Теропи

АСПІРИН

Опубліковано: 25/09/2017.
Оновлено: 06/01/2021.

Група/призначення:

Альтернативні назви / синоніми: ацетилсаліцилова кислота.

Діюча речовина: ацетилсаліцилова кислота.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Застосування високих доз аспірину при вагітності регулярно або з перервами є протипоказаним. Препарат може впливати на механізми гемостазу в матері та новонародженого, що призводить до підвищеного ризику кровотеч. Високі дози можуть асоціюватися з підвищенням рівня перинатальної смертності, затримки внутрішньоутробного розвитку, тератогенних наслідків. Низькі дози – 80 мг/день – є корисними при вагітностях у жінок з системним червоним вовчаком з наявністю антитіл. При вагітностях з ризиком гестаційної гіпертензії та прееклампсії, при наявності внутрішньоутробної затримки розвитку у плода низькі дози аспірину (40-150 мг/день) можуть мати переваги, але це потребує додаткових досліджень. Призначення перед пологами може подовжувати вагітність та пологи. Хоча аспірин використовується в якості токолітичного* агенту, в новонародженого можуть виникати важкі кровотечі. При вживанні жінкою повної дози препарату на пізньому терміні вагітності може виникати передчасне закриття артеріальної протоки, наслідком чого є легенева гіпертензія. Якщо необхідно призначати анальгетик або антипіретик перевага надається ацетамінофену (парацетамол).

*Токоліз – гальмування пологових перейм при гострій внутрішньоматковій асфіксії, іммобілізація матки перед кесаревим розтином, перед поворотом плода з поперечного положення, при пролапсі пуповини, при ускладненій пологовій діяльності. Як екстрений захід при передчасних пологах перед доставкою вагітної до лікарні.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При застосуванні дуже високих доз аспірин є тератогенним для гризунів, що найчастіше проявляється дефектами черепа, нервової трубки, вадами серця. У щурів при обмеженні харчування та введенні аспірину в дозі 250 мг/кг/день спостерігали вдвічі вищу частоту вроджених вад розвитку в порівнянні з тими тваринами, що приймали аспірин без обмежень в харчуванні. Найчастіше реєстрували деформації ребер та кінцівок і пупкові кили. Високі дози аспірину призводили до подібної ембріотоксичності у макак-резус. Аномалії включали дефекти нервової трубки, скелетні аномалії, розщілини обличчя.

Рев’ю літературних даних щодо досліджень в експериментальних тварин повідомляє про діафрагмальну килу, дефект міжшлуночкової перетинки. Дефекти середньої лінії при застосуванні аспірину чи інших нестероїдних протизапальних препаратів. Аналіз відзначає недостатню якість доступних повідомлень, але дослідження у щурів з болюсним** введенням максимальної толерантної дози аспірину, як і деяких зворотних інгібіторів ЦОГ-1 (циклооксигеназа-1, простагландин-ендопероксид-синтаза-1 (PTGS1), основний фермент в метаболічному шляху синтезу простагландинів з арахідонової кислоти) продемонструвало послідовне виникнення дефектів середньої лінії та кардіальних вад. У кролів через материнську токсичність неможливо призначати достатньо високі дози аспірину щоб продемонструвати дефекти у плодів.

**Болюс – відносно великий об’єм рідини або дози препарату, що вводиться внутрішньовенно і швидко викликає відповідну реакцію.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

При восьми дослідженнях з охопленням понад 54000 пацієнток аспірин приймали в певні періоди вагітності понад 33000 жінок (61%). Насправді ця частота вища, оскільки багато вагітних або не пам’ятають про прийом аспірину або вживають медикаменти, не знаючи, що вони містять саліцилати. Тому оцінка впливу аспірину на плід утруднюється таким частим і прихованим споживанням. Однак, деякі токсичні ефекти впливу на матір та плід високих доз аспірину відомі з 1893 року.

Несприятливі наслідки у матері можуть включати анемію, до або післяпологову кровотечу, пролонговану вагітність та пологи, останнє пов’язано з пригніченням синтезу простагландину.

Австралійське дослідження виявило, що регулярний прийом аспірину призводить до ускладнень в пологах (кесаревий розтин, сідничне передлежання, накладання акушерських щипців). Невеликі дози аспірину можуть знижувати екскрецію естріолу з сечею.

Для лікування при загрозі передчасних пологів призначається аспірин самостійно або в комбінації з бета-адреноміметиками. Хоча в немовлят ускладнення зустрічались не часто, ускладнення у матерів за даними одного дослідження включали незалежне від дози подовження часу кровотечі, залежні від дози головокружіння, шум у вухах, головний біль, гіпервентиляцію.

У двох пацієнток, які приймали часті дози аспірину спостерігали наздатність внутрішньоматкових засобів попередити запліднення. Це можна пояснити протизапальною дією аспірину.

Низькі дози аспірину (біля 85 мг/день) використовували для лікування тромбоцитопенії у 19 жінок (число тромбоцитів <60000/мм³), в яких була внутрішньоутробна затримка розвитку плодів або токсемія. У 5 жінок з певною відповіддю на аспірин не було покращення показника об’єму плазми або стану плода.

Жінок з системним червоним вовчаком, ускладненим наявністю антитіл лікували низькими дозами аспірину (80 мг/день) в комбінації з преднізоном для зниження частоти втрат вагітностей. Така терапія не асоціювалась з індукованими препаратом ускладненнями з боку немовлят та матерів.

Ряд досліджень вивчали ефекти низьких доз аспірину (40-150 мг/день) для попередження гестаційної гіпертензії, прееклампсії, еклампсії та асоційованого з цими станами ризиком внутрішньоутробної затримки розвитку плода та смертності. Низькі дози аспірину позитивно впливають шляхом незворотної інактивації циклооксигенази тромбоцитів, що призводить до більшого пригнічення синтезу тромбоксану А2, аніж простацикліну. Це пригнічення відновлює співвідношення двох субстанцій до нормального рівня. Після тривалого застосування низьких доз аспірину не спостерігали індукованої аспірином фетальної або неонатальної токсичності. Відсутність токсичності можна частково пояснити знахідками, отриманими при дослідженні 1989 року: призначали 60-80 мг аспірину в день, починаючи за 3 тижні до пологів і до народження дитини і виявили пригнічення циклооксигенази в тромбоцитах матері, але не в новонародженого.Такі результати отримано при інших дослідженнях з дозами 60-150 мг/день.Токсичні прояви, асоційовані з використанням повної дози препарату перед пологами, такі як кровотечі, передчасне закриття артеріальної протоки, легенева гіпертензія, подовжена гестація та пологи не спостерігали на фоні низьких доз. Хоча такі результати заспокоюють, деякі вчені вважають, що ризик для плода недостатньо вивчений. Найновіші дослідження не виявляли важких ускладнень у новонароджених, включно з кровотечами. В одному з таких досліджень рандомізовано поділили 33 жінок з ризиком гестаційної гіпертензії для прийому аспірину (N=17) або плацебо (N=16) на 12 тижні вагітності (просте сліпе дослідження). У жінок з першої групи, які отримували аспірину 60 мг/день від цього моменту до пологів була довша тривалість вагітності (39 проти 35 тижнів) і вони народили дітей з більшою вагою (2922 проти 2264 грам). В жодної жінки з групи аспірину не розвинулась гіпертензія, в той час як в 3 жінок з групи плацебо таке ускладнення виникло. Подвійне сліпе дослідження рандомізовано поділило на 2 групи 65 жінок з підвищеним артеріальним тиском при тестуванні у терміні 28-29 тижнів вагітності: одну групу жінок лікували аспірином в дозі 100 мг/день (N=34), а іншу – плацебо (N=31). У 4-х жінок (11,8%) з групи аспірину розвинулась гестаційна гіпертензія в порівнянні з 11 жінками (35,5%) з групи, яка отримувала плацебо.

Наслідки при пренатальному впливі аспірину у плодів та немовлят (крім вроджених вад) можуть включати наступні: підвищення рівня перинатальної смертності, затримку внутрішньоутробного розвитку, вроджену інтоксикацію саліцилатами, зменшення здатності зв’язування альбуміну. Останній ефект не призводив до підвищення частоти жовтяниці. Показник перинатальної смертності за даними австралійського дослідження був більшою мірою обумовлений мертвонародженнями, аніж смертністю немовлят. Деякі випадки мертвонароджень асоціювались з допологовими кровотечами, а інші – з передчасним закриттям артеріальної протоки пренатально. У тварин продемонстровано, що останнє є результатом пригнічення аспірином простагландин синтетази. Однак, велике проспективне американське дослідження із залученням 41337 пацієнток, 64% з яких приймали аспірин протягом певного часу при вагітності, не продемонструвало, що аспірин є причиною мертвонароджень, неонатальної загибелі, зменшення ваги новонароджених. Різниця цих даних можлива через використання вищих доз аспірину в Австралії. Надмірне використання аспірину вважають причиною мертвонародження плода з наступними рівнями саліцилатів у крові та печінці: 25-30 та 12 мг/дл, відповідно. Вроджена саліцилатна інтоксикація виявлена у 2 новонароджених з впливои високих доз аспірину перед пологами. Хоча обидва немовлята вижили, в одного відзначали синдром відміни з другого дня життя у вигляді гіпертонії, збудження, пронизливого крику, рефлекторної дратівливості. Рівень саліцилату в крові становив 31 мг/дл. Більшість симптомів поступово зникла за 6 тижнів, але помірна гіпертонія залишалась.

Дослідження випадок-контроль (1996 рік) вивчало зв’язок між аспірином та іншими нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП) з персистуючою легеневою гіпертензією. Основну групу становили діти вагою, принаймні, 2500 грам при народженні (N=103) без вроджених вад розвитку, а контрольну – доношені немовлята без вроджених вад (N=298). В основній групі 26 матерів приймали аспірин або інші НПЗП. Оскільки 34% дітей з основної групи та всі з контрольної народились в одній медичній установі дослідники провели два аналізи – для цих новонароджених та для всіх разом. Для всієї групи в цілому співвідношення шансів становило для аспірину 4,9 (95% ДІ 1,6-15,3) та НПЗП 6,2 (95% ДІ 1,8-21,8), для народжених в одній лікарні: для аспірину 9,6 (2,4-39,0) та НПЗП 17,5 (4,3-71,6). Термін впливу препаратів був наступним: 3 місяці для аспірину та 1 місяць для НПЗП. Отримані результати дозволили припустити наступні висновки: препарати призводять до раннього структурного ремоделювання або функціонального порушення судинної системи легень; препарати також приймали в ІІІ триместрі; існує інша неідентифікована причина легеневої гіпертензії. Найбільш ймовірним з них є вплив препаратів у ІІІ триместрі, що асоціюється з пренатальним механізмом передчасного закриття артеріальної протоки і призводить до підвищення ризику легеневої гіпертензії.

Призначення аспірину в дозах 325-650 мг за тиждень до пологів може пошкодити згортанню крові в новонароджених. Дослідження Bleyer та Breckenridge продемонструвало, що в 3 з 14 новонароджених з впливом аспірину за тиждень до пологів спостерігали геморагічні ускладнення, в той час як у групі дітей без такого пренатального впливу – в 1 випадку з 17. В аспіриновій групі не відзначали значного зниження активності фактору XII. Прямий зв’язок виявлено між активністю фактору XII та інтервалом від останньої дози аспірину до пологів. Після прийому мамою аспірину перед пологами у немовлят також спостерігали пурпурну висипку зі зниженням функції тромбоцитів. Використання інших саліцилатів не супроводжується такими наслідками, бо за пригнічення функції тромбоцитів відповідає ацетилова частка препарату. У дослідженні 1982 року 10 матерів приймали <1 граму аспірину протягом 5 днів до пологів і мали надмірну пологову або післяпологову кровотечу, що призвело до значного зниження рівня гемоглобіну в порівнянні з контрольною групою. Одна з жінок потребувала гемотрансфузії. У 9 з 10 новонароджених відзначали ускладнення у вигляді петехій, гематурії, кефалогематоми, субкон’юнктивальних кровотеч. Не відзначали загрозливих для життя кровотеч, впливу на оцінку за шкалою Апгар, термін перебування в стаціонарі у 7 пар мати-дитина при прийомі аспірину за 6-10 днів перед пологами. При такому терміні прийому аспірину в недоношених або маловагових дітей можливе підвищення частоти розвитку внутрішньочерепних крововиливів. Комп’ютерну томографію для виявлення внутрішньочерепних крововиливів проведено 108 немовлятам на 3-7 дні після пологів. Всі новонародженні народились до 34 тижня вагітності або вагою до 1500 грам. У 53 немовлят (49%) виникли внутрішньочерепні крововиливи, включно з 12 дітьми (71%) з 17-ти з впливом аспірину. При порівнянні з 41 дитиною (45%), в якої діагностували внутрішньочерепні крововиливи без впливу аспірину, вищенаведена частота є статистично значимою. Тобто, повну дозу аспірину пацієнткам із загрозою передчасних пологів слід призначати з надзвичайною обережністю.

Аспірин швидко проникає до плаценти. При прийомі перед пологами вища за материнську концентрація досягається у новонародженого.

Популяційне когортне дослідження 2003 року із залученням 1055 вагітних вивчало пренатальний вплив аспірину, інших НПЗП, ацетамінофену. 53 жінки (5%) повідомили про вживання НПЗП в приблизний період запліднення, у 13 з них наступив самовільний викидень. Після корекції встановлено 80% підвищення ризику самовільного переривання вагітності при використанні НПЗП (співвідношення шансів 1,8, 95% ДІ 1,0-3,2). Більше того, асоціація була сильнішою у випадку прийому препаратів в період запліднення або в терміні 1 тижня вагітності. Аналогічну асоціацію виявлено для аспірину, але вона є слабшою, оскільки зареєстровано тільки 22 випадки впливу (5 самовільних переривань). Не виявлено подібної асоціації для ацетамінофену.

Зв’язок між аспірином та вродженими вадами розвитку є суперечливим. Ряд досліджень аналізували це питання, як підтримуючи, так і спростовуючи такий зв’язок. Два великі ретроспективні дослідження, вивчаючи матерів 1291 немовлят з вродженими вадами на предмет вживання при вагітності, знайшли, що вони частіше приймали аспірин, ніж матері дітей без вродженої патології. Ретроспективне дослідження 599 дітей з орофаціальними розщілинами продемонструвало, що використання матерями саліцилатів в І триместрі в три рази перевищувало контрольний показник. Проте ці дослідження були ретроспективними і не враховували лікування іншими препаратами.

Дослідження 1985 року виявило ймовірну асоціацію між вживанням аспірину на ранніх термінах вагітності та вродженими вадами серця. Ризик дефектів перетинок вдвічі перевищував показник в дітей контрольної групи. Раннє ретроспективне дослідження випадок-контроль порівнювало зв’язок між прийомом матерями препаратів та вродженими вадами серця; аспірин приймали 80 жінок з 390, в яких діти мали ваду серця проти 203 з 1254 контрольної групи. В 12 немовлят з впливом аспірину діагностували транспозицію великих артерій, в 6 – тетраду Фалло, але асоціація була слабкою. Дослідження не змогло відрізнити вплив препарату та самого стану матері, з приводу чого лікування і призначалось. Рев’ю щодо вищенаведеного питання було опубліковано у 1985 році з висновком про недостатність даних для того, щоб стверджувати про існування асоціації між аспірином та вродженими вадами серця.

Опубліковане у 1989 році дослідження дійшло висновку, що прийом аспірину в І триместрі не підвищує ризику вроджених вад серця в порівнянні з іншими структурними аномаліями. Аналізували період формування серця у ембріона (з 5 тижня після початку останньої менструації до 9 тижня вагітності).

Дослідження епідеміологічного центру Бостонського університету (Slone Epidemiology Center Birth Defects) залучило 1381 новонародженого з будь-якою структурною вадою серця та виділило 5 підгруп з наступними вадами: стеноз аорти (N=43), коарктація аорти (N=123), гіпоплазія лівого шлуночка (N=98), транспозиція магістральних артерій (N=210), конотрункальні дефекти (N=791). Для порівняння використали контрольну групу з 6966 дітей з іншими вродженими вадами. З аналізу виключили синдромальні вроджені вади серця (синдром Дауна, Холта-Орама) та матерів, які не змогли надати точної інформації про прийом аспірину. Після корекції на потенційні ускладнюючі фактори відносний ризик вроджених вад серед жінок, які приймали аспірин в порівнянні з контрольною групою становив: 0,9 (95% ДІ 0,8-1,1) для будь-якої вади серця; 1,2 (95% ДІ 0,6-2,3) для стенозу аорти; 1,0 (95% ДІ 0,6-1,4) для коарктації аорти; 0,9 (95% ДІ 0,6-1,4) для гіпоплазії лівого шлуночка; 0,9 (95% ДІ 0,6-1,2) для транспозиції великих артерій; 1,0 (95% ДІ 0,8-1,2) для конотрункальних дефектів. Не спостерігали залежності від дози.

Дослідження випадок-контроль 2003 року намагалось виявити асоціацію між вживанням препарату на ранніх термінах вагітності та кардіальними вадами. Випадки – кардіоваскулярні вади без відомих хромосомних аномалій були вибрані з 3 шведських реєстрів (N=5015). Контрольною групою були всі новонароджені Швеції за період 1995-2001 років (N=577730). Було виявлено асоціації для кількох препаратів, деякі з яких були можливо обумовлені основним захворюванням. Загальна кількість, кількість випадків та відносний ризик (95% ДІ) для НПЗП та аспірину були наступними: 7698, 80, 1,24 (0,99-1,55) та 5920, 52, 1,01 (0,76-1,33), відповідно. Не виявлено асоціації з вродженими вадами серця.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 1709 новонароджених, які зазнали впливу аспірину в І триместрі. Зареєстровано 83 (4,9%) великі вроджені вади розвитку при очікуваних 73. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): серцево-судинної системи – 19/17; полідактилії – 3/5; розщілини хребта – 0/1; орофаціальних розщілин – 2/3; редукційних вад кінцівок – 1/3; гіпоспадії -6/4. Асоціації з вродженими вадами не виявлено.

Угорське дослідження випадок-контроль щодо запобігання вроджених вад розвитку (Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities) не виявило істотної асоціації між пренатальним прийомом аспірину та підвищеним ризиком вроджених вад розвитку.

Данське дослідження повідомляє про асоціацію між вживанням аспірину в ІІ, але не у І триместрі та крипторхізмом (співвідношення шансів 4,07, 95% ДІ 1,05-15,8). Ці дані не були підтверджені фінським та іншим данським дослідженнями.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Pеrinatal Project), моніторуючи 50282 пари мати-дитина, ідентифікував 14864 випадки впливу аспірину в І триместрі та 32164 (64%) – в будь-якому терміні вагітності. В жодній з груп не виявлено асоціації з великими та малими вродженими вадами. Однак, ці дані не виключають, що надмірні дози аспірину можуть бути тератогенними.

Австралійське дослідження в групі 144 немовлят, матері яких регулярно приймали аспірин в період вагітності також не виявило асоціації між саліцилатами та вродженими вадами.

Виходячи з вищенаведених даних та того факту, що вживання аспірину при вагітності є таким частим, неможливо визначити тератогенний ризик саліцилатів, якщо він існує взагалі.

Дослідження випадок-контроль 1996 року щодо гастрошизису виявило істотне підвищення ризику при використанні ібупрофену та інших препаратів. Також виявлено асоціацію з аспірином (N=7; відносний ризик 4,67, 95% ДІ 1,21-18,05). Ці дані підтримують васкулярну гіпотезу патогенезу гастрошизису.

Повідомляється, що повна доза аспірину несприятливо впливає на рівень IQ дітей з пренатальним впливом в першій половині вагітності. Лонгітудинальне проспективне дослідження щодо пренатального впливу алкоголю на подальше здоров’я та розвиток дітей проводилось в період 1974-1975 років. При цьому збирали анамнез відносно вживання медикаментів у 1529 жінок на 5 місяці вагітності. Після народження відібрали для подальшого обстеження 421 дитину. З цих дітей 192 (45,6%) матері приймали аспірин в першій половині вагітності. Істотну негативну асоціацію виявлено між аспірином та рівнем IQ дітей при обстеженні у віці 4 років. Асоціація не змінилась після корекції на інші супутні фактори. Слід зазначити, що дівчата були більш уражені, ніж хлопчики. Фізичні показники (ріст, вага, окружність голови) у віці 4 років не були істотно пов’язаними з лікуванням матерів аспірином.

Подібне дослідження від спільного перинатального проекту у групі 19226 вагітних повідомляє про вживання аспірину в першій половині вагітності 10159 (52,8%) жінками. Рівень IQ у віці 4 років в основній групі та в групі дітей без такого впливу становив 98,3 та 96,1, відповідно. Корекція на різні фактори знизила різницю між групами до <1 пункту.

Жінки, які намагаються завагітніти не повинні приймати жоден з препаратів групи НПЗП, включно з аспірином, тому що дані від експериментальних тварин свідчать про блокування імплантації бластоцисти цими препаратами. Більш того, НПЗП асоціюються з спонтанними абортами у людини.

Прееклампсія, затримка розвитку, споріднені стани.

Кілька досліджень інформують, що використання малих доз аспірину (60-150 мг) жінками з високим ризиком прееклампсії може істотно знизити частоту індукованої вагітністю гіпертензії. У відносно невеликому дослідженні ефективність аспірину варіювала з часом введення протягом дня – при прийомі в середині дня та перед сном істотно знижувався артеріальний тиск. Додаткові дані цих досліджень припустили значне зростання ваги новонароджених у пацієнток з ризиком, в яких не розвинулась гіпертензія. Окреме дослідження повідомляє, що низькі дози аспірину асоціювались з істотним зростанням ваги новонароджених, окружності голови, ваги плаценти у жінок з помірною гіпертензією та змінами судин пуповини при доплерографії. Аспірин суттєво не впливав на результати вагітностей у жінок з вираженою гіпертонією. Рандомізоване плацебо-контрольоване подвійне сліпе дослідження виявило, що лікування аспірином є ефективним у зниженні частоти затримки внутрішньоутробного розвитку, мертвонароджень, відшарування плаценти у матерів з анамнезом, ускладненим вищеперерахованими станами. Однак, в групі плацебо середній артеріальний тиск був вищим, ніж в групі лікованих жінок (цю різницю визнали незначною). В основній групі не виявлено підвищення частоти несприятливих результатів вагітностей.

Італійське дослідження щодо використання аспірину при вагітності не виявило залежних від впливу препарату результатів. Наявність протеїнурії та гіпертензії в невеликої частини жінок (2,7%) могла приховати позитивний вплив низьких доз аспірину. Спостереження за дітьми до віку 18 місяців не виявило підвищення частоти вроджених вад на фоні низьких доз аспірину.

Дослідження в США повідомляє про підвищення частоти відшарування плаценти при застосуванні низьких доз аспірину. Це могло виникнути через незвично низький рівень відшарування плаценти в контрольній групі (0,1%).

Доступні результати мультинаціонального дослідження щодо використання низьких доз аспірину при вагітності – CLASP (Collaborative Low-dose Aspirin Study in Pregnancy), опубліковані у березні 1994 року. Було залучено 9000 жінок. Отримані дані не підтримали попередніх спостережень про користь для жінок з ризиком прееклампсії та затримки внутрішньоутробного розвитку плода низьких доз аспірину (60 мг). Цей проект інформує про зменшення захворюваності плодів у виборці жінок з раннім початком прееклампсії при призначенні низьких доз аспірину. Ці жінки страждали захворюваннями, включно з гіпертонічною хворобою, захворюваннями нирок, прееклампсією до 32 тижня при попередній вагітності. Дослідження не продемонструвало несприятливих наслідків для матерів, плодів, новонароджених, асоційованих з низькими дозами аспірину. Спостереження за немовлятами до віку 12 та 18 місяців життя також не продемонструвало впливу на розвиток. При цьому дослідженні аспірин призначали 38% жінок після 20 тижнів вагітності. Аналіз результатів жінок, які розпочали лікування до 20 тижня вагітності, продемонстрував зниження частоти прееклампсії. Це відповідає патофізіологічним механізмам прееклампсії. Визначення рівня артеріального тиску при прееклампсії в дослідженні CLASP було більш жорстким, ніж в інших проектах, що може частково пояснити нездатність продемонструвати позитивний вплив низьких доз аспірину. Дослідження на Ямайці щодо вивчення ефекту від лікування аспірином до 20 тижня вагітності не підтримало думку про вплив аспірину на початок чи клінічний перебіг прееклампсії.

Мета-аналіз 2007 року проводився з використанням індивідуальних показників пацієнток для з’ясування здатності аспірину знижувати ризик та наслідки прееклампсії. Низькі дози асоціювались з суттєвим невеликим зниженням частоти прееклампсії та кількості немовлят, народжених до 34 тижня вагітності (для обох показників нижче на 10%, 95% ДІ 3-16% та 2-17%, відповідно). Частота інших ускладнень – малості для гестаційного віку та мертвонародження чи ранньої неонатальної смертності також були нижчими, але статистично не значимо. Відсутні докази того, що використання дози понад 75 мг аспірину більше чи менше впливає, аніж нижчі дози, а також, що розпочате до 20 тижнів лікування має переваги над початим на більш пізньому терміні вагітності.

Інший мета-аналіз 2010 року виявив, що низькі дози аспірину зменшують прееклампсію та затримку внутрішньоутробного розвитку плодів у жінок з групи ризику у випадку початку лікування до 16 тижня вагітності. Група дослідників запропонувала стандарти клінічного використання аспірину у жінок, виходячи з комбінованого ризику прееклампсії та результатів допплерівського дослідження маткових артерій. Не рекомендується призначати аспірин жінкам з вже встановленою прееклампсією. Жінкам з системним червоним вовчаком або без нього з позитивним вовчаковим антикоагулянтом або кардіоліпіновими антитілами використання низьких доз аспірину (60-80 мг/день)в поєднанні з преднізоном (20-80 мг/день) покращує результати вагітності та попереджає тромбоз. Два інші дослідження не продемонстрували користі від використання такої комбінації препаратів у жінок з антитілами та втратою вагітностей в анамнезі. Інші дослідження виявили, що пре лікування протягом 4 тижнів преднізоном та аспірином у серопозитивних (антитіла) жінок покращувало рівень настання вагітності після процедури екстракорпорального запліднення (ЕКЗ). Але використання тільки аспірину в низьких дозах несприятливо впливало на результати вагітностей після ЕКЗ або не призводило до позитивного ефекту.

Досліджували вплив комбінованої терапії різними гепаринами та аспірином у жінок з тромбофілією. Невелике дослідження 2009 року в групі жінок з повторними втратами вагітностей та наявністю антитіл чи порушенням коагуляції не продемонструвало, що додавання гепарину зменшує частоту втрати вагітності в порівнянні з самим аспірином. У жінок з повторними втратами вагітностей нез’ясованої етіології в анамнезі ані низькі дози аспірину, ані аспірин в комбінації з гепарином істотно не покращували рівень народжених живими і не зменшували ризик втрати вагітності.

Дослідження 2014 року щодо впливу аспірину на вагітність та репродукцію (Effects of Aspirin in Gestation and Reproduction (EAGeR) вивчало, чи розпочате преконцепційно лікування низькими дозами аспірину покращує рівень народження живими в порівнянні з плацебо у жінок з однією або двома втраченими вагітностями в анамнезі. Дослідження продемонструвало істотне підвищення частоти народжених живими тільки у жінок з однією втратою вагітності до 20 тижня вагітності в анамнезі. Такого ефекту не спостерігали при аналізі разом із жінками з багаторазовими втратами вагітностей. Ці дані недостатні для рекомендації використання низьких доз аспірину для попередження втрати вагітності.

Кровотечі у новонароджених.

Новонароджені з пренатальним впливом аспірину не мають підвищеного ризику кровотеч. Діти мали істотне зниження рівня циклооксигенази в тромбоцитах, але активність ферменту не була повністю пригнічена. Автори дійшли висновку, що низькі дози аспірину не порушують нормального гемостазу у плодів та новонароджених. Незважаючи на це, деякі прихильники застосування низьких доз аспірину рекомендують припиняти лікування за, принаймні, 5 днів до пологів для уникнення можливих гематологічних порушень в новонароджених. Однак, проспективне рандомізоване контрольоване дослідження у жінок в ІІІ триместрі вагітності, лікованих до самих пологів дозами до 80 мг/день не виявило змін рівня 6-кето-простагландину F1 альфа та тромбоксану В2 в немовлят. Не було пригнічення агрегації тромбоцитів, у всіх новонароджених були нормальні показники кардіограми, відсутні ознаки кефалогематоми, шлунково-кишкових кровотеч або пурпури. При оцінці за допомогою доплера не виявляли змін. Інші дослідження підтвердили, що низькі дози аспірину в період вагітності не підвищують ризику неонатальних геморагічних ускладнень чи зниження екскреції сечі у плодів. Одне з досліджень зазначає, що лікування низькими дозами аспірину на пізніх термінах вагітності не є протипоказом до епідуральної анестезії.

Дитячий церебральний параліч.

Дослідження в групі новонароджених з надзвичайно низькою вагою (Extremely Low Gestational Age Newborns (ELGAN) повідомляє про асоціацію між материнським вживанням аспірину або НПЗП в період вагітності та дитячим церебральним паралічем з тетрапарезом у дітей, народжених до 28 тижня вагітності. Співвідношення шансів для аспірину становило 3,0 (95% ДІ1,3-6,9). Не виявлено асоціації з диплегією та геміпарезом, що не здивувало авторів. Спроба корекції на покази до призначення аспірину в порівнянні з використанням ацетамінофену та антибіотиків не була вдалою. Ці знахідки потребують додаткових детальніших досліджень.

Застосування препарату під час вигодовування:

Аспірин та інші саліцилати проникають до грудного молока в низькій концентрації. Присутність натрію саліцилату продемонстрована в грудному молоці у 1935 році. Повідомляється про випадок прийому мамою 4 грам на день, коли не виявляли саліцилати ні в молоці, ні в сироватці немовляти (однак, чутливість тесту становила 50 мкг/мл, а концентрація в молоці значно нижча). Після одноразової або повторних пероральних доз пік концентрації наступав приблизно через 3 години (межі 1,1-10 мкг/мл). Співвідношення молоко:плазма становило 0,03-0,08 через 3 години. Оскільки саліцилати елімінуються з молока повільніше, ніж з плазми, співвідношення підвищується до 0,34 через 12 годин. Також інколи пік досягається на 9-й годині. Тільки одне повідомлення інформує про токсичність у немовлят внаслідок наявності саліцилатів у молоці: у дитини віком 16 днів розвинулась важка саліцилатна інтоксикація з рівнем 24 мг/дл на 3 госпітальний день. Мама приймала аспірин в дозі 650 мг кожні 4 години. Батьки заперечували введення дитині аспірину, але малоймовірною є наявність такої концентрації у немовляти від отриманого препарату з молоком.

Потенційним наслідком впливу аспірину на немовля через грудне молоко є несприятливий вплив на функцію тромбоцитів, але про такі випадки не повідомляється.

Американська академія педіатрії рекомендує призначати аспірин обережно в період лактації.

Робоча група ВООЗ з лактації класифікує саліцилати як небезпечні для жінок в період лактації. У Великій Британії аспірин протипоказаний жінкам, які вигодовують дитину через теоретичний ризик синдрому Рея***.

***Cиндром Рея ( Reye syndrome; Reye‘s syndrome) – варіант гострої печінкової енцефалопатії; рідкісний, дуже небезпечний невідкладний стан, що виникає у дітей та підлітків чоловічої статі (частіше у віці 4-15 років) під час лікування лихоманки на фоні вірусних захворювань препаратами, що містять ацетилсаліцилову кислоту; характеризується швидко прогресуючою токсичною енцефалопатією та розвитком жирової інфільтрації печінки.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Аспірин та інші НПЗП можуть відігравати роль в, принаймні, одному виді жіночої неплідності. Пригнічення простагландину підвищує частоту luteinized unruptured follicle syndrome, стану при якому фолікули яєчника, які нормально розвивались, зазнали впливу підвищеного прогестерону в сироватці, порівняльного з овуляцією, але цикл залишився ановуляторним, оскільки стінка фолікулу залишилась нерозірваною. Дослідження у щурів та кролів продемонстрували пригнічення овуляції аспірином та іншими інгібіторами простагландину. У жінок ультразвукове сканування розвитку фолікулів виявило 5-кратне зростання частоти вищенаведеного синдрому на фоні прийому деяких НПЗП. Тривале лікування НПЗП найбільш ймовірно асоціюється з цим видом неплідності.

На противагу цим даним група дослідників повідомила, що низькі дози аспірину (100 мг/день) покращували рівень імплантації та настання вагітності у жінок, яким проводиться процедура екстракорпорального запліднення. Припущено, що це може бути результатом покращення кровотоку в яєчниках та матці внаслідок впливу низьких доз аспірину. Значимість цих знахідок не доведена.

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 25.09.2017 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 25.09.2017 р.

ГЛІКЛАЗИД

Опубліковано: 25/09/2017.
Оновлено: 07/11/2017.

Група/призначення:

Пероральний протидіабетичний препарат, похідне сульфонілсечовини. Покази: цукровий діабет ІІ типу. Не використовується в США.

Альтернативні назви / синоніми: діабетон, діамікрон, гліорал, діаглізид.

Діюча речовина: гліклазид.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Обмежений досвід застосування у людини при вагітності та дані від експериментальних тварин не припускають підвищеного ризику вроджених вад розвитку.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Призначення вагітним мишам, щурам, кролям не призводило до підвищення частоти вроджених вад розвитку. У кролів доза до 200 мг/кг/день протягом 13 днів викликала материнську токсичність та ембріотоксичність без вроджених вад. У щурів доза 480 мг/кг/день протягом вагітності не спричиняла аномалій плодів, але відзначали зменшення числа потомства, яке вижило через 48 годин після народження.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Повідомляється про вагітну, яка приймала гліклазид в дозі 30 мг/кг протягом 2 років і до 16 тижня вагітності. Народилась здорова дитина.

Інша жінка також народила здорову дитину, приймаючи гліклазид та інші препарати перші 7 тижнів вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією доза до 500 мг/кг/день (у мишей) та 480 мг/кг/день (у щурів) не чинили несприятливого впливу на фертильність. Введення дози до 200 мг/кг/день самцям та самкам щурів перед спарюванням, протягом вагітності та до 15 дня лактації не виявляли несприятливих наслідків.

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 25.09.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 25.09.2017 р.

ЛЕЙПРОЛІД

Опубліковано: 30/08/2017.
Оновлено: 28/09/2017.

Група/призначення:

Аналог гонадотропін-рилізінг гормону, антинеопластичний препарат. Лейпроліду ацетат є синтетичним агоністом гонадотропін-рилізинг гормону; більш активний, ніж природний гормон; короткочасно стимулює рецептори гонадореліну гіпофіза з подальшим довготривалим пригніченням їх активності; зворотньо пригнічує виділення гіпофізом лютеїнізуючого гормону (ЛГ) та фолікулостимулюючого гормону (ФСГ), знижує концентрацію тестостерону в крові у чоловіків та естрадіолу – у жінок.

Альтернативні назви / синоніми:

Люпрон, лейпрорелін, елігард, люкрин депо, люпрайд депо.

Діюча речовина: лейпроліду ацетат.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Хоча досвід застосування обмежений щоденні ін’єкції лейпроліду на ранніх термінах вагітності не асоціюються з підвищеним ризиком спонтанних абортів, затримки внутрішньоутробного розвитку чи великих вроджених вад розвитку.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Результати репродуктивних досліджень у щурів та кролів опубліковані в японській літературі. Фертильність порушувалась, відповідно до антигонадотропних ефектів цього препарату. Лікування в період вагітності призводило до втрати плодів тільки в кількох особин. Незважаючи на висновки авторів про те, що лейпроліду ацетат не підвищує частоти вроджених вад розвитку в потомства, інструкція до препарату наводить результати дослідження у щурів щодо залежного від дози зростання частоти великих вроджених вад (не було підтверджено при повторному аналізі англійських вчених). Згідно з додатковою інформацією від виробника найчастішими вадами у кролів з пренатальним впливом препарату були вертебральні аномалії та гідроцефалія. У щурів, лікованих в період лактації, не виявляли несприятливих наслідків.

Експерименти у приматів з агоністами гонадотропін-рилізинг гормону виявили, що ці препарати проникають через плаценту на пізніх термінах вагітності. Вплив на плід асоціювався із збільшенням ваги яєчок, але не виявлено збільшення ваги яєчників.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Ідентифіковано понад 125 випадків впливу препарату на ранніх термінах вагітності, з них 34 вагітності закінчились самовільним перериванням, одна вагітність втрачена з-під нагляду на 20 тижні, одна перервана через діагностовану трисомію 18, 3 ектопічні вагітності. З двох немовлят з вродженими вадами в одного була двобічна пахова кила, в другого – атлетичні нирки, що зустрічалось в цій сім’ї. Деякі вагітності ще тривали на момент повідомлення, 71 закінчилась нормально.

Повідомляється про 28 вагітностей з впливом агоністу гонадотропін-рилізинг гормону триптореліну, при яких не виявлено несприятливих результатів.

Ізраїльське повідомлення інформує про оцінку 6 дітей віком 7 років, які зазнали впливу агоністів гонадотропін-рилізинг гормону в період концепції. В однієї дитини була розщілина піднебіння, в 4 – неврологічні проблеми, які включали епілепсію в однієї дитини та синдром дефіциту уваги і гіперактивності* в 3. У всіх дітей були нормальні результати психологічних тестів, що не вписується в діагноз СДУГ. В контрольній групі з 20 дітей в однієї був СДУГ. Автори дійшли висновку про необхідність триваліших спостережень.

*Синдром дефіциту уваги і гіперактивності (СДУГ; Attention Deficit / Hyperactivity Disorder (ADHD) – неврологічно-поведінковий розлад розвитку, що починається в дитячому віці. Проявляється такими симптомами, як труднощі концентрації уваги, гіперактивність і погано керована імпульсивність.

Не зрозуміло наскільки лейпролід може пригнічувати проліферацію ендометрію на ранніх термінах вагітності у людини. Такий ефект може підвищувати ймовірність спонтанних абортів. За оцінкою частота спонтанних абортів становить 25%, що є порівняльним із загальнопопуляційним показником.

Повідомлення 1991 року описує жінку, яка отримувала лейпролід в період 21-38 днів після останньої менструації перед процедурою екстракорпорального запліднення. На 38 тижні народився здоровий хлопчик вагою 3300 грам, без проблем у віці 6 місяців.

Виробник підтримує реєстр випадкового прийому лейпроліду при вагітності, який вже містить інформацію про 100 таких випадків. Не повідомляється про вроджені вади розвитку, проте вибірка недостатня для остаточних висновків.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Відомо, що ендогенний гонадотропін-рилізинг гормон екскретується до молока в людини, корів, щурів.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

В дорослих чоловіків лейпролід пригнічує продукцію гонадотропінів та тестостерону і дигідротестостерону з відповідним зниженням сексуальної функції. Гістологія яєчок після тривалої терапії лейпролідом продемонструвала відсутність сперматогенезу та зменшення числа клітин Лейдига.

Аналоги гонадотропін-рилізинг гормону використовуються для пригнічення функції при хіміотерапії раку в спробі запобігти передчасній недостатності яєчників. Мета-аналіз припустив, що така терапія може бути успішною в попередженні недостатності яєчників, але терапія аналогами гонадотропін-рилізинг гормону не покращує втрати вагітностей після лікування. Однак, рандомізоване клінічне дослідження у 2015 році повідомляє про вищу частоту втрати вагітностей у жінок, які отримували гозерелін (аналог гонадотропін-рилізинг гормону) в порівнянні з лікованими плацебо з приводу раку молочної залози.

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 30.08.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 30.08.2017 р.

ТЕЛМІСАРТАН

Опубліковано: 28/08/2017.
Оновлено: 31/08/2020.

Група/призначення:

Антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ. Покази: артеріальна гіпертензія.

Альтернативні назви / синоніми: мікардис, прайтор.

Діюча речовина: телмісартан.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Антигіпертензивний механізм дії телмісартану та інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту дуже подібний. Тобто, телмісартан селективно блокує зв’язування ангіотензину ІІ з АТ1-рецепторами, в той час як інгібітори АТФ попереджають утворення ангіотензину ІІ. Тому використання цього препарату в ІІ та ІІІ триместрах може призводити до тератогенності та важкої токсичності у плодів і новонароджених, аналогічну тій, що спостерігається при дії інгібіторів АТФ (див. каптоприл та еналаприл). Токсичний вплив на плід включає анурію, олігогідрамніон, гіпокальварію (гіпоплазія кісток черепа), затримку внутрішньоутробного розвитку, недоношеність, персистуючу артеріальну протоку. Також можливі мертвонародження та загибель новонароджених. Асоційований з анурією олігогідрамніон може призводити до контрактури суглобів, краніофаціальної деформації, гіпоплазії легень у плода. Важкі анурія та гіпотензія, резистентні до більшості пресорних препаратів та збільшення об’єму, можуть виникати у немовлят внаслідок пренатального впливу телмісартану. Необхідно проводити ретельний моніторинг функції нирок та кров’яного тиску новонароджених.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у вагітних щурів та кролів. При застосуванні пероральних доз, вищих від максимально рекомендованих для людини (80 мг) в 6,3 та 6,4 рази, відповідно, не спостерігали тератогенності, але у кролів на фоні найвищих доз відзначали ембріолетальність. Вищі дози були токсичними для матерів (зменшення ваги тіла та споживання їжі) в обох видів тварин. У щурів пероральна доза, в 1,9 разів кратна максимальній терапевтичній на пізніх термінах вагітності та в період лактації призводила до несприятливих наслідків у новонароджених, включно зі зниженням виживання, малою вагою при народженні, затримкою дозрівання, зменшенням набирання ваги (також була токсичною для матерів). Дози, які не призводили до токсичності у щурів та кролів становили 0,64 та 3,7 від максимальної рекомендованої для людини. При дозах, в 13 раз вищих від максимально терапевтичної, не спостерігали порушення репродуктивної поведінки у самок та самців щурів.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Невідомо, чи телмісартан проникає через плаценту у людини, але його молекулярна вага такий трансфер припускає.

Повідомлення 2003 року описує транзиторну ниркову недостатність у новонародженого, вторинну до лікування матері телмісартаном. 35-річна жінка з гіпертонічною хворобою протягом вагітності приймала телмісартан. На 34 тижні діагностували олігогідрамніон і провели кесаревий розтин з народженням дівчинки вагою 2,2 кг, оцінкою за шкалою Апгар 9, 10 та 10 балів на 1-й, 5-й та 10-й хвилинах, відповідно. У немовляти була анурія до 3 дня життя, а потім функція нирок покращилась. Рівень телмісартану в плазмі на 10 та 13 дні становив 20 та 13 нг/л, відповідно. Функція нирок нормалізувалась до віку 1,5 місяців.

Повідомлення 2003 року наводить результати 42 вагітностей з впливом антагоністів рецепторів ангіотензину. Результати 37 вагітностей (1 двійня) з впливом в І триместрі були наступними: 3 спонтанні аборти (препарати невідомі); 4 медичні аборти (1 з приводу екзенцефалії; кандесартан до 4 3/7 тижня, карбімазол (препарат для зменшення продукції гормонів щитоподібної залози при її гіперактивності), гідрохлортіазид (тіазидний діуретик), ожиріння у матері); 1 мертвонароджена дитина (без аномалій; валсартан (антагоніст ангіотензину ІІ) до 4 тижня, паління, інші антигіпертензивні препарати); 1 мала аномалія (крипторхізм, препарат невідомий); 28 здорових новонароджених. Зареєстровано 1 велику вроджену ваду (розщілина піднебіння, персистуюча артеріальна протока, помірна коарктація аорти, затримка розвитку; валсартан до 13 тижня, гідрохлортіазид, метопролол (кардіоселективний бета-блокатор), паління). В 5 випадках препарати приймались на пізніх термінах з наступними результатами (1 або більше з перерахованого): олігогідрамніон/агідрамніон, анурія, гіпоплазія кісток черепа, контрактури кінцівок, гіпоплазія легенів, загибель в неонатальному віці.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання телмісартану при грудному вигодовуванні у людини. Молекулярна вага препарату припускає його проникнення до грудного молока у людини. Вплив на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні невідомий. Однак, американська академія педіатрії класифікує інгібітори ангіотензиперетворюючого ферменту – споріднену групу препаратів – як сумісні з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 22.08.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.08.2017 р.

ВАЛСАРТАН

Опубліковано: 28/08/2017.
Оновлено: 31/08/2020.

Група/призначення:

Антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ. Покази: артеріальна гіпертензія.

Альтернативні назви / синоніми: діован.

Діюча речовина: валсартан.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у вагітних мишей, щурів, кролів. При використанні пероральних доз, які перевищували максимальну рекомендовану для людини в 9, 18 та 0,5 разів, відповідно, не спостерігали тератогенних ефектів. Найвищі дози у щурів призводили до материнської токсичності (зменшення ваги тіла та споживання їжі). Призначення цих доз в період органогенезу або на пізніх термінах вагітності та в період лактації призводило до істотного зменшення ваги плодів, ваги новонароджених, виживання дитинчат, незначної затримки розвитку. У кролів токсичні для матері дози (0,25 та 0,5 від максимальної рекомендованої для людини) спричиняли резорбцію плодів, втрату плодів, аборти, низьку вагу плодів та материнську смертність. Доза, яка не викликали наслідків у мишей, щурів та кролів була 9-кратною, 6-кратною та 0,1 від максимальної рекомендованої для людини, відповідно.

При пероральних дозах, в 6 разів вищих від максимально рекомендованих для людини, не спостерігали порушень репродуктивної поведінки у самок та самців щурів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи валсартан проникає через плаценту у людини, але його молекулярна вага такий трансфер припускає.

Повідомлення 2001 року описує результат вагітності 40-річної жінки з добре контрольованою артеріальною гіпертензією та контрольованим дієтою діабетом ІІ типу, яка приймала валсартан (80 мг/день) та атенолол (бета-адреноблокатор, 75 мг/день) до звернення на 24 тижні. При ультразвуковому дослідженні діагностовано агідрамніон (повну відсутність навколоплідних вод), найбільш ймовірно, внаслідок впливу валсартану, але розвиток плода відповідав гестаційному віку. Валсартан відмінили, а терапія атенололом продовжувалась в попередній дозі. За два тижні кількість амніотичної рідини нормалізувалась. Артеріальний тиск та діабет адекватно контролювались, не було ознак токсемії. На 31 тижні діагностовано внутрішньоутробну загибель плода. На автопсії виявлено гіпоплазію легень (вага 18 грам при очікуваних 44 грамах), великі нирки (31 грам при очікуваних 18 грамах). Розмір плаценти був менший за 10-й перцентиль (148 грам проти 311 очікуваних). Інших аномалій не виявлено. Як вважають, дуже малий розмір плаценти первинно спричинений атенололом, а валсартан погіршив цей процес. Смерть плода жіночої статі наступила, ймовірно, внаслідок хронічної плацентарної недостатності, індукованої комбінацією валсартану та атенололу.

Три інші повідомлення описують наслідки впливу валсартану на результати 6 вагітностей. У 2001 році три жінки приймали валсартан (80 мг/день) з приводу гіпертензії в період запліднення. Терапію відмінили на 7, 10 та 18 тижнях вагітності, відповідно. Не відзначали вроджених вад розвитку або ознак дисфункції нирок в немовлят, які народились на 38 та 32 тижнях, відповідно. Однак, затримка розвитку, пояснена гіпертензією, відзначалась в одного немовляти. Також у 2001 році дві жінки приймали валсартан (в однієї був діабет ІІ типу, одна в дозі 80 мг/день, друга невідому дозу) в комбінації з гідрохлортіазидом (тіазидний діуретик) протягом вагітності. На 24 та 28 тижнях, відповідно, діагностували агідрамніон. Хоча ситуація з кількістю навколоплодових вод після відміни валсартану виправилась, вагітності перервали. Обидва плоди мали деформації стоп та обличчя, гіпоплазію кісток черепа з широкими черепними швами, великі нирки з аномаліями при мікроскопії. В жодного з плодів не виявляли гіпоплазії легенів.

У 2004 році діагностували агідрамніон у жінки на 20 тижні вагітності. Вона приймала валсартан з приводу гіпертензії. Терапію припинили, кількість навколо плодових вод повністю нормалізувалась до 23,5 тижня вагітності. Народилась здорова дівчинка вагою 3050 грам та нормальним розвитком у віці 6-ти місяців.

Рев’ю 2005 року описує вагітність, ускладнену хронічною гіпертонією, яку лікували валсартаном (80 мг/день), гідрохлортіазидом (12,5 мг/день), празозином (10 мг/день, селективний альфа-1-адреноблокатор), метилдопою (750 мг/день, антиадренергічний засіб). Агідрамніон діагностували на 24 тижні, як і гіперехогенність обох нирок. Через тиждень відмінили валсартан та гідрохлортіазид. До 31 тижня об’єм навколоплідних вод нормалізувався. На 38 тижні проведено кесаревий розтин з народженням хлопчика вагою 3060 грам та оцінкою за шкалою Апгар 6 та 7 балів на 1-й і 5-й хвилинах, відповідно. У немовляти відзначали помірну гіпоплазію кісток черепа (широкі черепні шви), деформацію кінцівок (помірну варусну стопи справа), збільшені гіперехогенні нирки зі зменшеною перфузією крові. Артеріальний тиск в дитини був нормальним, перша сеча з’явилась через 6 годин. У віці 30 місяців фізично дитина розвивалась нормально, але відзначали помірну хронічну ниркову недостатність (креатинін 1,1-1,4).

Інше повідомлення 2005 року інформує про 40-річну жінку, яка протягом вагітності приймала щоденно 4 препарати з приводу гіпертензії: валсартан (8 мг), гідрохлортіазид (0,15 мг), лекардініпін (20 мг, блокатор кальцієвих каналів (?), клонідин (0,15 мг, агоніст імідазолінових рецепторів). На 36 тижні діагностували олігогідрамніон, народилась дівчинка вагою 2680 грам у вагінальних пологах. У немовляти спостерігали обличчя Поттер, гіпокальварію, деформацію кінцівок (двобічна вальгусна, фіксована внутрішня ротація правої кисті). Невдовзі після народження у дитини розвинувся респіраторний дистрес, гостра ниркова недостатність (гіперехогенні никри з відсутністю кортико-медулярної диференціації) та важка гіпотензія. Однак, немовля вижило і мало нормальну функцію нирок у віці 8 місяців та суттєвий розвиток кісток черепа.

Рев’ю 2007 року проаналізувало 64 опубліковані випадки вагітностей з впливом антагоністів рецепторів ангіотензину, 42,2% з яких з несприятливими наслідками. Тривалість впливу цих препаратів була довшою у випадках несприятливих в порівнянні з тими, які закінчились народженням здорових дітей: 26,3 ± 10,5 проти 17,3 ± 11,6 тижнів.

Аналіз 20 вагітностей з маловіддям внаслідок впливу блокаторів рецепторів ангіотензину продемонстрував несприятливі кінцеві результати щодо функції нирок новонароджених, навіть у випадку відміни терапії. З 20 вагітностей 10 дітей народились живими, 8 перервано, 2 плоди завмерли. Маловіддя зникло в 4 випадках народження живих дітей. Тільки в однієї дитини функція нирок була нормальною у віці 2 років. Жінки приймали наступні препарати: кандесартан (N=6), олмесартан (N=2), валсартан (N=10), лозартан (N=2).

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання валсартану при грудному вигодовуванні у людини. Молекулярна вага препарату припускає його проникнення до грудного молока у людини. Вплив на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні невідомий. Однак, американська академія педіатрії класифікує інгібітори ангіотензиперетворюючого ферменту – споріднену групу препаратів – як сумісні з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Премаркетингові дослідження повідомляють про імпотенцію в деяких лікованих чоловіків.

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 22.08.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.08.2017 р.

ЛОЗАРТАН

Опубліковано: 28/08/2017.
Оновлено: 31/08/2020.

Група/призначення:

Блокатори рецепторів ангіотензину ІІ (блокатори АТ-1 рецепторів). Покази: артеріальна гіпертензія.

Альтернативні назви / синоніми:

Лосартан, козаар, гізаар (комбінований препарат: лозартану калію 50,0 мг та гідрохлортіазиду 12,5 мг).

Діюча речовина: лозартан.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Антигіпертензивний механізм дії лозартану та інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту дуже подібний. Тобто, лозесартан селективно блокує зв’язування ангіотензину ІІ з АТ1-рецепторами, в той час як інгібітори АТФ попереджають утворення ангіотензину ІІ. Тому використання цього препарату в ІІ та ІІІ триместрах може призводити до тератогенності та важкої токсичності у плодів і новонароджених, аналогічну тій, що спостерігається при дії інгібіторів АТФ (див. каптоприл та еналаприл). Токсичний вплив на плід включає анурію, олігогідрамніон, гіпокальварію (гіпоплазія кісток черепа), затримку внутрішньоутробного розвитку, недоношеність, персистуючу артеріальну протоку. Також можливі мертвонародження та загибель новонароджених. Асоційований з анурією олігогідрамніон може призводити до контрактури суглобів, краніофаціальної деформації, гіпоплазії легень у плода. Важкі анурія та гіпотензія, резистентні до більшості пресорних препаратів та збільшення об’єму, можуть виникати у немовлят внаслідок пренатального впливу лозартану. Необхідно проводити ретельний моніторинг функції нирок та кров’яного тиску новонароджених.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у вагітних щурів. Пероральні дози, втричі вищі від максимально рекомендованих для людини (100 мг) призводили до зменшення ваги, затримки фізичного розвитку, порушення поведінки, смертності, токсичного впливу на нирки у плодів та новонароджених. Ці несприятливі наслідки віднесли до впливу препарату на пізніх термінах вагітності (гестаційні дні 15-20) та/або в період лактації. Однак, наступне дослідження виявило, що кількість лозартану та активного метаболіту, що проникає до плоду у щурів були значно вищими, ніж ті, що проникають до грудного молока, що припускає виникнення ниркової токсичності внаслідок трансплацентарного впливу. Зворотні аномалії нирок у новонароджених включали розширення лоханок, набряк ниркових сосочків, гіпертрофію інтракортикальних артеріол, хронічне запалення нирок, нерегулярне рубцювання паренхіми нирок.

Препарат та його активний метаболіт проникають через плаценту у щурів в значній кількості тільки на пізніх термінах вагітності. Більше того, кількість препарату в плазмі плодів щурів була значно більшою від рівня в молоці в період лактації. У овець на 125-132 дні вагітності (в середньому 130 день) аналіз виявив відсутність трансферу до плаценти лозартану (доза 10 мг/кг внутрішньовенно). Значення таких знахідок для людини невідома, оскільки плацента овець є епітеліохоріальною, в той час як плацента людини – гемохоріальною.

Дослідження фертильності та репродуктивної поведінки виявили істотне зниження імплантації на фоні токсичних для матері пероральних доз, які приблизно в 24 рази перевищували максимальну рекомендовану для людини. При дозах, в 12 разів кратних максимальній рекомендованій для людини, не спостерігали впливу на імплантацію, постімплантаційні втрати, число живих плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Дослідження, опубліковане у 1999 році порівнювало наслідки впливу лозартану (блокатор АТ1 рецепторів) та досліджуваного агенту PD123319 (інгібітор АТ2 рецепторів) на серце плода, що розвивається. Обидва препарати суттєво знижували вміст колагену в серці новонароджених, що припускає залучення ангіотензин ІІ рецепторів в розвиток серцевої тканини в період вагітності. Однак, серця були нормального розміру, форми, структури. При порівнянні з контролями PD123319 не впливав на вагу новонароджених, в той час як лозартан призводив до внутрішньоутробної затримки розвитку.

Невідомо, чи лозартан або його активний метаболіт проникають до плаценти у людини, молекулярна вага це припускає.

Постмаркетингове дослідження безпечності лозартану, опубліковане у 1999 році, повідомляє про результати 4 вагітностей. В 3 випадках препарат приймався в І триместрі, а 4 вагітність була діагностована через 2 місяці після припинення лікування. В першому випадку жінка завагітніла, приймаючи лозартан і припинила приймати на 8 тижні вагітності. Через погіршення функції нирок жінка потребувала діалізу в період вагітності. На 29 тижні народилась дитина із затримкою внутрішньоутробного розвитку, яка померла на 9 день життя. В другому випадку лозартан відмінили на 6 тижні після останньої менструації. На 30 тижні через прееклампсію наступили пологи, немовля надалі розвивалось нормально. Третя вагітність закінчилась самовільним перериванням на 6-8 тижні на фоні терапії лозартаном. У четвертому випадку спонтанний аборт наступив на 6 тижні (прийом закінчено за 2 місяці до діагностики вагітності). Через термін впливу жодний результат не вважається пов’язаним з лозартаном. Можливо, це наслідок важкої материнської гіпертензії.

У 2001 році у 31-річної жінки на 31 тижні вагітності діагностували вузликовий периартеріїт. Гіпертензія розвинулась на 17 тижні і було призначено лозартан в дозі 50 мг/день. Терапію змінили на метилдопу (750 мг/день), але через 2 дні жінка перестала відчувати рухи плода. Ультразвукове дослідження підтвердило загибель плода, жінка народила мертвонародженого хлопчика вагою 1592 грами наступного дня. У дитини діагностували лицеві та скелетні аномалії, характерні для маловіддя. На аутопсії виявлено гіпоплазію легенів, гіпоплазію кісток черепа з широкими швами, але не виявлено інших аномалій (нирок, сечового тракту). Ангідрамніон та загибель плода пояснили впливом лозартану.

42-річну жінку лікували лозартаном (доза невідома), гідрохлортіазидом (тіазидний діуретик), фелодипіном (блокатор кальцієвих каналів), метопрололом (кардіоселективний бета-1-адреноблокатор). На 33 тижні діагностували маловіддя. На 36 тижні народилась дівчинка вагою 2180 грам з деформацією кінцівок (варусна зліва, клишоногість справа, зовнішня ротація правого коліна). Також були присутні обличчя Поттер, легенева гіпертензія, анурія. Дитина померла на 4 добу внаслідок респіраторного дистресу. Аутопсія виявила персистуючу артеріальну протоку та аномалії нирок.

В іншому випадку 35-річна жінка з гіпертензією отримувала лозартан (50 мг/день) протягом вагітності. Обстеження на 22 тижні не виявило змін, але на 34 діагностували маловіддя. Відмінили лозартан, проводили амніоінфузії. Проте у жінки розвинулись ознаки інфікування і народився хлопчик з гіпотонією, невідомою вагою, оцінкою за шкалою Апгар – 1, 4 та 4 на 1-й, 5-й та 10-й хвилинах, відповідно. Дитина з гіпотензією, анурією, поліорганною недостатністю померла на 4 день життя.

У незвичному випадку в 45-річної жінки з діабетом ІІ типу та хронічною гіпертензією розвинувся агідрамніон (амніотичний індекс 0) на 28 тижні вагітності на фоні лікування лозартаном. Терапію відмінили і через 4 дні після амніоінфузії амніотичний індекс склав 6. До кінця вагітності підтримували нормальний рівень навколоплідних вод. На 32 тижні ультразвукове дослідження виявило тромб у порожнистій вені плода на рівні правої ниркової вени. Пологи індукували на 38 тижні, народився хлопчик вагою 2960 грам з оцінкою за шкалою Апгар 8 та 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. Наступне ультразвукове дослідження відмітило тромб у нижній порожнистій вені, 3 колатеральні судини, які забезпечували кровотік поза тромбом. У віці 10 днів додаткове обстеження дитини, яка була безсимптомною, виявило єдину основну колатеральну судину.

41-річна жінка з гіпертонією протягом вагітності отримувала лозартан. На 29 тижні діагностовано агідрамніон. Шляхом кесаревого розтину народилась дівчинка вагою 1223 грам (50-60 перцентиль) з оцінкою за шкалою Апгар 2, 5 та 7 балів на 1-й, 5-й та 10-й хвилинах, відповідно. Гіпотонічне немовля мало апное, брадикардію, ціаноз. Неонатальний період ускладнився порушенням функції нирок, гіпотензією, респіраторним дистресом, контрактурами суглобів, великим розміром великого тім’ячка з широкими черепними швами. Спостереження до віку 7 місяців виявило затримку росту (≤5 перцентиль) та ураження нирок, включно з тубулярним ацидозом.

Коротке оновлене рев’ю 2005 року аналізувало тератогенний вплив лозартану та 3 аналогічних препаратів. Призначення в другій половині вагітності призводило до токсичних проявів у плодів, дуже подібних до спричинюваних інгібіторами ангіотензинперетворюючих ферментів. Хоча кількість повідомлень про використання в І триместрі обмежена, ризик великих вроджених вад не є підвищеним.

Повідомлення 2009 року описує два випадки впливу лозартану до та в період вагітності. Препарат приймався з приводу гіпертензії і був відмінений на 8 та 23 тижнях вагітності, відповідно. Перша жінка народила здорову дівчинку вагою 3730 кг на 39 тижні. В другої жінки вагітність діагностували на 23 тижні і при ультразвуковому обстеженні виявили маловіддя. Повторне ультразвукове дослідження через тиждень продемонструвало погіршення маловіддя (амніотичний індекс 1,5). На 27 тижні в спонтанних пологах народилась дівчинка вагою 1040 грам з оцінкою за шкалою Апгар по 9 балів. Окрім ускладнень недоношеності зазначали порушення функції нирок, що самостійно зникло до 6 дня вагітності. Ультразвукове дослідження на 9 день не виявило змін. Немовля виписали додому на 52 день життя, на цей момент була присутня невелика пупкова кила. Неврологічне обстеження виявило незначно підвищений тонус м’язів та помірний тремор.

Стаття 2005 року аналізувала механізм фетальної токсичності, індукованої антагоністами рецепторів ангіотензину. Ця токсичність, яку спостерігали в 15 повідомлених випадках, була подібною до тої, що притаманна впливу інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту. Первинним ефектом є пригнічення ренін-ангіотензинової системи плода, що призводить до порушення перфузії у плода та дисфункції нирок.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання лозартану при грудному вигодовуванні у людини. Молекулярна вага препарату припускає його проникнення до грудного молока у людини. Вплив на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні невідомий. Однак, американська академія педіатрії класифікує інгібітори ангіотензиперетворюючого ферменту – споріднену групу препаратів – як сумісні з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Призначення лозартану самкам щурів в дозах до 300 мг/кг/день не асоціювалось з порушенням фертильності. Згідно з інструкцією до препарату не спостерігали несприятливих наслідків у самців щурів при використанні доз до 150 мг/кг/день. Китайське дослідження 2012 року інформує про покращення еректильної функції у пацієнтів з діабетом.

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 23.08.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.08.2017 р.

КАНДЕСАРТАН

Опубліковано: 28/08/2017.
Оновлено: 31/08/2020.

Група/призначення:

Антагоністи рецепторів ангіотензину.

Альтернативні назви / синоніми:

Кандесартану цилекситил, касарк, айра-сановель, атаканд, кандесар, хізарт-8.

Діюча речовина: кандесартан.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Антигіпертензивний механізм дії кандесартану та інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту дуже подібний. Тобто, кандесартан селективно блокує зв’язування ангіотензину ІІ з АТ1-рецепторами, в той час як інгібітори АТФ попереджають утворення ангіотензину ІІ. Тому використання цього препарату в ІІ та ІІІ триместрах може призводити до тератогенності та важкої токсичності у плодів і новонароджених, аналогічну тій, що спостерігається при дії інгібіторів АТФ (див. каптоприл та еналаприл). Токсичний вплив на плід включає анурію, олігогідрамніон, гіпокальварію (гіпоплазія кісток черепа), затримку внутрішньоутробного розвитку, недоношеність, персистуючу артеріальну протоку.Також можливі мертвонародження та загибель новонароджених. Асоційований з анурією олігогідрамніон може призводити до контрактури суглобів, краніофаціальної деформації, гіпоплазії легень у плода. Важкі анурія та гіпотензія, резистентні до більшості пресорних препаратів та збільшення об’єму, можуть виникати у немовлят внаслідок пренатального впливу кандесартану цилекситилу. Необхідно проводити ретельний моніторинг функції нирок та кров’яного тиску новонароджених.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились з кандесартаном цилексетилом у мишей, щурів, кролів з використанням пероральних доз приблизно у 1,38, 2,8 та 1,7 разів вищих за рекомендовану для людини 32 мг, виходячи з площі поверхні тіла, відповідно. У потомства щурів з впливом препарату на пізніх термінах вагітності та в період лактації спостерігали зниження виживання плодів та підвищення частоти гідронефрозу, в той час як у вагітних мишей з таким впливом не відзначали токсичності у матерів та несприятливих ефектів у плодів. У вагітних кролів відзначали материнську токсичність (зменшення ваги та загибель), але у потомства особин, які вижили не виявляли несприятливих ефектів у плодів (виживання, вага, порушення розвитку). У самок та самців щурів не виявлено впливу на фертильність чи репродуктивну поведінку при пероральних дозах у 83 рази вищих від максимально рекомендованих для людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи кандесартан проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага проліків* – кандесартану цилексетилу – припускає такий трансфер.

*Проліки (англ. prodrugs) — хімічно модифіковані форми продуктів (речовин), які в біосередовищах організму внаслідок метаболічних процесів перетворюються на ліки.

Повідомлення 2001 року описує використання кандесартану протягом вагітності в дозі 7 мг/день з приводу помірної гіпертензії. Перед пологами кількість навколоплідних вод була зменшена. У новонародженої дівчинки відзначали лівобічний параліч обличчя, парез сплетіння, анурію. При ультразвуковому дослідженні нирки були гіперехогенними із слабкою кортико-медулярною диференціацією. Продукція сечі розпочалась на 5 день життя, а сонографічне зображення нирок нормалізувалось наступного місяця. На 8 місяці життя немовля розвивалось нормально, залишився парез обличя та сплетіння.

Повідомляється про 41-річну жінку, ліковану кандесартаном протягом 32 тижнів вагітності. Через виникнення ангідрамніону викликали пологи з народженням хлопчика вагою 1120 грам (0,4 перцентиль) з відхиленнями. В нього спостерігали неправильну осифікацію кальварії, контрактури суглобів, помірну гіпоспадію, стопу-качалку, збільшену абдомінальну ліву нирку, відсутність правої нирки. В дитини розвинулась некурабельна гіпотензія, яка не відповідала на гідратацію і вона залишалась ануричною до смерті.

Повідомлення 2003 року наводить результати 42 вагітностей з впливом антагоністів рецепторів ангіотензину. Результати 37 вагітностей (1 двійня) з впливом в І триместрі були наступними: 3 спонтанні аборти (препарати не відомі); 4 медичні аборти (1 з приводу екзенцефалії; кандесартан до 4 3/7 тижня, карбімазол (препарат для зменшення продукції гормонів щитоподібної залози при її гіперактивності), гідрохлортіазид (тіазидний діуретик), ожиріння у матері); 1 мертвонароджена дитина (без аномалій; валсартан (антагоніст ангіотензину ІІ) до 4 тижня, паління, інші антигіпертензивні препарати); 1 мала аномалія (крипторхізм, препарат невідомий); 28 здорових новонароджених. Зареєстровано 1 велику вроджену ваду (розщілина піднебіння, персистуюча артеріальна протока, помірна коарктація аорти, затримка розвитку; валсартан до 13 тижня, гідрохлортіазид, метопролол (кардіоселективний бета-блокатор), паління). В 5 випадках препарати приймались на пізніх термінах з наступними результатами (1 або більше з перерахованого): олігогідрамніон/агідрамніон, анурія, гіпоплазія кісток черепа, контрактури кінцівок, гіпоплазія легенів, загибель в неонатальному віці.

Стаття 2005 року аналізувала механізм фетальної токсичності, індукованої антагоністами рецепторів ангіотензину. Ця токсичність, яку спостерігали в 15 повідомлених випадках, була подібною до тієї, що притаманна впливу інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту. Первинним ефектом є пригнічення ренін-ангіотензинової системи плода, що призводить до порушення перфузії у плода та дисфункції нирок.

Повідомлення 2010 року описує результат непланованої вагітності з впливом аспірину (75 мг/день), метопрололу (25 мг/день), кандесартану (4 мг/день) протягом перших 22 тижнів. На цьому терміні ультразвукове дослідження виявило набряк нирок плода та маловіддя, в зв’язку з чим відмінили кандесартан. Через 5 тижнів відзначили нормальну кількість навколо плодових вод та візуалізацію сечового міхура плода, але нирки залишались збільшеними. На 31 тижні народився хлопчик вагою 2200 грам з оцінкою за шкалою Апгар по 9 балів. В перший день життя функція нирок була в межах норми. Однак, на 1 та 2 тижнях ультразвукове дослідження нирок продемонструвало збільшення чашечок, малі кісти, підвищену ехогенність паренхіми. На 6 тижні життя спостерігали повну сонографічну нормалізацію нирок. У віці 6 місяців аналіз сечі був нормальним. У немовляти спостерігали систолічний шум внаслідок персистуючої артеріальної протоки. Виходячи з експериментальних даних було висловлено стурбованість відносно дисфункції нирок та гіпертензії в дорослому віці.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання кандесартану цилекситилу при грудному вигодовуванні у людини. Препарат проникає до молока у щурів. Молекулярна вага активного препарату припускає його проникнення до грудного молока у людини. Вплив на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні невідомий. Однак, Американська академія педіатрії класифікує інгібітори ангіотензиперетворюючого ферменту – споріднену групу препаратів – як сумісні з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 22.08.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.08.2017 р.

ОЛМЕСАРТАН

Опубліковано: 28/08/2017.
Оновлено: 12/08/2021.

Група/призначення:

Антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ. Покази: артеріальна гіпертензія.

Альтернативні назви / синоніми:

Бенікар, беніцар, кардосал, олмесартан медоксоміл, оліместра.

Діюча речовина: олмесартан медоксоміл.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Доступне одне повідомлення про неонатальну загибель у випадку пренатального лікування олмесартаном. Антигіпертензивний механізм дії олмесартану та інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту дуже подібний. Тобто, олмесартан селективно блокує зв’язування ангіотензину ІІ з АТ1-рецепторами, в той час як інгібітори АТФ попереджають утворення ангіотензину ІІ. Тому використання цього препарату в ІІ та ІІІ триместрах може призводити до тератогенності та важкої токсичності у плодів і новонароджених, аналогічну тій, що спостерігається при дії інгібіторів АТФ (див. каптоприл та еналаприл). Токсичний вплив на плід включає анурію, олігогідрамніон, гіпокальварію (гіпоплазія кісток черепа), затримку внутрішньоутробного розвитку, недоношеність, персистуючу артеріальну протоку. Також можливі мертвонародження та загибель новонароджених. Асоційований з анурією олігогідрамніон може призводити до контрактури суглобів, краніофаціальної деформації, гіпоплазії легень у плода. Важкі анурія та гіпотензія, резистентні до більшості пресорних препаратів та збільшення об’єму, можуть виникати у немовлят внаслідок пренатального впливу олмесартану. Необхідно проводити ретельний моніторинг функції нирок та кров’яного тиску новонароджених.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у вагітних щурів та кролів. Не виявлено ознак тератогенності в обох видів при дозах, вищих від максимально рекомендованих для людини в 240 та 0,5 разів, відповідно. Вищі дози кролям не призначались, бо вони призводили до загибелі матерів. У щурів дози на рівні або вищі за 0,4 від максимальної рекомендованої для людини викликали токсичність у плодів (зменшення ваги та рівня набирання ваги). Дози, вдвічі вищі від максимально терапевтичних призводили до затримки розвитку потомства та залежного від дози зростання частоти дилатації миски нирки. Доза, яка не викликала токсичного впливу на розвиток, становила 0,1 від максимальної рекомендованої для людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Обмежений досвід застосування при вагітності у людини.

Описаний нижче випадок підтверджує проникнення олмесартану до плаценти у людини. Це відповідає молекулярній вазі препарату та відносно довгому періоду напіввиведення (13 годин).

Так, жінка приймала олмесартан (доза не наводиться) з приводу гіпертензії на останньому місяці вагітності. Розвинулось важке маловіддя і шляхом кесаревого розтину на 36 тижні народилась дівчинка вагою 3045 грам, оцінкою за шкалою Апгар по 7 балів. Немовляті проводився діаліз з приводу ниркової недостатності, але воно померло на 45 день життя. Аутопсія діагностувала виражену дизгенезію ниркових канальців та артерій, потовщення стінок артеріол.

В двох випадках лікування олмесартаном на 23 та 29 тижнях вагітності діагностували маловіддя. Після відміни препарату кількість навколоплідних вод відновилась, у немовлят не виявляли несприятливих наслідків.

У 2009 році повідомили про жінку, ліковану олмесартаном протягом вагітності, в якої виникла ниркова недостатність і яка народила дитину з лицевими аномаліями та нирковою недостатністю. У віці одного року функція нирок була в межах норми.

Німецькі вчені інформують про 7 вагітностей з впливом антагоністів ангіотензин ІІ рецепторів, з них 2 – з впливом олмесартану протягом вагітності. У немовлят внаслідок маловіддя виникала фетопатія та анурія при народженні. Обидва немовлята померли через кілька днів після народження.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання олмесартану при грудному вигодовуванні у людини. Молекулярна вага препарату припускає його проникнення до грудного молока у людини. Вплив на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні, невідомий. Однак, американська академія педіатрії класифікує інгібітори ангіотензиперетворюючого ферменту – споріднену групу препаратів – як сумісні з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 23.08.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.08.2017 р.

ІРБЕСАРТАН

Опубліковано: 28/08/2017.
Оновлено: 31/08/2020.

Група/призначення:

Антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ. Покази: артеріальна гіпертензія.

Альтернативні назви / синоніми:

Ірбетан, ірбессон, апровель, конверіум.

Діюча речовина: ірбесартан.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід застосування ірбесартану обмежений. Антигіпертензивний механізм дії ірбесартану та інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту дуже подібний. Тобто, ірбесартан селективно блокує зв’язування ангіотензину ІІ з АТ1-рецепторами, в той час як інгібітори АТФ попереджають утворення ангіотензину ІІ. Тому використання цього препарату в ІІ та ІІІ триместрах може призводити до тератогенності та важкої токсичності у плодів і новонароджених, аналогічну тій, що спостерігається при дії інгібіторів АТФ (див. каптоприл та еналаприл). Токсичний вплив на плід включає анурію, олігогідрамніон, гіпокальварію (гіпоплазія кісток черепа), затримку внутрішньоутробного розвитку, недоношеність, персистуючу артеріальну протоку. Також можливі мертвонародження та загибель новонароджених. Асоційований з анурією олігогідрамніон може призводити до контрактури суглобів, краніофаціальної деформації, гіпоплазії легень у плода. Важкі анурія та гіпотензія, резистентні до більшості пресорних препаратів та збільшення об’єму, можуть виникати у немовлят внаслідок пренатального впливу ірбесартану. Необхідно проводити ретельний моніторинг функції нирок та кров’яного тиску новонароджених.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у вагітних щурів та кролів. У щурів дози на рівні максимальної рекомендованої для людини (300 мг/день) або вищі асоціювались з підвищенням частоти кавітації ниркової миски, гідроуретеру, та/або відсутності ниркових сосочків. При дозі, в 4 рази вищій від максимально рекомендованої для людини, спостерігали підшкірний набряк у плодів. Такі зміни швидше пов’язують з пізнім гестаційним впливом препарату. Дози, в 1,5 рази кратні максимальній рекомендованій для людини, призводили до материнської смертності та абортів. У кролів відзначали незначне підвищення ранньої резорбції плодів. Не спостерігали несприятливого впливу на фертильність та репродуктивну поведінку у самців та самок щурів при пероральних дозах, в 5 разів вищих від максимально рекомендованої для людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи ірбесартан проникає через плаценту у людини, але його молекулярна вага це припускає. Такий трансфер препарату спостерігаються на пізніх термінах вагітності у щурів та кролів.

24-річна жінка з діабетом І типу, гіпотиреозом, гіпертензією отримувала ірбесартан (300 мг/день), гідрохлортіазид (тіазидний діуретик, 12,5 мг/день), інсулін (гларгін та простий), левотироксин (0,125 мг/день). Не запланована вагітність була діагностована на 8 тижні і замість ірбесартану та гідрохлортіазиду призначили метилдопу (антиадренергічний засіб). Рівень глікозильованого гемоглобіну (HbA1c) становив 7%. Ультразвукове дослідження на 13 тижні діагностувало екзенцефалію і вагітність була перервана. Аутопсія виявила часткову екзенцефалію та однобічну агенезію нирки. Автори припустили причинний вплив ірбесартану. Однак, однобічна агенезія нирки, ймовірно, успадковується аутосомно-домінантно з варіабельною експресивністю та пенетрантністю.

35-річна жінка з гіпертензією зазнала впливу ірбесартану, аторвастатину (гіполіпідемічний засіб), сибутраміун від 6 тижнів до 8 днів перед заплідненням. Наступив викидень І триместру. Дослідження ембріону виявило затримку розвитку верхніх кінцівок. Каріотип плода – 45,0 (синдром Тернера, хромосомна аномалія).

Дослідження 2009 року описує три випадки впливу ірбесартану до та в період вагітності. Всі жінки лікувались з приводу гіпертензії, терапію відмінили на 5, 9 та 18 тижнях вагітності, відповідно. Результати 3 вагітностей були наступними (в дужках гестаційний вік при народженні): мала для гестаційного віку дитина (39 тижнів), полідактилія (40 тижнів), ускладнення недоношеності (29 тижнів), відповідно. В останньому випадку на 18 тижні діагностували маловіддя. Крім полідактилії структурних аномалій не виявляли.

Повідомлення 2003 року наводить результати 42 вагітностей з впливом антагоністів рецепторів ангіотензину. Результати 37 вагітностей (1 двійня) з впливом в І триместрі були наступними: 3 спонтанні аборти (препарати невідомі); 4 медичні аборти (1 з приводу екзенцефалії; кандесартан до 4 3/7 тижня, карбімазол (препарат для зменшення продукції гормонів щитоподібної залози при її гіперактивності), гідрохлортіазид, ожиріння у матері); 1 мертвонароджена дитина (без аномалій; валсартан (антагоніст ангіотензину ІІ) до 4 тижня, паління, інші антигіпертензивні препарати); 1 мала аномалія (крипторхізм, препарат невідомий); 28 здорових новонароджених. Зареєстровано 1 велику вроджену ваду (розщілина піднебіння, персистуюча артеріальна протока, помірна коарктація аорти, затримка розвитку; валсартан до 13 тижня, гідрохлортіазид, метопролол (кардіоселективний бета-блокатор), паління). В 5 випадках препарати приймались на пізніх термінах з наступними результатами (1 або більше з перерахованого): олігогідрамніон/агідрамніон, анурія, гіпоплазія кісток черепа, контрактури кінцівок, гіпоплазія легенів, загибель в неонатальному віці.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання ірбесартану при грудному вигодовуванні у людини. Молекулярна вага препарату припускає його проникнення до грудного молока у людини. Вплив на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні невідомий. Однак, американська академія педіатрії класифікує інгібітори ангіотензиперетворюючого ферменту – споріднену групу препаратів – як сумісні з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 23.08.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.08.2017 р.

АГРЕЛІД

Опубліковано: 28/08/2017.
Оновлено: 25/09/2017.

Група/призначення:

Антиагрегант. Покази: первинна тромбоцитопенія.

Альтернативні назви / синоніми: анагрелід, агрилін.

Діюча речовина: анагрелід.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід застосування при вагітності у людини обмежений 5 випадками (FDA) – всі з нормальними результатами, проте дані від експериментальних тварин свідчать про потенційний вплив на ембріон/плід. Однак, у тварин токсична доза значно перевищувала рекомендовану для людини. Виробник рекомендує утримуватись від вагітності при лікуванні агрелідом, але користь від лікування перевищує ембріон-фетальний ризик.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату тератологічні дослідження з використанням високих доз у щурів (в 730 раз вищі від рекомендованих для людини) та кролів (в 32 рази вищі) не продемонстрували підвищення частоти вроджених аномалій. Дослідження у самок щурів з дозою, в 49 раз вищою від максимально рекомендованої для людини, виявило зниження виживання ембріонів/плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Відсутня інформація про плацентарний трансфер агреліду в тварин чи людини, молекулярна вага це припускає.

Доступна інформація про 5 вагітностей, які наступили на фоні лікування агрелідом. Жінки приймали дози 1-4 мг/день. У всіх випадках лікування припинили при діагностиці вагітності (термін невідомий). Всі 5 жінок народили нормальних немовлят.

Інше джерело повідомляє про 43 вагітності у жінок з ессенціальною тромбоцитопенією. Дві жінки отримували агрелід в період вагітності. В одному випадку наступило самовільне переривання в І триместрі, інша вагітність описана як «успішна».

При ессенціальній тромбоцитопенії існує високий ризик самовільного переривання вагітності.

Також повідомляється про жінку, яка отримувала агрелід в дозі 4 мг/день протягом 2 років до вагітності. Дозу зменшили до 1 мг/день і додали низькомолекулярний гепарин. Пологи наступили на 32 тижні через прееклампсію. Дитина надалі розвивалась нормально.

Дослідники з Оману інформують про 2 випадки прийому агреліду протягом І триместру без впливу на розвиток плодів.

Повідомляється про 32-річну жінку з нестримним головним болем внаслідок ессенціальної тромбоцитопенії. Протягом 2 років вона приймала агрелід до часу, коли завагітніла. Препарат відмінили на третьому тижні вагітності. Надалі було призначено ацетилсаліцилову кислоту протягом вагітності та еноксапарин в післяпологовому періоді. Жінка народила здорову дитину.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Молекулярна вага препарату припускає його проникнення до грудного молока. Вплив на немовля невідомий, потенційним ускладненням може бути тромбоцитопенія.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 14.08.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 19.08.2017 р.

Будь ласка, дайте відповідь на ці чотири питання:

Хто Ви? Лікар Середній медпрацівник Студент (інтерн) Вагітна жінка Інше Результати Loading ...	Ваша оцінка сайту УТІС: Відмінно Добре Задовільно Погано Результати Loading ...
Для чого потрібна інформація? Для роботи Для навчання Для особистого користування Інше Результати Loading ...	Чи Ви ще повернетесь на наш сайт? Повернусь Не повернусь Важко відповісти Результати Loading ...

Мистецтво	Навчання
Інформація	Information