Група / призначення:

Напівсинтетичний антибіотик, структурно схожий до еритроміцину, належить до групи антибіотиків макролідів, азалідів.

Альтернативні назви / синоніми:

Кларицит, кларицид, кларицин, кларомін, клабел, кламед, кларбакт, кларимакс, кларит, кларитроСандоз, клафар, класан, клацид, клеримед, клацилар, фромілід, клабакс, кларексид, клароСип, роміклар, СР-Кларен, екозитрин, фрі-Макс, азиклар, зосин.

Діюча речовина: кларитроміцин.

Рекомендації при вагітності:

Дані досліджень на тваринах припускають високий ризик, проте досвід застосування у людей показує, що ризик негативного впливу на плід є низьким.

Рекомендації при лактації:

Немає досліджень, що описують використання макролідних антибіотиків під час лактації. Оскільки інші антибіотки цього класу екскретуються з молоком (зокрема, еритроміцин), то слід очікувати пасажу кларитроміцину в молоко. Базуючись на досвіді використання інших антибіотиків макролідного ряду, зокрема еритроміцину, ризик для грудного немовляти, ймовірно, мінімальний, проте дана гіпотеза потребує наукового підтвердження.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Кларитроміцин не слід застосовувати вагітним жінкам без ретельної оцінки співвідношення користь/ризик, особливо у І триместрі вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Не виявлено тератогенних ефектів у чотирьох дослідженнях на одному виді щурів при пероральному і внутрішньовенному прийомі в дозі, що досягає 1,3 максимально рекомендованої дози для людей. Два дослідження на іншому виді щурів встановили низький ризик розвитку кардіоваскулярних аномалій після прийому препарату перорально в дозі, що у 1,2 рази перевищувала максимальну рекомендовану дозу для людей. В мишей після перорального прийому препарату в дозах, що у 2-4 рази перевищували максимально рекомендовані дози для людей, із різною частотою зустрічалися розщелини піднебіння.

За іншими даними, в дослідах на тваринах виявлено його тератогенну дію; зокрема, у пацюків в деяких тестах виявлені кардіоваскулярні дефекти (огляд Schardein, 2000).

У кроликів в 17 разів менші парентеральні дози від максимальної рекомендованої дози для людей викликали смерть плоду, проте тератогенних ефектів не спостерігалося після прийому різних оральних і внутрішньовенних доз. Втрата ембріону у мавп спричинена материнською токсичністю, спостерігалася після орального прийому препарату в дозі, що у 2-4 рази перевищували максимально рекомендовані дози для людей (рівень в сироватці крові в 3 рази вищий, ніж у людей). У мавп пероральні дози кларитроміцину, що практично дорівнювали максимальній рекомендованій дозі для людей (рівень в сироватці крові приблизно в 2 рази вищий, ніж у людей), спричиняла зупинку росту плода.

Інформація щодо впливу на плід:

Кларитроміцин проходить через людську плаценту. При дослідженні перфузії плацент від термінових пологів in vitro показник трансплацентарного проходження кларитроміцину становив 6,1%.

В 1996 році тератогенна інформаційна служба (TIС) повідомила про 34 випадки прийому кларитроміцину у 1 і ранньому 2 триместрах вагітності з метою лікування інфекцій верхніх дихальних шляхів [2]. Серед 29 відомих результатів вагітностей (5 були в очікуванні), виявлено: 8 (28%) переривань вагітності (4 спонтанних / 4 добровільних), 20 (69%) нормальних новонароджених і 1 немовля (3%) з 0,5 см коричневою міткою на скроні.  Один із новонароджених, народжений передчасно на 26 тижні вагітності, помер від ускладнень недоношеності. Незважаючи на те, що подальше спостереження за іншими новонародженими було не достатньо довгим для повного виключення наявності вроджених мальформацій, ці результати не відрізняються від аналогічних у досліджуваній популяції.

Результати досліджень кларитроміцину і вроджених вад, за даними Федерального агентства США з контролю за ліками (FDA) від 1996 року, обмежуються описом 6 різних вроджених вад: кистозний головний мозок, вагітність перервано; краніофаціальні аномалії, відсутні ключиці, двосторонні деформації стегон і недорозвинення лівої половини серця; spina bifida; розщелина губи; легенева гіпоплазія, аномальний піддіафрагмальний поворот вени; CHARGE синдром (F. Rosa, personal communication, FDA, 1996).  За визначенням, у немовлят із синдромом CHARGE повинні відмічатися два або більше із перерахованих дефектів: колобома ока або очні дефекти, захворювання серця, атрезія хоан, затримка росту і розвитку без аномалій ЦНС, генітальна гіпоплазію і аномалії вуха з або без глухоти. Різноманітність мальформацій зменшує імовірність асоціації їх виникнення із прийомом кларитроміцину, а отже будь-яка чи всі ці вади можуть виникати випадково.

У ході проспективного контрольованого мультицентричного дослідження 1998 року порівняли перебіг вагітностей 157 жінок, які піддалися впливу кларитроміцину з такою ж кількістю контрольних випадків. Найбільш поширеними показами до застосування антибіотиків були респіраторні інфекції. Серед досліджуваних, 122 (78%) приймали протягом 1-го триместру. Результати (основна група/контрольна): спонтанні аборти (22 проти 11, р=0,04), добровільні аборти (11 / 3, р=0,04), живонародження (122 / 143, р=0,003), мертвонародження (1 проти 0), великі вроджені вади (3 проти 2), малі вроджені вади (7 / 7). Серед великих вад (в одному випадку прийом кларитроміцину здійснювався у третьому триместрі), що спостерігалися у групі дослідження слід виділити наступні: гідроцефалія, синдром Тернера, гідронефроз, краніальний синостоз. Серед малих аномалій зустрічалися: велика родима пляма, проблеми з рефлюксом клапана, розширений правий шлуночок (мозок), незначний шлуночковий септальний дефект, неопущення яєчок, непрохідність слізних каналів і надлишкова тканина на груді справа. В контрольній групі, як і в основній, не виділили окремих паттернів вад. Незважаючи на те, що підвищене число спонтанних абортів у жінок основної групи було в межах очікуваного рівня і могло бути спричинено втручанням інших факторів, дослідники дійшли висновку, що необхідно проводити подальші дослідження даної проблеми.

Три вагітні жінки із задокументованою інфекцією H. pylori, персистуючою нудотою і блювотою, і епігастральним болем проліковані в 2 триместрі 2-тижневим курсом кларитроміцину в комбінації з амоксициліном і фамотидином, омепразолом чи ранітидином. Терапія виявилася ефективною в боротьбі із симптомами хвороби. Не було зафіксовано жодних несприятливих впливів на результат вагітності.

У зв’язку із вищим рівнем трансплацентарного пасажу кларитроміцину у порівнянні з іншими макролідами, його застосування після першого триместру (після ембріогенезу) може бути прийнятним рішенням у лікування генітального мікоплазмозу і уреплазмозу під час вагітності.

При вивченні зв’язку між застосування кларитроміцину і невиношуванням вагітності в часі проведення національного когортного дослідження в Данії, вчені виявили підвищену небезпеку невиношування вагітності, але не збільшення поширеності мати потомство з мальформаціями серед жінок, що отримували кларитроміцин в ранньому терміні вагітності. Це підтверджується попередніми дослідженнями на тваринах і людях. Тим не менше, необхідні подальші дослідження для вивчення можливих ефектів лікування кларитроміцином.

Застосування препарату під час вигодовування:

При лікуванні післяпологових інфекцій кларитроміцином (наприклад, Klacid), в дозі 500 мг/добу максимальний вміст активної речовини в молоці становив 1,5 мг/л [Sedlmayr, 1993], або 2,7% дози для матері у розрахунку на масу тіла.

Когортне дослідження немовлят з діагнозом інфантильного гіпертрофічного пілоростенозу виявило, що постраждалі діти були від  2,3 до 3 разів імовірніше за все від матерів, які приймали макролідні антибіотики протягом 90 днів після пологів. Усі діти були на грудному вигодовуванні. Більшість макролідних рецептів були виписані на еритроміцин, лише 1,7% були для кларитроміцину. Проте, автори не вказали, який із макролідних антибіотиків приймали матері постраждалих дітей.

За результатами дослідження, в якому порівнювали вплив амоксициліну та макролідів на немовлят, що перебували на грудному вигодовуванні, не виявлено жодного випадку пілоростенозу. Проте більшість немовлят із даної групи досліджень піддавались дії рокситроміцину, і лише 6 із 55 – кларитроміцину. Побічні реакції, а саме –  висип, діарею, втрату апетиту і сонливість, виявили в 12,7% дітей, цей показник суттєво не відрізнявся в групі дітей, матері яких приймали амоксицилін.

В ретроспективному дослідженні бази даних за 15 років в Данії знайшли 3,5-кратне збільшення ризику інфантильного гіпертрофічного пілоростенозу у дітей матерів, що приймали макроліди протягом перших 13 днів після пологів. Частка дітей, які перебували на грудному вигодовуванні не зазначена, але, ймовірно, висока. Частка жінок, що приймали кожен з макролідів, також не повідомляється.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Вплив кларитроміцину на фертильність і репродукцію у пацюків, мишей, кроликів і мавп описується виробником. Дози, що в 1,3 рази перевищують рекомендований максимум для людей  (рівень в сироватці крові приблизно в 2 рази вищий, ніж у людей) у щурів обох статей не спричинили побічних ефектів на статевий цикл, фертильність, пологи чи плід.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 14.01.2015 р.:
Т.З. Марченко, кандидат медичних наук, доцент кафедри педіатрії та неонатології факультету післядипломної освіти Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького.

Переглянуто редакційною колегією 15.05.2015 р.

Група / призначення:  

Антибіотик, цефалоспорин 3-го покоління.

Альтернативні назви / синоніми:

Азаран, бетаспорина, біотраксон, іфіцеф, лендацин, лораксон, лонгацеф, мегіон, медаксон, новосеф, офрамакс, роцеферин, роцефін, стерицеф, терцеф, тороцеф, тріаксон, троксон, форцеф, цефаксон, цефатрін, цефограм, цефсон, цефтріабол, цефтріфін, цефтрон, цефтріаксону натрієва сіль.

Діюча речовина: цефтріаксон.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Не викликає тератогенного ефекту, як і  всі цефалоспорини.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження на щурах не виявило несприятливої дії на фертильність або репродуктивну функцію в дозах, що приблизно в 20 разів перевищують рекомендовані дози у людей. Також, у мишей, щурів і приматів не виявлено ембріотоксичності, фетотоксичності чи тератогенності при застосуванні 20-, 20- і 3-кратних рекомендованих “людських” доз відповідно.

Інформація щодо впливу на плід:

Не помічено несприятливої дії на людський плід або новонароджену дитину при застосуванні цефтріаксону в дозі 2 г на добу  протягом 10 днів. Серед 60 новонароджених, матері яких отримували цефтріаксон, у 4 спостерігалися “великі” вроджені вади (6,7%), в т.ч. 3 вади серця. Було запідозрено зв’язок цефтріаксону з кардіоваскулярними дефектами, який, одначе, не доведений.

Застосування препарату під час вигодовування:

Виділяється в молоко в низькій концентрації. Час напіввиведення після довенного і дом’язового введення, відповідно, 12,8 і 17,3 год. Американська Академія педіатрії класифікує цефтріаксон, як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): немає даних.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 10.02.2015 р.:
Ю.С. Коржинський, доктор медичних наук, професор, завідувач кафедри педіатрії та неонатології факультету післядипломної освіти Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького.

Переглянуто редакційною колегією 14.05.2015 р.

Група /призначення:

Антибіотики-макроліди та азаліди. Азитроміцин – азалідний антибіотик, отриманий із еритроміцину. Це макролідний антиінфекційний клас, що включає кларитроміцин, диритроміцин, еритроміцин і толеандоміцин.

Альтернативні назви / синоніми:

Азакс, азиаджио, азимед, азином, азинорт, азитрокс, азитрогексал, азіт, азітрал, азітро, азітром, азітромакс, азіцин, азо, азро, ареан, дефенз, зітролід, хемоміцин, азітрокс, сумамед, сумамокс, сумазид, азівок, затрин, зетамакс, зитролекс, зитролід, зитроцин, азитросандоз.

Діюча речовина: азитроміцин.

Рекомендації при вагітності:

Недостатньо вивчений у людській популяції ;за результатами досліджень у тварин ризик вроджених вад не зростає.

Рекомендації при лактації:

Недостатньо вивчений у людській популяції; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Препарат мало вивчений, проте опубліковані дані про застосування азитроміцину при вагітності у людей не підтверджують токсичний вплив на ембріо-фетальний розвиток.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження на щурах і мишах, яких лікували добовими дозами, що сягали токсичних рівнів для материнського організму, не виявило порушення фертильності чи ушкодження плода. Такі добові дози дорівнювали 1 чи 0,5 людської дози, яка становить відповідно 2 г/добу,  в розрахунку на площу поверхні тіла.

Довготривалі дослідження канцерогенного впливу не проводилися, але тести на мутагенні і кластогенні ризики показали негативний результат. Не знайдено доказів зниження фертильності у щурів при добових дозах, що досягали 0,05 дози для людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Азитроміцин проходить через людську плаценту. 20 жінок із запланованим кесаревим розтином отримали одноразово азитроміцин за 6 (N=2), 12 (N=7), 24 (N=5), 72 (N=5), 168 (N=1) годин до пологів в дозі 1 г. Середні концентрації препарату в матерів під час пологів становили 311, 144, 63, 60 і <10 нг/мл, в той час як в пуповинній сироватці були 19, 26, 27, 19 і <10 нг/мл відповідно. Визначити рівень препарату в цереброспінальній рідині у матерів в кожній групі (усі мали спінальну анестезію) не вдалося  (<16 нг/мл).

В експериментальних ex vivo дослідженнях на плацентах (після термінових пологів), де використовувалась модель одного плацентарного котиледону, показники трансплацентарного проникнення трьох макролідних антибіотиків (азитроміцин, еритроміцин, рокситроміцин) становили 2,6%, 3,0% і 4,3%, відповідно. Процентаж був вирахуваний як співвідношення між фетальним венозним та материнським артеріальним стаціонарними рівнями.

Є декілька повідомлень щодо використання азитроміцину під час вагітності у людини, але тільки в одному дослідженні ліки використовувалися в ранньому терміні гестації. Публікація 1994 року повідомляє про 16 вагітних пацієнток з цервіцитом, спричинених хламідією, яким було призначено одноразово перорально 1 г антибіотика у порівнянні  із групою контролю, що приймали еритроміцин. 15 жінок мали негативний тест на хламідію після лікування. Не наведено даних про гестаційний вік в період лікування чи результати подальшого спостереження за вагітностями. В іншому, схожому повідомленні, де також порівнювалась ефективність з еритроміцином, 15 вагітних жінок з хламідійним цервіцитом отримували  одноразову пероральну дозу азитроміцину – 1 г. Всі жінки мали негативні цервікальні мазки на хламідію за результатами прямого ДНК аналізу на 14 день після лікування. Ще три повідомлення також документують ефективність азитроміцину при лікуванні вагітних з хламідіями. З 5 повідомлень, тільки в останньому знаходимо дані про  гестаційний вік під час лікування (близько 24 тижнів), але не подано інформації про вплив на плід. У порівнянні із ефективністю азитроміцину щодо хламідійної інфекції, одноразова 1-грамова оральна доза антибіотика виявилася неефективною у зниженні колонізації уреаплазмою генітальних шляхів у вагітних жінок між 22 і 34 тижнями гестації з розірваними оболонками чи передчасними пологами. Дві жінки з хворобою цуцугамуші (чагарниковий тиф) в другому триместрі вагітності успішно проліковані 3-денним курсом азитроміцину. Обидві жінки народили здорових немовлят.

Неінтервенційне спостережувальне когортне дослідження 1998 року описало результати вагітностей у жінок, яким лікарі загальної практики в Англії виписували один або більше із 34 нових препаратів, що з’явилися на фармацевтичному ринку. Дані збирались шляхом анкетування лікарів, які виписували рецепти, через 1 місяць після очікуваної чи можливої дати пологів. У 831 (78%) вагітних, у яких нові ліки приймалися в першому триместрі вагітності, вроджені вади задокументовані у 14 (2,5%) немовлят (після вагітності одним плодом) із 557 новонароджених (10 пологів завершились народженням двійнят). Також два випадки вроджених вад спостерігалися у плодів після аборту. Азитроміцин приймали протягом 1 триместру вагітності 11 пацієнток. Результати даних вагітностей: 1 добровільний аборт і 10 народжених здорових, доношених дітей.

Незважаючи на те, що у вищеперерахованих дослідженнях не спостерігалося вроджених мальформацій, цих даних недостатньо, щоб оцінювати безпеку азитроміцину. Через відсутність стандартизованих обстежень, не реєстрували незначні аномалії розвитку. Значні дефекти, що проявляються пізніше, також могли бути пропущені через часовий проміжок анкетування. Тим не менше, макролідні антибіотики не відносять до найбільших людських тератогенів.

Застосування препарату під час вигодовування (короткий висновок):

 Азитроміцин акумулюється в грудному молоці. В описаному випадку застосування азитроміцину (Zithromax) в дозі 500 мг/добу його максимальний вміст в молоці дорівнював 2,8 мг/л, що відповідало 5% материнської дози в розрахунку на масу тіла [Kelsey, 1994].  Жінці на першому тижні після термінових вагінальних пологів одноразово призначили 1 г азитроміцину для лікування раневої інфекції, що супроводжувала білатеральну перев’язку труб, згодом через погіршення симптомів, вона отримувала також в/в гентаміцин і кліндаміцин протягом 48 годин. Вона була виписана з лікарні із призначеним 5-денним курсом азитроміцину (по 500 мг щодня), але прийняла тільки три дози у зв’язку з бажанням відновити грудне вигодовування, яке було призупинено через лікування азитроміцином. Пацієнтка продовжувала зціджувати молоко з грудей під час прийому антибіотиків для збереження лактації і відновила грудне вигодовування через 24 години після третьої дози антибіотика. Дозування і орієнтовний час від першого прийому становили: 1 г (0 год), 500 мг (59 год), 500 мг (83 год) і 500 мг (107 год). Концентрація азитроміцину в молоці і час від першого прийому відповідно становили: 0,64 мкг/мл (48 год), 1,3 мкг/мл (60 год) і 2,8 мкг/мл (137 год) (концентрації в материнській плазмі не визначалися). Автори пов’язують акумуляцію антибіотика в молоці із його жиророзчинністю і здатністю зв’язувати іони слабких основ.

Вплив на фертильність (жінок та чоловіків):

 Дослідження на лабораторних щурах і  мишах, яких лікували добовими дозами, що сягали токсичних рівнів для материнського організму, не виявило порушення фертильності. Ці добові дози дорівнювали 1 чи 0,5 людської дози (відповідно 2 г/день).

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 13.01.2015 р.:
Т.З. Марченко, кандидат медичних наук, доцент кафедри педіатрії та неонатології факультету післядипломної освіти Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького.

Переглянуто редакційною колегією 12.05.2015 р.