Група/призначення:

Вакцина. Це живі мікобактерії штаму БЦЖ-1, ліофілізовані в 1,5% розчині глутаміната натрію. Доза для щеплення містить 0,05 мг в 0,1 мл розчину.

Покази: щеплення проти туберкульозу.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина:

Живі мікобактерії БЦЖ-1.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Ризик для плода при материнській вакцинації невідомий. Оскільки це жива вакцина, CDC не рекомендує використовувати її при вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах: не проводились.

Інформація щодо впливу на плід: відсутня інформація.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація, однак, якщо мати отримає щеплення в цей період, то така доза не видається шкідливою для немовляти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 05.10.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 22.10.2015 р.

Група/призначення:

Тіазидний діуретик.

Первинним механізмом дії тіазидних діуретиків є підвищення діурезу шляхом блокування реабсорбції іонів натрію та хлору на початку ниркових канальців. Цим вони підвищують екскрецію натрію та хлориду і, отже, води. Екскреція інших електролітів, а саме: калію та магнію також зростає. Вони також зменшують активність карбоангідрази шляхом посилення виведення бікарбонат іону, але ця дія звичайно слабко проявляється і не впливає на рН сечі. Покази: м’яка та помірна артеріальна гіпертензія, набряки при серцевій недостатності, прееклампсії, еклампсії, нефротичному синдромі.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Комбінований препарат корзид (надолол* та бендрофлуметіозид).

Діюча речовина:   бендрофлуметіазид.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід застосування тіазидів в І триместрі не відносить їх до тератогенів. Одне велике дослідження Спільного перинатального проекту (Collaborative Perinatal Project) виявило зростання частоти вроджених вад розвитку при застосуванні діуретиків в І триместрі у жінок з кардіоваскулярними захворюваннями. Діуретики не рекомендуються для лікування гестаційної гіпертензії через материнську гіперволемію, яка характерна для цього стану. Інші ризики для плода та новонародженого включають гіпоглікемію, тромбоцитопенію, гіпонатріемію, гіпокаліемію, смерть від материнських ускладнень. Більш того, тіазидні діуретики  можуть спричиняти прямий вплив  на гладку мускулатуру та пригнічувати пологи.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження з експериментальними тваринами щодо дії препарату в період органогенезу не проводились.

Інформація щодо впливу на плід:

У 1964 році були опубліковані результати дослідження щодо лікування бендрофлуметіазидом 1011 жінок в дозі 5 мг/день від 30 тижня вагітності до пологів для попередження прееклампсії та еклампсії. Не було помічено несприятливих наслідків у плодів.

Тіазиди проникають через плаценту і асоціюються з неонатальною тромбоцитопенією, кровотечами, електролітним дисбалансом. Деякі повідомлення припускають, що тіазиди можуть спричиняти материнську гіперглікемію. Хоча ризик відповідної неонатальної гіпоглікемії вважається низьким, деякі автори рекомендують моніторинг новонароджених щодо такого порушення.

Застосування препарату під час вигодовування:

Не рекомендується призначати препарат на першому місяці лактації, бо це може її пригнічувати.

Американська академія педіатрії вважає бендрофлуметіазид сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 28.09.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 21.10.2015 р.

Група/призначення:

Антиадренергічні засоби з центральним механізмом дії. Діє на центральні механізми регуляції артеріального тиску; проникає через гематоенцефалічний бар’єр; метаболізується з утворенням α-метилнорадреналіну, що в ЦНС стимулює постсинаптичні α-адренорецептори нейронів стовбура мозку, що, в свою чергу, призводить до пригнічення вазомоторного центру; гіпотензивний ефект при довгостроковому прийомі пов’язаний зі зниженням загального периферичного опору судин; хвилинний об’єм крові змінює мало; підвищує швидкість клубочкової фільтрації та нирковий кровообіг, знижує рівень реніну в плазмі крові; викликає також помірне зменшення серцевого викиду та ЧСС; дія препарату проявляється через 2 години після застосування та триває 24-48 годин.

Покази: артеріальна гіпертензія (легка та помірна), артеріальна гіпертензія вагітних.

Альтернативні назви / синоніми: альдомет, альфадопа, допегіт, допанол, екібар.

Діюча речовина: метилдопа.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування при вагітності; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Використовується для лікування гіпертензії при вагітності. Відсутня інформація про ризик для плода при такому лікуванні.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у мишей, щурів та кролів з використанням доз, які в 1,4, 0,2 та 1,1 рази перевищували рекомендовану для людини. При цьому негативного впливу на плоди не спостерігали.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Метилдопа проникає через плаценту з отриманням концентрації у плода, аналогічній до рівня в материнській сироватці.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував тільки 1 пару мати-дитина з впливом метилдопи в І триместрі; вроджені вади не виявлені.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 242 новонароджених, які зазнали впливу метилдопи в І триместрі вагітності. Зареєстровано 11 (4,5%) великих вроджених вад при очікуваних 10. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 1/2 вроджені вади серцево-судинної системи, 1/1, полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 1/0 розщілина обличчя, 0/0 редукційна вада кінцівки, 0/1 гіпоспадія. Ці дані не підтримують асоціації між вродженими вадами та препаратом.

Після впливу метилдопи в І триместрі спостерігали зменшення внутрішньочерепного об’єму. При обстеженні у віці 4 років у дітей не виявили асоціації між меншим розміром голови та розумовою відсталістю.

Рев’ю 1157 вагітних з гіпертензією не виявило несприятливого впливу від лікування метилдопою. Повідомили про зниження систолічного тиску на 4-5 мм рт.ст. у 24 немовлят в перші 2 дні після пологів.

В одному випадку прийому мамою метилдопи протягом вагітності народилась дитина з наступними вродженими вадами розвитку: вроджена вада серця, відсутня ліва нирка, гіпоспадія. Мати також приймала кломіфен (синтетичний стимулятор овуляції) в І триместрі.

Застосування препарату під час вигодовування:

Метилдопа проникає в грудне молоко в невеликій кількості. Повідомляється про 4 жінок, які приймали препарат в дозах 750-2000 мг/день, при цьому рівень вільної та зв’язаної метилдопи в молоці складав 0,1 та 0,9 мкг/мл.

Американська академія педіатрії вважає метилдопу сумісною з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Не виявлено порушення фертильності у самок та самців щурів при дозі, яка складає 0,2 від рекомендованої для людини. При вищих дозах (0,5 та 1 від рекомендованої для людини) у самців щурів спостерігали зменшення кількості і  рухливості сперматозоїдів та індексу фертильності.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 21.09.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 20.10.2015 р.

Група/призначення:

Гормони статевих залоз, що застосовуються при патології статевої сфери, естрогени. Це попередник природного 17b-естрадіолу; не пригнічує овуляцію, майже не впливає на ендогенне вироблення гормонів.

Покази: замісна гормональна терапія для лікування проявів та симптомів недостатності естрогену після природної менопаузи або оваріектомії, профілактика постменопаузального остеопорозу.

Альтернативні назви / синоніми:

Дивігель, естрагон, естрожель, меностар, прогінова.

Діюча речовина: естрадіол.

Рекомендації при вагітності: несумісний; протипоказаний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Не очікується, що клінічні дози естрадіолу впливають на розвиток ембріону людини; високі дози у новонароджених гризунів можуть порушити статевий розвиток. Взагалі, немає ніякої користі від використання естрадіолу при вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Результати 3 досліджень у мишей у 1940-х та 1950-х роках продемонстрували тератогенність солей естрадіолу, зростання частоти розщілин піднебіння від естрадіолу бензоату та дефектів повік і молочних залоз від естрадіолу дипропіонату. Давнішні літературні дані також інформують про   інтерсексуальні геніталії та гонади у щурів та овотестіс в опосумів. Вади геніталій виникали при введенні естрадіолу щурам перед пологами. Принциповим наслідком введення високих доз естрадіолу на ранніх термінах вагітності гризунам були ембріолетальність та гіпоплазія переднього мозку.

Дослідження в одному поколінні мишей, які отримували добавку естрадіолу з дієтою, виявило несприятливий вплив на виживання плодів та розвиток статевих органів, але не при дозі 1 мкг/кг/день. При дослідженні 2-х поколінь мишей тими ж вченими аналогічні ефекти спостерігали при пероральному введенні 10-100 мкг/кг/день препарату.

Дослідження у мавп з вживанням солей естрадіолу в комбінації з прогестином не виявило вроджених вад.

Стурбованість щодо впливу естрогенів на розвиток плода базується на інформації про трансплацентарну канцерогенність у людини, асоційовану з діетилстильбестролом. Останній є нестероїдним естрогеном і може бути потужнішим за естрадіол. Це, можливо, частково через високий рівень зв’язування естрадіолу з білками, в той час як діетилстильбестрол залишається в основному вільним. Мишенят використали для вивчення ефектів впливу естрадіолу на статеві шляхи. Естрадіол спричиняє аденоз, аденокарциному, плоскоклітинний рак піхви у дорослих мишей, яких лікували в неонатальному віці. Про подібні ефекти у людини невідомо.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Дані про застосування у людини обмежені неможливістю розрізнити вплив різних естрогенів та прогестинів, але, принаймні, 3 дослідження підтримують висновок, що вживання естрадіолу при вагітності не підвищує частоти вроджених вад розвитку.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 614 пар мати-дитина з впливом естрогенів в І триместрі, з них естрадіол – у 48 випадках. Виявлено зростання частоти вроджених вад серцево-судинної системи, очей, вух, синдрому Дауна для групи естрогенів, але не естрадіолу.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 299 новонароджених, які зазнали впливу етинілестрадіолу в І триместрі вагітності. Зареєстровано 4 (13,8%) великі вроджені вади при очікуваній 1. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 1/0,3 вроджені вади серцево-судинної системи, 0/0, полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 0/0 розщілина обличчя, 0/0 редукційна вада кінцівки, 1/0 гіпоспадія. Кількість випадків занадто мала, щоб робити висновки.

Плоди чоловічої статі, які зазнали внутрішньоутробного впливу естрогенів/прогестеронів  в подальшому при тестуванні демонстрували тенденцію до зменшення чоловічих інтересів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Естрадіол та інші естрогени використовують для припинення лактації. Естрогени в період лактації змінюють кількість та склад молока. Повідомляється про новонародженого з поганою прибавкою маси тіла, в якого розвинулась жовтяниця на 11 день життя і чиїй мамі призначили лікування естрадіолом (50 мкд/день) у вигляді шкірного пластира через виражену післяпологову депресію. Після припинення лікування немовля досягло ваги вище середнього рівня. Введення  естрадіолу мишам при лактації  асоціюється зі змінами в статевих шляхах потомства, що припускає проникнення великої кількості гормону в молоко. Однак, вимірювання цієї кількості в молоці людини виявило наступне співвідношення молоко:плазма – 0,08, при значних індивідуальних коливаннях (в одному випадку воно становило 0,5). Навіть при такому рівні кількість, отримана немовлям при грудному вигодовуванні, не повинна викликати клінічних проявів. В іншому дослідженні 21 жінці в терміні 20 тижнів після пологів в період лактації призначили нашкірні пластирі естрадіолу або плацебо на 2 тижні. В зразках молока естрадіол не виявлявся.

Робоча група ВООЗ та американська академія педіатрії вважає естрадіол безпечним при лактації.

Післяпологова депресія та психоз.

На підставі 2 випадків зниження концентрації естрадіолу та позитивної реакції на лікування естрадіолом у жінок з післяпологовим психозом, група дослідників вивчала відповідь на лікування у 23 жінок. Автори повідомили про швидке покращання тестів на депресію після сублінгвального 17 [бета]-естрадіолу в дозі 4,8 мг/день.

Проводилось плацебо-контрольоване дослідження у групі 61 жінки, яка не годувала дитину через 18 місяців після пологів з вираженою депресією. Всім дозволили приймати також антидепресанти. Основна група отримувала додатково 17 [бета]-естрадіолу 200 мкг/день. Тестування депресії після 1, 3, 6 місяців виявило переваги в групі, яка отримувала естріол.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Повідомляється про репродуктивну токсичність естрадіолу в експериментальних тварин після введення високих доз препарату. У щурів це атрофія яєчників та яєчок після підшкірного або перорального введення протягом 13 тижнів. Російське дослідження повідомляє про зменшення розмірів яєчок в поєднанні зі зниженням продукції тестостерону при одноразовій дозі естрадіолу бензоату в неонатальному періоді. У биків при імплантації естрадіолу при народженні або протягом перших 4 місяців життя спостерігали зменшення розмірів яєчок, зміни гістології яєчок та придатків, включаючи порушення диференціювання клітин Сертолі та Лейдига. Очікується, що у людини при тривалому впливі  препарату виникає атрофія яєчок. Дослідження у мишей припускає зростання частоти раку простати з віком.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 21.09.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 20.10.2015 р.

Група/призначення:

Гомеопатичний засіб. Це четвертинний алкалоїд, який міститься в корені та листках барбарису (barberry (Berberis Vulgaris), гідрастису (goldenseal (Hydrastis Canadensis), дудника/ангеліки (goldthread (Coptis Trifolia), перстача (bloodroot (Sanguinaria Canadensis), китайської медичної рослини дудника китайського (huanglian (Coptis Chinensis). Берберин – жовчогінний препарат.

Гідрастин та берберин – це активні ізохінолінові алкалоїди гідрастиса (goldenseal), які протипоказані при вагітності, оскільки спричиняють скорочення матки і викликають пологи. Первинно рослини, що містять берберин використовували в Китаї та Індії як протидіарейні засоби, а також для лікування жовчно-кам’яної хвороби, малярії, амебіазу. Гідрастис є компонентом багатьох препаратів, таких як харчові добавки, засоби для покращення травлення, вушні краплі, протизапальні та протиалергічі засоби, проносні препарати. Рослина або окремі алкалоїди використовуються через їх антимікробні, протидіарейні, протизапальні, протипроліферативні, кардіоваскулярні, офтальмологічні,  імуностимулюючі та інші властивості. Гідрастис містить гідрастину 1,5-4% та берберину 0,5-6%. Алкалоїди повільно всмоктуються при пероральному вживанні.

Альтернативні назви / синоніми: гідрастис.

Діюча речовина: берберин.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про використання у людини; потенційно токсичний (високі та/і часті дози).

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Традиційно гідрастис використовувався як абортивний засіб. Незважаючи на це, препарати з вмістом гідрастису призначаються протягом століть, а відсутність повідомлень про токсичність при вагітності припускає низький ризик, принаймні, від звичайних доз.

У 1993 році опубліковано рекомендацію уникати призначення вагітним та новонародженим із жовтяницею рослин та препаратів, які містять берберин.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При експериментах у щурів призначення берберину при вагітності спричиняло фетальну токсичність, що проявлялось зниженням ваги, але не підвищувало частоти вроджених вад розвитку.

Також одне з джерел повідомляє про сильні перейми в ізольованій матці миші, особливо вагітній.

Національна програма токсикології США (National Toxicology Program) тестувала очищений берберин (в дієті та через шлунковий зонд) та порошок кореня гідрастиса (дієта) у вагітних мишей і щурів. Не виявляли впливу на розвиток плоду, за винятком зниження ваги, що відповідало змінам ваги матері. Найвищі дози берберину, використані в цьому дослідженні, сягали 1000 мг/кг/день, а вищі дози порошку кореня гідрастису – близько 7738 мг/кг/день у мишей та 1215 мг/кг/день у щурів. Така доза гідрастису: 300-кратна у мишей та 47-кратна у щурів, еквівалентна звичайній дозі для людини, виходячи з ваги.

Через 3-4 роки після вищенаведеного дослідження отримали аналогічні дані.

Повідомляється про введення гідрастису через шлунковий зонд вагітним щурам на 1 або 2 тижнях вагітності. При дозах, які в 65 раз перевищують рекомендовану для людини, не виявляли несприятливого впливу на розвиток плодів.

Дослідження у щурів продемонстрували, що берберин витісняє білірубін з альбуміну і таким чином зростає кількість загального та прямого білірубіну в крові.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Дослідження, проведене в Тайвані, повідомило про результати вагітностей серед жінок, які вживали дудник китайський (Huanglian) в І триместрі вагітності. 218 жінок вживали тільки цю рослину, а 4 – ще, принаймні,  одну іншу.  Виявлено 3 дітей серед групи вагітних, які приймали тільки дудник китайський, на основі чого автори вважають наявним зростання частоти вад нервової системи (8,62, 95% ДІ 2,54-29,24) та зовнішніх геніталій (3,82, 95% ДІ 1,18-12,40). Невелика кількість дітей з вадами та відсутність більш специфічних даних утруднюють інтерпретацію цих знахідок.

Берберин в дозі 1500 мг/день покращував біохімічні параметри та ефект при заплідненні  in vitro в порівнянні з плацебо у жінок синдромом полікистозних яєчників.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. При вживанні рекомендованих доз перорально системне всмоктування дуже низьке, при вживанні високих/частих доз можливий вплив на новонародженого у зв’язку з порушенням метаболізму білірубіну. Найкращою рекомендацією є уникнення вживання препаратів, що містять берберин та гідрастис, допоки не буде з’ясовано їх вплив на немовля при лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 21.09.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 19.10.2015 р.

Група/призначення:

Противірусні засоби для системного застосування. Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Конкурентно блокує зворотну транскриптазу, вибірково інгібує реплікацію вірусної ДНК.

Покази: лікування ВІЛ-1-інфікованих у складі комбінованої антиретровірусної терапії.

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази — це група антиретровірусних препаратів, які мають структурну подібність з нуклеотидними основами, що входять до складу ДНК або РНК, що забезпечує властивість препаратів групи конкурентно блокувати фермент вірусу ВІЛ або вірусу гепатиту B зворотну транскриптазу та вибірково інгібувати реплікацію вірусної ДНК. До цієї групи належить перший препарат, що був затверджений для лікування СНІДу — зидовудин, зареєстрований у 1987 році. Більшість препаратів групи активні до вірусу ВІЛ І та ІІ типу, частина препаратів групи активна до вірусу гепатиту B. Інші препарати цієї групи: абакавір, диданозин, ставудин, ламівудин, зидовудин.

Альтернативні назви / синоніми:

Тенвір, віреад. Комбіновані препарати: емтріва (тенофовір з емтрицитабіном (теж нуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази), трувада (тенофовір з емтрицитабіном).

Діюча речовина: тенофовір.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин не припускають зростання частоти вроджених вад розвитку при лікуванні тенофовіром в період вагітності. Дані про лікування препаратом у людини занадто обмежені, щоб оцінювати вплив на плід.

Американська Public Health Service Task Force рекомендує ВІЛ-позитивним вагітним жінкам продовжувати або розпочинати антиретровірусну терапію.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Трансплацентарний трансфер тенофовіру продемонстровано у мавп. У доклінічних дослідженнях, наданих до FDA, вагітні щури та кролі отримували дозу препарату, яка в 14 та 19 раз перевищувала рекомендовану для людини відповідно. При цьому не спостерігали несприятливих результатів вагітностей. Тривале введення препарату 32 мавпам від дитинства до зрілого віку не спричиняло несприятливого впливу на розвиток та репродукцію. При дозі, яка у 8 разів перевищувала рекомендовану для людини препарат ефективно знижував вірусне навантаження, але асоціювався зі зниженням ваги плодів, вкороченням куприко-тім’яного розміру, зменшенням рівня циркулюючого інсуліно-подібного фактору росту- І  та пористості кісток плодів. Ця доза також викликала транзиторні зміни ваги тіла матері та кістко-зв’язаних біомаркерів в період лікування.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Плацентарний трансфер тенофовіру виявили у 38 жінок незадовго до пологів.

При порівнянні результатів вагітностей групи 449 ВІЛ-позитивних жінок, які приймали комбінацію препаратів включно з тенофовіром та контрольної групи, де вживали інші препарати, не виявлено асоціації тенофовіру з низькою вагою та зменшенням розмірів плодів. Однак, це дослідження виявило невелике зменшення росту та окружності голови дітей у віці 1 року. Порівняння росту та стану кісток у 33 немовлят та дітей, які зазнали пренатального впливу тенафовіру з 35 дітьми, матері яких приймали інші препарати без тенафовіру, не виявило несприятливого впливу, пов’язаного з останнім.

Впровадження антиретровірусної терапії в Африці (Development of AntiRetroviral Therapy in Africa (DART) проводилось в період від січня 2003 року до вересня 2009 року. Виявлено 4 немовлят (4/141; 3%) з наступними вродженими вадами з впливом тенофовіру: клишоногість (N=2), гідроцефалія, шкірні нарости. Смертність немовлят складала  6% (7/111). Не виявлено ураження нирок або гіпофосфатемії, переломів, низької ваги при народженні, проблем з ростом протягом 4 років життя дітей, які зазнали такого впливу при вагітності.

Французьке перинатальне когортне дослідження відзначило тенофовір як препарат, що не асоціюється з вродженими вадами розвитку.

Дослідження 2014 року щодо фармакокінетичного дозування з охопленням 123 пар мати-дитина дійшло висновку, що 600 мг тенофовіру в пологах та добова доза для немовляти 6 мг/кг підтримує концентрацію тенофовіру в крові дитини вище 50 нг/мл протягом першого тижня життя. Це слід використати при наступних дослідженнях щодо ефективності попередження вертикальної трансмісії ВІЛ-інфекції.

У Реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry) за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими, які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату. Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95% ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95% ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо тенофовіру, то він приймався в 1217 випадках, з них 756 в І триместрі, 461 – в ІІ-ІІІ триместрах в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Зареєстровано 26 вроджених вад (18 з впливом препарату в І триместрі, 6 – в ІІ-ІІІ триместрах). Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази*) та дефектами нервової трубки.

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію, повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічно висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування за винятком ефавірензу. У 2010 році також видано оновлені рекомендації по використанню антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування, повинні продовжувати його протягом вагітності і, незалежно від попередніх препаратів, зидовудин рекомендовано призначати інтранатально для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Тенофовір проникає в молоко щурів. При дослідженні у 2 макак пік концентрації препарату в молоці складав 2-4% від концентрації в материнській плазмі.

Дані про дослідження в Африці свідчать про низьку концентрацію тенофовіру в грудному молоці жінок. Після дози 600 або 900 мг тенофовір виявляли в трьох чвертях зразків грудного молока від 25 жінок у перші 2 дні після пологів. Концентрація коливалась від 6,3 до 17,8 мкг/л.

ВІЛ був виявлений в грудному молоці інфікованих жінок, тому вважається, що грудне вигодовування може викликати деякі випадки педіатричної інфекції. ВООЗ рекомендує жінкам з ВІЛ-інфекцією відмовитись від грудного вигодовування, якщо існує безпечне альтернативне харчування для немовляти.

 Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Аналіз сперми 15 чоловіків, які приймали тенофовір та диданозин (також нуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази), показав концентрацію в ній тенафовіру із середнім співвідношенням сперма: плазма- 3,3. Якість сперми не порушувалась, крім зниження відсотка поступово рухливих сперматозоїдів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 19.09.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 16.10.2015 р.

Група/призначення:

Противірусні засоби для системного застосування. Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Синтетичний нуклеозидний аналог природного нуклеозіда2-дезоксіцітідіна, що має противірусну дію. Під впливом клітинних ферментів зальцитабін всередині клітини перетворюється в активний метаболіт дідеоксіцітідін-5-трифосфат, який виявляє конкурентну дію відносно транскриптази ВІЛ і пригнічує реплікацію вірусної ДНК, проникає через гемато-енцефалічний бар’єр.

Покази: монотерапія інфекції ВІЛ, при відсутності ефекту від застосування зидовудину. Комбінована терапія з зидовудином у раніше інфікованих.

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази — це група антиретровірусних препаратів, які мають структурну подібність з нуклеотидними основами, що входять до складу ДНК або РНК, що забезпечує властивість препаратів групи конкурентно блокувати фермент вірусу ВІЛ або вірусу гепатиту B зворотну транскриптазу та вибірково інгібувати реплікацію вірусної ДНК. До цієї групи належить перший препарат, що був затверджений для лікування СНІДу — зидовудин, зареєстрований у 1987 році. Більшість препаратів групи активні до вірусу ВІЛ І та ІІ типу, частина препаратів групи активна до вірусу гепатиту B. Інші препарати цієї групи: абакавір, зидовудин, диданозин, ламівудин, ставудин.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: зальцитабін.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Асоціюється з несприятливими результатами вагітностей в експериментальних тварин тільки при дозах, які значно перевищують рекомендовані для людини. Повідомлення про використання препарату при вагітності у людини занадто обмежені, щоб робити висновки про несприятливі наслідки. Теоретично при впливі в період імплантації можливе порушення фертильності через ембріоцитотоксичність. Основним побічним ефектом зальцитабіну є периферична невропатія внаслідок дегенерації аксонів. Введений на фармацевтичний ринок у 1992 році як один з перших інгібіторів зворотної транскриптази. Проте, коли стали доступними інші препарати цієї групи з кращим співвідношенням ризик/користь від зальцитабіну відмовились, принаймні, в США з 2006 року.

Американська Public Health Service Task Force рекомендує ВІЛ-позитивним вагітним жінкам продовжувати або розпочинати антиретровірусну терапію.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При введенні вагітним мавпам дідеоксіцітідін-5-трифосфату, плід отримав половину материнської дози препарату. У макак проникає через плаценту шляхом простої дифузії.  В одному з експериментів з мавпами зальцитабін накопичився в нирках плодів та у відносно невеликій кількості в головному мозку (20% від концентрації в крові плоду).

Тератологічне тестування у мишей проводилось з використанням дози 2000 мг/кг/день, при якій спостерігалась материнська токсичність. Токсичний вплив на розвиток плодів спостерігали при дозі 1000 мг/кг/день – зниження ваги та скелетні аномалії. Хоча не було виявлено статистично значимого зростання частоти вроджених вад при нижчій дозі 400 мг/кг/день, спостерігали тенденцію до збільшення токсичного впливу на розвиток.

Згідно з інструкцією до препарату доза, яка спричиняє токсичний вплив на розвиток плодів у мишей та щурів, призводить до його концентрації в сироватці в 1000 раз вищій, ніж при терапії у людини.  Коли мишам призначали високі дози препарату в комбінації з зидовудином в період органогенезу частота вроджених вад зростала. Це були наступні вроджені вади: анасарка, мікрогнатія, розщілина піднебіння, ектродактилія, клишоногість, мікромелія, короткий хвіст, атрезія анусу, скелетні аномалії.

Неопубліковані дані, вказані в інструкції повідомляють про порушення фертильності у щурів при концентрації в плазмі, яка більш ніж в 2000 разів перевищує отримувану у людини при лікуванні.  При таких дозах спостерігали ембріолетальність.

Інформація щодо впливу на плід:

У реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry) за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими, які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату.  Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95% ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95% ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо зальцитабіну, то він приймався в 52 випадках, з них 40 в І триместрі, 12 – в ІІ-ІІІ триместрах в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Зареєстровано 2 вроджені вади (обидві з впливом препарату в І триместрі). Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази*) та дефектами нервової трубки.

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічно висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування за винятком ефавірензу. У 2010 році також видано оновлені рекомендації щодо використання антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування, повинні продовжувати його протягом вагітності і, незалежно від попередніх препаратів, рекомендовано призначати інтранатально зидовудин для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про вживання препарату при лактації. Молекулярна вага зальцитабіну припускає проникнення його в грудне молоко, проте вплив на немовля невідомий.

ВІЛ був виявлений в грудному молоці інфікованих жінок, тому вважається, що грудне вигодовування може викликати деякі випадки педіатричної інфекції. ВООЗ рекомендує жінкам з ВІЛ-інфекцією відмовитись від грудного вигодовування, якщо існує безпечне альтернативне харчування для немовляти.

 Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 19.09.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 16.10.2015 р.

Група/призначення:

Противірусні засоби для системного застосування. Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Конкурентно блокує зворотну транскриптазу, вибірково інгібує реплікацію вірусної ДНК.

Покази: лікування ВІЛ-інфекції у дітей та дорослих у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Лікування ВІЛ-інфекції у фазі виражених клінічних проявів при неефективності або непереносимості зидовудину.

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази — це група антиретровірусних препаратів, які мають структурну подібність з нуклеотидними основами, що входять до складу  ДНК або РНК, що забезпечує властивість препаратів групи конкурентно блокувати фермент вірусу ВІЛ або вірусу гепатиту B  зворотну транскриптазу та вибірково інгібувати реплікацію вірусної ДНК. До цієї групи відноситься перший препарат, що був затверджений для лікування СНІДу — зидовудин, зареєстрований у 1987 році. Більшість препаратів групи активні до вірусу ВІЛ І та ІІ типів, частина препаратів групи активна до вірусу гепатиту B. Інші препарати цієї групи: абакавір, ставудин.

Альтернативні назви / синоніми:

Відекс, дивір, низонадид.

Діюча речовина: диданозин.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин та обмеження при застосуванні у людини не припускають зростання частоти вроджених вад при вживанні диданозину, крім можливого порушення фертильності внаслідок ембріотоксичності при впливі в період імплантації. Припускається невелике зростання частоти мітохондріальних захворювань у немовлят, які зазнали впливу диданозину та інших нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази пренатально або постнатально, але це не є доведеним.

Американська Public Health Service Task Force рекомендує ВІЛ-позитивним вагітним жінкам продовжувати або розпочинати антиретровірусну терапію.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

В експериментальних тварин виявлено пасаж препарату через плаценту. При введенні вагітним мишам дози від 10 до 300 мг/кг/день не спостерігали тератогенних наслідків або токсичності для ембріону. При порівнянні із зидовудином диданозин виявився менш токсичним для мишей при дослідженнях in vitro. Згідно з інструкцією диданозин не спричиняє порушень фертильності або негативного впливу на плід у щурів та кролів при дозах в 12 та 14 разів вищих від рекомендованої для людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Диданозин проникає через плаценту як у тварин, так і в людини пасивною дифузією. До плода потрапляє близько 50% препарату, що становить половину рівня зидовудину. На противагу зидовудину, в плаценті не виявляються метаболіти диданозину.

У 1999 році повідомили про ВІЛ позитивну вагітну, яка отримувала диданозин разом з іншими антиретровірусними препаратами. Новонароджений був здоровим та ВІЛ-негативним.

Наглядове дослідження у Великій Британії та Ірландії охопило 224 вагітних з вживанням диданозину. З них 174 приймали його в І триместрі. 6 дітей (3,4%) народились з наступними вродженими вадами розвитку: синдром Дауна, вроджена вада серця (N=2), гідронефроз, атрезія тонкого кишечника, аномалії стопи.  Жодної вади розвитку не виявлено у дітей жінок, що приймали препарат після І триместру.

Повідомляється про 5 випадків вроджених вад серед 258 з використанням диданозину в ІІ та ІІІ триместрах. Дефекти включали структурні аномалії руки, гомілки, серця, нирок, аритмію, дисплазію кульшового суглобу.

Починаючи з 2006 року Американська суспільна служба охорони здоров’я (US Public Health Service) розміщує в інтернеті постійно оновлюваний документ про вживання антиретровірусних препаратів при вагітності. Антиретровірусна терапія рекомендована для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії.

Диданозин та інші нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази асоціюються з симптомами мітохондріальної дисфункції у дорослих та немовлят, які зазнали пренатального впливу. Симптоми включають лактат-ацидоз та стеатоз з або без панкреатиту (стеатоз – жирова інфільтрація печінки).

Одна група дослідників вимірювала концентрацію мітохондріальної ДНК в мононуклеарних клітинах периферичної крові ВІЛ-інфікованих дітей, які отримували різні варіанти антиретровірусної терапії. Було виявлено значне зниження у тих, хто отримував диданозин в порівнянні з іншими препаратами. Ця ж група вчених опублікувала дані з використанням культивованих міобластів людини, які вказують, що диданозин спричиняє несприятливий вплив на функції мітохондрій. Однак, проспективне когортне дослідження 2010 року із залученням понад 900 дітей з можливою мітохондріальною дисфункцією, які зазнали впливу різних нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, не ідентифікувало диданозин як препарат високого ризику.

Посилаючись на інформацію про випадки фатального лактоацидозу у вагітних, лікованих комбінацією диданозину та ставудину (нуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази), виробник у 2010 році випустив застереження для клініцистів щодо підвищеного ризику захворювань печінки та панкреатиту у жінок при лікуванні такою комбінацією препаратів. На додаток до описаних повідомляється про кілька нелетальних випадків панкреатиту та інших симптомів, що узгоджуються з мітохондріальною дисфункцією та постмаркетингові спостереження за використанням препаратів при вагітності.

У Реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry) за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими,  які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату.  Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95% ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95% ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо диданозину, то він приймався в 627 випадках, з них 370 – в І триместрі, 257 – в ІІ-ІІІ триместрах в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Зареєстровано 22 вроджені вади (17 з впливом препарату в І триместрі, 5 – в ІІ-ІІІ триместрах). Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази*) та дефектами нервової трубки.

Дані французького перинатального проспективного когортного дослідження за 2014 рік із залученням 927 випадків вживання препарату в І триместрі продемонстрували зростання частоти вроджених вад (58 або 6,3%, співвідношення шансів 1,44,95% ДІ 1,08-1,92. Дефекти голови та шиї склали 0,5% (3,4, 95% ДІ 1,1-10,4).

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію, повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічного висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива Американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування, за винятком ефавірензу. У 2010 році також видано оновлені рекомендації щодо використання антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування, повинні продовжувати його протягом вагітності і, незалежно від попередніх препаратів, рекомендовано призначати зидовудин інтранатально для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про вживання диданозину при лактації. Молекулярна вага препарату припускає його проникнення в грудне молоко. Згідно з інструкцією препарат присутній в молоці щурів, а у щуренят спостерігали зниження ваги.

ВІЛ був виявлений в грудному молоці інфікованих жінок, тому вважається, що грудне вигодовування може викликати деякі випадки педіатричної інфекції. ВООЗ рекомендує жінкам з ВІЛ-інфекцією відмовитись від грудного вигодовування, якщо існує безпечне альтернативне харчування для немовляти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

 Диданозин проникає і накопичується в спермі, де виявляється навіть тоді, коли його концентрація в крові опускається нижче порогу виявлення.  Якість сперми згідно з критеріїями ВООЗ була нормальною, крім зниження відсотку поступово рухливих сперматозоїдів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 19.09.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 16.10.2015 р.

Група/призначення:

Противірусні засоби для системного застосування. Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Селективний інгібітор реплікації ВІЛ-1 і ВІЛ-2 in vitro, активний відносно стійких до зидовудину штамів ВІЛ. У комбінації із зидовудином зменшує кількість ВІЛ-1 і збільшує кількість CD4-клітин*, а також значно знижує ризик прогресування хвороби та смертність від неї.

Покази: лікування ВІЛ-інфекції у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Лікування гострого та хронічного гепатиту В.

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази — це група антиретровірусних препаратів, які мають структурну подібність з нуклеотидними основами, що входять до складу  ДНК або РНК, що забезпечує властивість препаратів групи конкурентно блокувати фермент вірусу ВІЛ або вірусу гепатиту B  зворотну транскриптазу та вибірково інгібувати реплікацію вірусної ДНК. До цієї групи відноситься перший препарат, що був затверджений для лікування СНІДу — зидовудин, зареєстрований у 1987 році. Більшість препаратів групи активні до вірусу ВІЛ І та ІІ типу, частина препаратів групи активна до вірусу гепатиту B. Інші препарати цієї групи: абакавір, диданозин, ставудин.

Альтернативні назви / синоніми:

Епівір. Комбінований препарат трайомек (абакавір – 600 мг, долутегравір- 50 мг, ламівудин – 300 мг).

Діюча речовина: ламівудин.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин та обмежені при застосуванні у людини не припускають зростання частоти вроджених вад при вживанні ламівудину при вагітності. Припускається невелике зростання частоти мітохондріальних захворювань у немовлят, які зазнали впливу препарату пренатально, але це не є доведеним.

Американська Public Health Service Task Force рекомендує ВІЛ-позитивним вагітним жінкам продовжувати або розпочинати антиретровірусну терапію.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з неопублікованими даними, які наводяться в інструкції до препарату ламівудин проникає через плаценту у щурів та кролів, але тератогенні ефекти не виявлялися навіть при високих дозах. Ставудин (нуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази) в комбінації з лавудином при введенні вагітним мавпам та їх потомству в перші 6 тижнів життя асоціювались з мітохондріальним ураженням головного мозку, печінки та скелетної мускулатури, що виявлялось при народженні та у віці 1 року життя. Дорослі тварини отримували 9 мг/день ставудину протягом 10 тижнів та 24 мг/день ламівудину на протязі 4, а потомство – 0,6-1 мг/день ламівудину 4-ри тижнів та 2-3 мг/день ламівудину протягом 6 тижнів. Автори вважають таку токсичність спільною для інгібіторів зворотної транскриптази.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Ламівудин проникає через плаценту шляхом простої дифузії.

Комбінація із зидовудином не впливає на фармакокінетику препарату.

Доступні кілька повідомлень про лікування ламівудином в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами ВІЛ-позитивних вагітних. Деякі жінки також вживали заборонені препарати в період вагітності. Результати вагітностей: 1 немовля з мікроцефалією, 1 мертвонароджена дитина, 4 дітей з низькою вагою, 2 з яких недоношені. Жодна дитина не була ВІЛ-позитивною. Невідомо, чи такі результати спричинені антиретровірусною терапією.

Повідомляється про 2 жінок, які приймали ламівудин для лікування хронічного гепатиту В до вагітності та в перші 6 тижнів вагітності і протягом вагітності. Здорові діти народились після 38 та 36 тижнів вагітності відповідно.

Деякі клініцисти призначають ламівудин в останній місяць вагітності для попередження вертикальної трансмісії вірусу гепатиту В.

Повідомлення з Китаю інформує про 95 вагітностей у 92 жінок, яких лікували до та /або протягом І триместру вагітності.  Рівень самовільного переривання становить 12%, передчасних пологів – 7%. Вертикальна трансмісія відбулась в 3% випадків, що менше очікуваного рівня.  Повідомили про 2 вади розвитку: 2 гемангіоми шкіри голови; дитячий церебральний параліч, виявлений у 8 місяців, закінчений до 2 років (деталі не уточнюються, проте клінічний перебіг не припускає ДЦП в цьому випадку).  Продовжили спостереження за 68 дітьми принаймні ще 6 місяців, за 47 – 1 рік, за 16 – 2 роки.

Повідомляється про 3 нормальні вагітності у жінок, чиїх чоловіків лікували від хронічного гепатиту В ламівудином.

Ламівудин та інші антиретровірусні препарати асоціюються з мітохондріальною токсичністю та анемією у дорослих і про подібну токсичність повідомляється у новонароджених. У описаних випадках анемія була транзиторною, але часом важкою. Мітохондріальна дисфункція клінічно маніфестувала гіперлактатемією та порушеннями з боку нервової системи.

Проспективне когортне дослідження 2010 року виявило більш ніж 900 дітей з можливою мітохондріальною дисфункцією, які зазнали пренатального впливу нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. При порівнянні груп дітей, які отримували ламівудин з тими, що не отримували його виявлено вищий ризик розвитку мітохондріальної дисфункції в групі ламівудину (2,55, 95% ДІ 1,45-4,50).

Французьке пренатальне когортне дослідження 2014 року виявило 190 вроджених вад серед 3772 дітей з впливом ламівудину в І триместрі (1,37, 95% ДІ 1,06-1,73), також  дефекти голови та шиї включно з очами та вухами (2,07, 95% ДІ 1,29-3,31).

У Реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry) за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими, які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату. Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95% ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95% ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо ламівудину, то він приймався в 8331 випадку, з них 3314 в І триместрі, 5017 – в ІІ-ІІІ триместрах в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Зареєстровано 222 вроджені вади (96 з впливом препарату в І триместрі, 126 – в ІІ-ІІІ триместрах). Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази**) та дефектами нервової трубки.

Французькі дослідники у 1999 році асоціювали зидовудин та ламівудин з можливою мітохондріальною дисфункцією. Мітохондріальні захворювання відносно рідко зустрічаються у Франції (1:5000-20000 дітей). Безперервний епідеміологічний нагляд за 1754 парами мати-дитина з впливом зидовудину виявив 8 дітей з можливою мітохондріальною дисфункцією. Жодне з цих немовлят не було ВІЛ-позитивним, але отримувало профілактичне лікування до віку 6 тижнів життя. 4 з цих дітей отримували тільки зидовудин, 4 – зидовудин в комбінації з ламівудином. 2 дітей з комбінованої групи померли у віці старше року. Всі 8 немовлят мали низьку активність ферментів дихального ланцюга. Автори вважають, що існує асоціація між дисфункцією дихального ланцюга та нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази; більш того, токсичність може потенціюватися комбінацією препаратів.

Коментатори зазначили, що описи захворювань справді подібні до мітохондріальної дисфункції. Дослідження 2012 року дійшло висновку, що якщо і існує ризик розвитку мітохондріальної дисфункції, то він становить менше 5%.

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію, повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічно висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена Директива американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування за винятком ефавірензу. У 2010 році також видано оновлені рекомендації по використанню антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування, повинні продовжувати його протягом вагітності і, незалежно від попередніх препаратів, рекомендовано призначати зидовудин інтранатально для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування:

Ламівудин проникає в грудне молоко в біологічно суттєвій кількості. Повідомляється про жінку, яка отримувала ламівудин та інші препарати з 34 тижня вагітності до 6 тижнів після пологів. У 67 жінок середня концентрація ламівудину в грудному молоці становила 1214 нг/мл, в плазмі немовлят на 2, 6 та 14 тижнях  – 67, 32 та 24 нг/мл відповідно. Менше дослідження повідомило про співвідношення ламівудину молоко:плазма на рівні 1,8.

ВІЛ був виявлений в грудному молоці інфікованих жінок, тому вважається, що грудне вигодовування може викликати деякі випадки педіатричної інфекції. ВООЗ рекомендує жінкам з ВІЛ-інфекцією відмовитись від грудного вигодовування, якщо існує безпечне альтернативне харчування для немовляти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикоології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 19.09.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 16.10.2015 р.

Група/призначення:

Противірусні засоби для системного застосування. Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Конкурентно блокує зворотну транскриптазу, вибірково інгібує реплікацію вірусної ДНК.

Покази: лікування ВІЛ-1 інфекції у дітей та дорослих у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази — це група антиретровірусних препаратів, які мають структурну подібність з нуклеотидними основами, що входять до складу  ДНК або РНК, що забезпечує властивість препаратів групи конкурентно блокувати фермент вірусу ВІЛ або вірусу гепатиту B  зворотну транскриптазу та вибірково інгібувати реплікацію вірусної ДНК. До цієї групи належить перший препарат, що був затверджений для лікування СНІДу — зидовудин, зареєстрований у 1987 році. Більшість препаратів групи активні до вірусу ВІЛ І та ІІ типів, частина препаратів групи активна до вірусу гепатиту B. Інші препарати цієї групи: абакавір, диданозин, ламівудин, ставудин

Альтернативні назви / синоніми:

Немає. Комбіновані препарати: емтріва (емтрицитабін з тенофовіром (теж нуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази), трувада (емтрицитабін з тенофовіром).

Діюча речовина: емтрицитабін.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин не припускають зростання частоти вроджених вад, а інформація про застосування у людини занадто обмежена для оцінки ризику.

Американська Public Health Service Task Force рекомендує ВІЛ-позитивним вагітним жінкам продовжувати або розпочинати антиретровірусну терапію.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Результати доклінічних досліджень, зазначені в інструкції, та опубліковані дані не демонструють несприятливих наслідків при вагітності внаслідок впливу препарату у мишей та кролів. Дози при цьому були в 60 (у мишей) та в 120 разів (у кролів) вищими від рекомендованих для людини. У мишей лікування в пізніх термінах вагітності та в період лактації не спричиняло несприятливого впливу на розвиток та репродукцію плодів. Лікування дорослих мишей не порушувало фертильності.

Проникає через плаценту у мишей та кролів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Повідомлення 2012 року щодо фармакокінетики емтрицитабіну при вагітності інформує про зниження концентрації препарату в сироватці при вагітності в порівнянні з рівнем після пологів, але ця різниця не була достатньо великою, щоб коригувати дозу. Концентрація препарату в пуповинній крові відповідала цьому рівню в материнській.

У Реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry) за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими,  які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату. Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95% ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95% ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо емтрицитабіну, то  він приймався в 631 випадку, з них 384 – в І триместрі, 247 – в ІІ-ІІІ триместрах в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Зареєстровано 16 вроджених вад (11 з впливом препарату в І триместрі, 5 – в ІІ-ІІІ триместрах). Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази*) та дефектами нервової трубки.

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію, повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічного висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива Американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування за винятком ефавірензу. У 2010 році також видано оновлені рекомендації по використанню антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування, повинні продовжувати його протягом вагітності і, незалежно від попередніх препаратів, зидовудин рекомендовано призначати інтранатально для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Аналіз грудного молока від 5 жінок, діти яких знаходились на виключно грудному вигодовуванні і які отримували 200 мг емтрицитабіну та інші препарати, в пологах та протягом 7 днів після них виявив, що немовля отримує біля 2% дози і отримує таку концентрацію в крові, що може призвести до появи резистентності до вірусу.

ВІЛ був виявлений в грудному молоці інфікованих жінок, тому вважається, що грудне вигодовування може викликати деякі випадки педіатричної інфекції. ВООЗ рекомендує жінкам з ВІЛ-інфекцією відмовитись від грудного вигодовування, якщо існує безпечне альтернативне харчування для немовляти.

 Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 19.09.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 16.10.2015 р.