АРТЕСУНАТ

Група/призначення:

Антималярійний препарат, похідне артемізініну.

Артемізінін та його напівсинтетичні похідні – це група препаратів, яким властива найшвидша дія серед всіх існуючих на сьогодні препаратів для лікування тропічної малярії, викликаної Plasmodium falciparum. Препарат винайдено китайським фармакологом  Ту Юю (половина Нобелівської премії в 2015 році в галузі медицини та фізіології). Призначення препаратів, які містять похідні артемізініну (артемізінін-комбіновані препарати) є стандартом лікування тропічної малярії. Артемізінін виділяють з полину однолітнього (солодкого) (Artemisia annua), який використовується в традиційній китайській медицині. Сполука-попередник може бути отримана з використанням генетично модифікованих дріжджів. Полин однолітній (солодкий) пов’язаний, але їх не слід плутати, з полином гірким (Artemisia absinthium).

Для лікування малярії використовують напівсинтетичні похідні артемізініну та дигідроартемізініну – артесунат, артеметер, артеетер.

ВООЗ рекомендує використовувати артемізінін-комбіновані препарати в якості пріоритетної терапії для лікування тропічної малярії у всьому світі. Комбінації препаратів є більш ефективними, тому що артемізінін вбиває більшість паразитів на початку лікування, в той час як інший препарат повільніше виводиться з організму і вбиває тих збудників, які залишились.

Малярія – інфекційне захворювання, викликане малярійним плазмодієм, передається людині через укуси комарів роду Anopheles. Перебіг хвороби супроводжується гарячкою, ознобом, спленомегалією, гепатомегалією, анемією, характеризується хронічним перебігом з можливістю рецидивів.

Альтернативні назви / синоніми:

Армізінін, дегідроартемізінін, артеметер, артемізон, артеетер.

Комбінований препарат: коартем (люмефантрин та артеметер).

Діюча речовина: артемізінін.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Артемізінін та дигідроартемізінін і їхні похідні виявились токсичними для ембріонів на ранніх термінах вагітності в експериментальних тварин. При кількох сотнях вагітностей у людини з використанням артесунату або артеметеру не спостерігали несприятливих результатів. В більшості випадків лікування проводилось в ІІ або ІІІ триместрах.

Артесунат доступний для лікування малярії в США через CDC.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Тератологічне дослідження,  результати якого наводяться в китайській літературі, повідомляє про відсутність несприятливих наслідків у плодів мишей при використанні материнської дози до 5,4 мг/кг/день, але при дозах 10,7 та 21,4 мг/кг/день зростала частота резорбції плодів.  Резорбція плодів також зростала у щурів та кролів при материнських дозах 10,7 та 2,7 мг/кг/день, відповідно. В жодному випадку не спостерігали зростання частоти вроджених вад. Англійська частина дослідження не повідомляє про материнську токсичність.

Інше китайське дослідження виявило, що підшкірне введення дигідроартемізініну або артесунату викликало резорбцію ембріонів у мишей, щурів, хом’яків, морських свинок. Введення артеметеру щурам в дозах 3,5 та 7 мг/день в період бластогенезу, органогенезу, фетального періоду не продемонструвало материнської токсичності або великих вроджених вад. Однак, при впливі в період органогенезу (7-14 гестаційні дні) спостерігали ембріотоксичність з повною резорбцією всіх плодів при застосуванні високих доз.

При введенні артесунату вагітним щурам, кролям та мавпам спостерігали ембріофетальну загибель. Пероральна ембріолетальна доза становила 6 мг/кг/день у щурів, 7 мг/кг/день у кролів та понад 12 мг/кг/день у мавп. Внутрішньовенне введення артесунату щурам дози, в 10 разів нижчої за пероральну, призводило до ембріолетальності. У потомства, що вижило, реєстрували невисоку частоту скелетних та кардіоваскулярних аномалій, включно з дефектом міжшлуночкової перетинки, ретроезофагеальною правою підключичною артерією.

У щурів при пероральному введенні дигідроартемізініну на 10 гестаційний день в дозі 11,1 мг/кг, артеметеру 19,4 мг/кг або артеетеру 20,3 мг/кг реєстрували ембріофетальну загибель, а в тих, що вижили – зазаначені вище аномалії.

Введений через зонд артесунат вагітним щурам в дозі 15-40 мг/кг/день на 9-11 гестаційні дні призводив до загибелі ембріонів та зменшення ваги плодів. Спостерігали зниження оссифікації та збільшення деформації кісток з негативним впливом на ріст та виживання плодів. Одночасне призначення мефлохіну (антималярійний препарат) дещо ослаблювало токсичний вплив артесунату.

Введення артесунату через зонд вагітним щурам в дозі 2, 4 або 8 мг/кг/день на 6-15 дні гестації призводило до зростання частоти загибелі плодів та постімплантаційних втрат при найвищих дозах. Варіації розвитку внутрішніх органів та скелету зростали при 2 найвищих дозах. Артесунат та його метаболіт дигідроартемізінін вивлялися в материнській плазмі, але жоден з препаратів не виявлявся в амніотичній рідині на 15-й день гестації, що свідчить про відсутність плацентарного трансферу препарату у щурів.

Дослідження іn vitro та in vivo у щурів та мавп припустили, що в основі асоційованої з артесунатом токсичності для плода лежить виснаження ембріональних еритробластів.

У мишей середня *ефективна антигестаційна доза дигідроартемізініну (ED50), введена підшкірно на 7 день вагітності становила 32,8 мг/кг, у хом’яків  – 6,1 мг/кг (підшкірно на 5 день вагітності),  у морських свинок – 18,3 мг/кг (внутрішньом’язово на 18 день вагітності). Дигідроартемізинін здається селективно токсичним для ембріона без ознак ураження матки та яєчників.

Дослідження 2008 року, при якому порівнювали фармакокінетику у вагітних та невагітних щурів, повідомляє, що при повторному парентеральному введенні артесунату рівень препарату та його метаболіту був значно вищим у вагітних тварин, можливо, через порушений печінковий метаболізм. Артемізон, похідне дигідроартемізініну, тестували на щурах та кролях при дозах до 80 мг/кг/день. При дозах, нижчих за токсичні, не спостерігали впливу на репродуктивну функцію та   розвиток. У щурів 80 мг/кг – максимально переносима доза (maximum tolerated dose level) – порушувала фертильність. Лікування вагітних щурів артемізоном призводило до повної втрати плодів при дозі 2 мг/кг/день та вищих. Вплив артемізону на 9-11 гестаційні дні спричиняв вади серця у щурів. У кролів реєстрували незначне зростання частоти дефекту міжшлуночкової пертинки, а також материнську токсичність та аборти.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Антималярійні препарати рутинно призначаються в період вагітності, оскільки ризик для плода від самої хвороби набагато перевищує ризик від лікування. Ризик ускладнення малярії у матері зростає при вагітності, особливо в першовагітних та жінок, які не проживають в ендемічних регіонах (тобто, неімунних жінок). У першовагітних інфекція перебігає важче, особливо в ІІ триместрі. Рівень паразитемії обернено пропорційний порядковому номеру вагітності, тобто, при першій вагітності ризик виникнення захворювання вищий, ніж при наступних. Це свідчить, в тому числі, і про те, що анти-адгезивні антитіла, сформовані при попередніх вагітностях, захищають жінку від малярійної інфекції при наступних вагітностях.

Малярія асоціюється з рядом важких ускладнень у матері та плода: материнською смертю, анемією, абортом, мертвонародженнями, передчасними пологами, низькою вагою при народженні, затримкою внутрішньоутробного розвитку, тахікардією плода, дистресом плода, вродженою малярією. Одне з цих ускладнень – мала вага при народженні,  внаслідок чого зростає ризик малюкової смертності і не завжди попереджається призначенням хіміопрофілактики малярії, бо може викликатися іншими причинами, крім малярії.  Причини зростання частоти материнської захворюваності та смертності включають: респіраторний дистрес-синдром дорослих, набряк легень, масивний гемоліз, дисеміновану внутрішньосудинну коагуляцію, гостру ниркову недостатність, гіпоглікемію. Важка малярія, викликана плазмодієм falciparum у неімунних жінок, перебігає з поганим прогнозом і асоціюється, крім зазначених вище ускладнень, з безсимптомними скороченнями матки, плацентарною недостатністю через виражену інвазію паразитами та гіпоглікемією. Тому жінкам репродуктивного віку рекомендовано призначати хіміопрофілактику при подорожі в ендемічні регіони.

Плацентарна малярія (асоційована з вагітністю малярія) – ураження плаценти – є однією з основних ознак малярії під час вагітності і широко використовується в якості стандартного показника для характеристики малярійної інфекції в епідеміологічних дослідженнях. Викликається малярійним плазмодієм falciparum (тропічна малярія).

Після перорального введення артесунату концентрація в плазмі артеметеру та дигідроартемізініну може бути нижчою у вагітних, в порівнянні з невагітними, що відображає короткий період напіввиведення та збільшення об’єму розподілу препаратів в період вагітності.

Використання артесунату та артеметеру в якості першої або другої лінії терапії малярії зростає в багатьох країнах, що розвиваються. Вплив цих двох препаратів оцінювали в групі 461 вагітної жінки із 539 епізодами гострої малярії, викликаної плазмодієм falciparum, з них 44 епізоди в І триместрі. Серед одноплідних 386 вагітностей зареєстровано 7 мертвонароджень (1,8%) та 3  вроджені вади розвитку (0,8%), включно з 1 випадком аненцефалії. Результати цих вагітностей істотно не відрізнялися за частотою абортів, мертвонароджень, вроджених вад, середньої тривалості гестації від популяційних у відповідному регіоні.

Повідомляється про 287 жінок з Гамбії, відібраних для призначення артесунату з піріметаміном (антималярійний препарат)/сульфадоксином (сульфаніламід) одноразово при вагітності. Не спостерігали  зростання частоти самовільного переривання, мертвонароджень, завмерлих вагітностей, вроджених вад в групі, яка отримувала лікування.  Вага новонароджених була вищою, ніж при нелікованих вагітностях у випадку призначення комбінації антималярійних препаратів в ІІІ триместрі.

Дослідження в Таїланді рандомізувало вагітних з малярією на 2 групи: 1) отримували артесунат та мефлохін (антималярійний препарат); 2) отримували хінін (антималярійний препарат). Лікування розпочинали в ІІ або на початку ІІІ триместру. В групі артесунату 28 жінок отримували дозу 2 мг/кг, а далі 1 мг/кг кожні 12 годин, принаймні, 5 днів. Новонароджені не мали вроджених вад та розвивались нормально до віку 12 місяців.

Дослідження в Китаї виявило 6 жінок, лікованих від малярії при вагітності артеметером (2 пацієнтки, загальна доза 500-900 мг) або артемізініном (4 пацієнтки, загальна доза 600 мг). Терапія проводилась внутрішньом’язево протягом 3 днів, в 5 випадках в ІІ триместрі, в 1-му – на початку ІІІ триместру. Дітей спостерігали до віку 6-9 років – не виявлено фізичних та психічних порушень.

Також повідомляється про нагляд за 17 дітьми, які зазнали пренатального впливу (16-38 тижнів), до віку 3 місяців – 10  років без виявлення порушень.

Одне з досліджень оцінювало вживання комбінованої терапії на основі артемізініну 11 вагітними в Сенегалі. 7 жінок лікувались в І триместрі, з них 3 – в 4-10 тижнів вагітності; інші 4 жінки – в ІІ або ІІІ триместрах.  Жодна жінка не отримувала лікування протягом місяця до запліднення. Не спостерігали несприятливих наслідків, в тому числі передчасних пологів та вроджених вад.

Дослідження в Танзанії щодо впливу артеметеру-люмефантрину (коартему) в І триместрі виявило, що така комбінація препаратів призводить до меншого ризику самовільних абортів, мертвонароджень, передчасних пологів, ніж хінін або інші антималярійні препарати. Повідомляється про 1 новонародженого з вродженою вадою серед 164 народжень (0,6%) з впливом артеметеру-люмефантрину в порівнянні з 19/1464 (1,3%) в групі без прийому антималярійних препаратів.

Дослідження 2015 року в Нігерії порівнювало 2 групи по 75 жінок, лікованих артеметер-люмефантрином та артесунатом-амодіахіном (препарат для лікування малярії та амебіазу) від неускладненої малярії.  Ефективність лікування в обох групах була подібною, тільки в групі артесунату-амодіахіну частіша зустрічались побічні наслідки (слабкість та свербіж) – 30/75; 40% проти 2/75; 2,7%.

Застосування препарату під час вигодовування:  відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Одне дослідження припускає, що субклінічний вплив артесунату на самців морської свинки викликає зменшення загальної кількості сперматозоїдів, їхньої рухливості та зростання кількості аномальних сперматозоїдів. При введенні артесунату самцям щурів щоденно протягом 6 тижнів відзначали ураження яєчок та придатків без порушення фертильності. Після припинення лікування зміни зникали. Дослідження у самців мишей, яким вводили артесунат одноразовою дозою виявило зменшення кількості сперматозоїдів та збільшення кількості аномальної морфології сперматозоїдів. Введений раз на день самцям мишей артесунат підвищував фрагментацію сперми.

Інформація про вплив на фертильність у людини відсутня.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 24.05.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.05.2016 р.