КАРБІМАЗОЛ

Група/призначення:

Антитиреоїдний препарат. Це проліки* метимазолу. Покази: тиреотоксикоз, підготовка до хірургічного лікування тиреотоксикозу, підготовка до лікування радіоактивним йодом.

Альтернативні назви / синоніми: ЕСПА-КАРБ, неомерказол.

Діюча речовина: карбімазол.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Використання карбімазолу при вагітності підвищує ризик дефектів шкіри голови та інших аномалій. При впливі препарату в період органогенезу виникають структурні аномалії, що припускає фенотип метимазолової ембріопатії (вроджена аплазія шкіри, атрезія хоан, атрезія стравоходу, лицеві дизморфії, затримка розвитку), але повний спектр аномалій потребує подальшого підтвердження. Деякі аномалії також спостерігали при нелікованому гіпертиреозі. Якщо для контролю захворювання матері необхідно використати метимазол або карбімазол слід призначати найнижчу можливу дозу. Одне рев’ю рекомендує призначати дозу, скореговану для підтримки вільного тироксину матері на рівні помірного тиреотоксичного  рівня.

Згідно багатьох джерел препаратом вибору при вагітності є пропілтіоурацил, але деякі вчені занепокоєні його можливою гепатотоксичністю. Пропілтіоурацил широко використовується в Північній Америці, а метимазол/карбімазол – в Європі, Південній Америці та Азії.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Відсутня, див. статтю Метимазол.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Вважається, що ефекти карбімазолу представлені метимазолом. Призначення в І триместрі метимазолу/карбімазолу асоціювалось з несприятливими наслідками.

Є дані, що карбімазол в період вагітності може спричиняти характерний фенотип або синдром у новонароджених. Одне повідомлення описує новонародженого з атрезією хоан внаслідок впливу карбімазолу в І триместрі. Також доступні аналогічні повідомлення з інформацією про атрезію хоан та інші вроджені вади. Згідно літературних даних вроджені вади включали: атрезію хоан, омфалоцеле, атрезію стравоходу, трахостравохідну норицю, ателію/гіпотелію, затримку розвитку, втрату слуху, наступні дизморфні риси обличчя: широкий корінь носа, короткі очні щілини з монголоїдним розрізом, епікант, гіпоплазія крил носа, малі вуха. При менш очевидному фенотипі він пропускається або ставиться неправильний діагноз. Такі ознаки також виявляли при пренатальному впливі метимазолу.

Доступні повідомлення про можливу асоціацію між пренатальним впливом цих антитиреоїдних препаратів та гастрошизисом. Інші 6 повідомлень описали ембріопатію внаслідок впливу карбімазолу в І триместрі вагітності, яка включала вади шлунково-кишкового тракту та аплазію шкіри. В 3 з цих випадків можлива роль генетичних факторів у виникненні таких дефектів (2013 рік, 3 сибси, пренатальний вплив метимазолу в різні терміни). Інше дослідження 2013 року також припустило генетичну компоненту (два сибси).

Італійські дослідники (International Clearinghouse for Birth Defects Surveillance and Research) повідомили про статистично істотну асоціацію між пренатальним впливом метимазолу/карбімазолу та атрезією хоан, омфалоцеле, зворотнього розміщення органів синдромом з  або без декстрокардії.

Існує версія, а також обмежені дані про те, що повідомлені асоціації можуть виникати на фоні нелікованого гіпертиреозу в І триместрі. Однак, дослідження тиреоїдного статусу жінок на ранніх термінах вагітності не виявили, що гіпертиреоз сам по собі асоціюється з вродженими вадами.

Китайські дослідники повідомили про 27 народжень з пренатальним впливом карбімазолу. В цій групі у 3 дітей діагностували аплазію шкіри з омфалоцеле в однієї дитини; також в однієї дитини був сибс з аплазією шкіри та персистуючою вітелоінтестинальною протокою (patent vitellointestinal duct). Доза понад 20 мг/день протягом 7-го тижня вагітності можливо є предиктором несприятливих наслідків.

У 2001 році датські дослідники виявили підвищення частоти вроджених вад розвитку у дітей з впливом як метимазолу/карбімазолу, так і пропілтіоурацилу, а також при вагітностях, коли жінок переводили з останнього препарату на метимазол/карбімазол після І триместру.  Метимазол/карбімазол і пропілтіоурацил асоціюються з мальформаціями сечової системи, пропілтіоурацил – з вадами обличчя та шиї. У дітей з пренатальним впливом метимазолу/карбімазолу діагностували атрезію хоан, атрезію стравоходу, омфалоцеле, аномалії омфаломезентеріального тракту, аплазію шкіри (комбінований скорегований ризик 21,8, 95% ДІ 13,4-35,4). Наступний розширений аналіз цих даних демонструє асоціацію між раннім гестаційним використанням метимазолу/карбімазолу та дефектами серцевих перетинок. Автори відмічають, що такі знахідки повідомлялись ними самими та іншими дослідниками.

Японське дослідження 2015 року ретроспективно порівнювало результати вагітностей жінок з гіпертиреозом, лікованих йодидом калію та метимазолом в І триместрі вагітності, оцінюючи частоту вроджених вад розвитку та функцію щитоподібної залози новонароджених. В групі калію йодиду частота вроджених вад склала 4/260 (1,53%) – значно нижчий показник, аніж в групі метимазолу – 47/1134 (4,14%). Всі діти з вродженими вадами з групи калію йодиду (4) на дуже ранньому терміні вагітності зазнали впливу метимазолу. Жодна дитина з групи калію йодиду не мала зобу чи порушення функції щитоподібної залози. Оскільки японські жінки мають вищий рівень йоду, ніж в інших країнах, автори відмічають, що їхні знахідки можуть не відповідати популяціям з м’яким та помірним йододефіцитом.

Лікування гіпертиреозу у матерів може призвести до помірного гіпотиреозу у плодів внаслідок підвищеного рівня тіреотропного гормону гіпофіза у плода. Такий ефект зазвичай зникає за кілька днів без лікування. Як виняток, одна новонароджена дитина з пренатальним впливом 30 мг карбімазолу на день протягом всієї вагітності при народженні не мала відхилень, проте згодом виник гіпотиреоз, прояви якого спостерігались  і у віці 2-х місяців, а в подальшому відмічали затримку розумового розвитку.

Раніше пропагувалась комбінована терапія тиреоїдними-антитиреоїдними препаратами, але зараз вона вважається недоречною через наступні причини: 1) використання тиреоїдних гормонів може потребувати вищих доз антитиреоїдних препаратів; 2) плацентарний трансфер левотироксину та ліотироніну є мінімальним і недостатнім для зворотнього гіпотиреозу у плода.

Рев’ю 2002 року щодо впливу антитиреоїдних препаратів дійшло висновку про недостатність доказів специфічного метимазолового синдрому. Однак, ряд повідомлень про вроджену аплазію шкіри припускає слабку асоціацію, але це потребує додаткових досліджень.

Через можливу асоціацію між аплазією шкіри та іншими вадами і проникненням метимазолу до грудного молока багато дослідників (але не всі) вважають препаратом вибору для лікування гіпертиреозу при вагітності пропілтіоурацил.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відомо про використання карбімазолу протягом лактації в невеликій кількості випадків. Приблизно 60% дози конвертується до метимазолу. При прийомі одноразово 10 мг карбімазолу до грудного молока проникає 0,47% за 24 години. П’яти жінкам в період 2-6 тижнів після пологів призначили одноразово карбімазол в дозі 40 мг перорально. Загальна середня доза метимазолу в молоці за 8 годин склала 34 мкг (29-47 мкг).

Мама двійні почала приймати карбімазол в дозі 30 мг/день через 2 місяці після пологів. Діти знаходились на грудному вигодовуванні, концентрація метимазолу в плазмі визначалась до 16-го тижня терапії. Середня концентрація в сироватці немовлят становила 45 мкг/л (0-105 мкг/л) та 52 мкг/л (0-156 мкг/кг) з найвищим рівнем після дози 30 мг/день.

У жодного з немовлят не спостерігали ознак гіпотиреозу. Як і в дорослих, рідко може виникнути агранулоцитоз.

Американська тиреоїдна асоціація дійшла висновку про безпечність метимазолу при грудному вигодовуванні в дозах 20-30 мг/день окремими дозами зразу після годування дитини. Також рекомендовано рутинний моніторинг немовлят щодо рівня тироксину (Т₄) та тиреотропного гормону (ТТГ).

Американська академія педіатрії класифікує метимазол та карбімазол як препарати, сумісні з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 25.10.2017 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

 Переглянуто редакційною колегією 26.10.2017 р.