ІНГІБІТОРИ АНГІОТЕНЗИН-ПЕРЕТВОРЮЮЧОГО ФЕРМЕНТУ

Група/призначення:

Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) або інгібітори ангіотензинконвертуючого ферменту інгібують фермент пептидил дипептидазу, що перетворює ангіотензин I в ангіотензин II та інактивує брадикінін — сильний вазодилятатор, який стимулює викид NO і простацикліну (простагландину I2). Гіпотензивна активність інгібіторів АПФ є наслідком інгібування дії ренін-ангіотензинової системи і посилення ефектів калікреїн-кінінової системи. Ангіотензин II, що утворюється з ангіотензину I під час реакції за участю ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ, кінінази II), є потужним вазоконстриктором, первинним вазоактивним гормоном ренін-ангіотензинової системи та важливим компонентом патофізіологічних механізмів гіпертензії. Він також стимулює секрецію альдостерону корою надниркових залоз.

Покази: артеріальна гіпертензія, в тому числі злоякісна, з підвищеним рівнем реніну, реноваскулярна та резистентна форми, гіпертензія новонароджених, хронічна серцева недостатність, інфаркт міокарду з порушенням функції лівого шлуночка (фракція викиду <40%), діабетична нефропатія.

Перелік препаратів:

Беназеприл, каптоприл, еналаприл, фозиноприл, лізиноприл, моексиприл, квінаприл, периндоприл, раміприл, трандолаприл.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик в ІІ та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Див. статті про окремі препарати.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Інгібітори АПФ можуть призводити до ураження та загибелі плодів при використанні в ІІ та ІІІ триместрах вагітності. Одне з досліджень припустило також вплив на плід в І триместрі, але це не було підтверджено іншими. Жінок, які завагітніли на фоні такого лікування рекомендується перевести на інші альтернативні антигіпертензивні препарати.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Див. статті про окремі препарати.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

АПФ інгібітори в ІІ та ІІІ триместрах можуть знижувати тиск крові та порушувати функцію нирок у плодів, призводячи до маловіддя, затримки розвитку, гіпокальварії (гіпоплазія кісток черепа), ниркової недостатності. В деяких випадках функція нирок порушувалась в дитинстві, навіть після її відновлення в неонатальному віці. Починаючи з 1992 року FDA вимагає враховувати фетотоксичний вплив інгібіторів АПФ в ІІ та ІІІ триместрах.

Не завжди правильно аналізувати групу препаратів разом, оскільки не буде очевидною різниця між ними. Однак, вплив в І триместрі розглядався саме в груповому розрізі. Наявних даних недостатньо для висновку про ризик вроджених вад розвитку при застосуванні інгібіторів АПФ в І триместрі. Нижче наводяться результати епідеміологічних досліджень, окремих повідомлень. Так, разом ідентифіковано 138 вагітностей з підтвердженим або передбачуваним впливом інгібіторів АПФ з народженням 140 дітей. Несприятливі результати включали: потиличне енцефалоцеле, постнатальну кардіоміопатію (без вади серця), 2 випадки спонтанних абортів, двійню із затримкою розвитку, померле у віці 1 тижня немовля, народжене від матері з цукровим діабетом. Ці випадки не свідчать про асоціацію з інгібіторами АПФ.

Ретроспективне дослідження  2006 року від страхової компанії в програмі Tennessee Medicaid ідентифікувало 209 немовлят, народжених в період 1985-2000 років з впливом інгібіторів АПФ в І триместрі. З дослідження виключили новонароджених від матерів з цукровим діабетом (діагностованим як до, так і в період вагітності), від жінок, які приймали антагоністи рецепторів ангіотензину, інгібітори АПФ не в І триместрі та відомі тератогени. Крім основної групи сформували 2 групи для порівняння:  з прийомом інших антигіпертензивних препаратів (N=202) та без лікування антигіпертензивними препаратами (N=29096). Діагностовано наступну кількість великих вроджених вад розвитку в кожній з 3 груп: 18 (8,6%), 4 (2%) та 834 (2,9%), відповідно. При порівнянні з групою без вживання антигіпертензивних препаратів вплив інгібіторів АПФ асоціювався з істотним підвищенням ризику великих вад (відносний ризик 2,71, 95% ДІ 1,72-4,27). При деталізації типів дефектів найвища частота виявлена для кардіоваскулярних вад: 9, 2 та 294, відповідно (відносний ризик 3,72, 95% ДІ 1,89-7,30) та вад центральної нервової системи: 3, 0 та 80, відповідно (відносний ризик 4,39, 95% ДІ 1,37-14,02). В основній групі виявлено наступні великі вади: дефекти міжпередсердної перегородки (N=6; включено 3 випадки зі стенозом легеневої артерії та/або 3 з персистуючою артеріальною протокою, дисплазією нирок (N=2), тільки персистуюча артеріальна протока (N=2), по одному випадку дефекту міжшлуночкової перетинки, розщілини хребта, мікроцефалії з аномалією очей, колобомою, гіпоспадією, атрезією хоан та кишківника, хворобою Гіршпрунга, діафрагмальної кили. Дослідження не враховувало індексу маси тіла жінок.

Французька тератологічна інформаційна служба повідомляє про 159 жінок з впливом препаратів в І триместрі. Частота вроджених вад розвитку не була підвищеною в порівнянні з контрольною популяцією. Детальніша інформація не наводиться.

Дослідження від іншої тератологічної інформаційної служби не виявило підвищення частоти  вроджених вад розвитку у дітей, чиї матері звернулись через вплив інгібіторів АПФ або блокаторів ангіотензин ІІ рецепторів, при порівнянні з жінками, які також повідомили  тератологічну інформаційну службу про прийом препаратів, які не призводять до підвищення частоти вроджених вад. Це дослідження змогло виявити 2,5-кратне підвищення загальної частоти вроджених вад, але не оцінювало частоти окремих вад.

Фінське повідомлення також інформує про підвищення частоти вроджених вад розвитку з впливом в І триместрі інгібіторів АПФ, але при цьому було виявлено, що підвищення ризику можна пояснити цукровим діабетом у матерів.

Шведський медичний реєстр народжень (Swedish Medical Birth Registry) ідентифікував асоціацію між впливом на ранніх термінах вагітності антигіпертензивних препаратів та вродженими вадами серця у новонароджених (співвідношення шансів 2,37, 95% ДІ 1,68-3,35), але не виявив різниці ризику в групі 150 вагітних з впливом інгібіторів АПФ при порівнянні з впливом інших антигіпертензивних препаратів. Справді, асоціація не була статистично значимою для інгібіторів АПФ, в той час як вона була істотною для бета-блокаторів. На відміну від дослідження в Теннессі автори врахували індекс маси тіла матерів та наявність цукрового діабету. Дослідники вважають, що одним з пояснень таких наслідків є основне захворювання матерів – гіпертензія – як вплив на розвиток серцево-судинної системи. В цьому дослідженні більшістю  виявлених серцевих вад були дефекти перетинок, на діагностику яких впливає рівень ехокардіографії в популяції. Тобто, чим частіше жінкам з гіпертензією чи їхнім дітям проводиться ультразвукове дослідження, тим ймовірнішою буде асоціація з дефектами перетинок серця.

Дослідження від проекту попередження вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study, NBDPS) продемонструвало асоціацію між використанням антигіпертензивних препаратів на ранніх термінах вагітності та кардіоваскулярними вадами у потомства, включно з нетривіальними вадами, на частоту виявлення яких не впливає рівень ехокардіологічного обстеження. Це дослідження не виявило зв’язку між інгібіторами АПФ та кардіоваскулярними мальформаціями.

Тератологічні інформаційні служби Ізраїлю та Італії не виявили асоціації між застосуванням інгібіторів АПФ або блокаторів рецепторів ангіотензину в період вагітності та вродженими вадами розвитку в новонароджених. Виявлено 224 вагітності з впливом інгібіторів АПФ та 28 вагітностей з впливом блокаторів рецепторів ангіотензину. В половині випадків жінки припинили лікування на 6 тижні вагітності. Діагностовано 2 дітей з дефектами центральної нервової системи: мікроцефалією та аненцефалією. Останній випадок віднесли до цукрового діабету в матері. Також виявлено 1 дитину з вродженою вадою серця, а саме – персистуючу артеріальну протоку, що не всіма вважається вродженою вадою. Обмеженнями даного дослідження були варіабельний вік дітей, які знаходились під наглядом, та варіабельність джерел інформації. Автори дійшли висновку, що їхні результати не підтримують даних, отриманих програмою Medicaid в Теннессі.

Лікарнею північної Каліфорнії (Kaiser Northern California) проводилось дослідження на основі виписаних рецептів на інгібітори АПФ в І триместрі вагітності для діагностики причин вроджених вад у новонароджених. Не виявлено статистично значимої асоціації між інгібіторами АПФ та вродженою патологією в цьому дослідженні, яке не включало жінок з цукровим діабетом. Була виявлена асоціація між мальформаціями у дітей та дозуванням антигіпертензивних препаратів в І триместрі, яка була подібною до асоціації між не лікованою гіпертензією у вагітних та вродженими вадами. Автори змогли тільки скорегувати дані щодо ваги матерів і цілком можливо, що спільні для жінок з гіпертензією ознаки, такі як ожиріння та не діагностований діабет можуть опосередковувати асоційований з хворобою ризик вроджених вад.

Мета-аналіз деяких досліджень, описаних вище, виявив невелике підвищення ризику великих вроджених вад при застосуванні інгібіторів АПФ в І триместрі. Аналогічне підвищення відмітили при впливі будь-яких антигіпертензивних препаратів. Не виявлено підвищення ризику при порівнянні вагітностей з впливом інгібіторів АПФ та інших антигіпертензивних препаратів. Ці результати узгоджуються з дією факторів ризику, не пов’язаних з медикаментами, а з тими, що незалежно асоціюються з гіпертензією, такими як ожиріння, діабет, старший вік матері.

У 2013 році епідеміологи повідомили про статистично не значимі асоціації між використанням інгібіторів АПФ та вродженими вадами.

Незважаючи на обмежені дані один з коментаторів запропонував проводити детальне ультразвукове та ехокардіографічне дослідження приблизно на 18 тижні вагітності, якщо вагітна приймала інгібітори АПФ в І триместрі.

Шведські клініцисти повідомили про новонароджену двійню, в якої розвинулась ретинопатія недоношених (retinopathy of prematurity). Мама отримувала раміприл між 11-27 днями після менструації та кандесартан (антагоніст рецепторів ангіотензину) до кінця вагітності. Автори висловили припущення, що відомі стимулюючі ефекти ангіотензину II на фактор росту ендотелію судин можуть бути заблоковані препаратами під час вагітності та відіграли певну роль у розвитку ретинопатії недоношених у близнюків. Цей факт потребує подальшого дослідження.

Повідомлення 2016 року припустило, що певні рослинні лікарські засоби, включно з Tropaeolum majus L. (настурція велика), демонструють пригнічення АПФ. У вагітних щурів екстракт T. majus призводив до зниження активності АПФ в плазмі, затримку розвитку, порушення функції нирок.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відомо, що інгібітори АПФ проникають до грудного молока в невеликій кількості без несприятливих наслідків у новонароджених. Американська академія педіатрії класифікує ці препарати як сумісні з грудним вигодовуванням.

Також див. статті про окремі препарати.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Див. статті про окремі препарати.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 02.07.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 03.07.2017 р.