КАРБОПЛАТИН

Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб. Покази: рак яєчника, метастатична карцинома молочної залози, рак легень, пухлини голови і шиї, рак шийки матки, рак сечового міхура і пухлини яєчка. Регресія первинних пухлин і метастазів пов’язана із впливом «платинізації» на імунну систему організму.

Подібний до цисплатину.

Альтернативні назви / синоніми: параплатін.

Діюча речовина: карбоплатин.

Рекомендації при вагітності:

Протипоказаний в І триместрі.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Карбоплатин продемонстрував залежну від дози ембріотоксичність та тератогенність в одного виду тварин. Доступна інформація про 2 випадки лікування при вагітності у людини – обидва в ІІ та ІІІ триместрах. Відсутність досвіду застосування у людини в період органогенезу не дозволяє оцінити тератогенний ризик, але виходячи з даних від експериментальних тварин та фармакологічних властивостей препарату ризик здається високим. Тому не рекомендується призначати карбоплатин в І триместрі. Більш того, карбоплатин є мутагенним та, можливо, карциногенним, в експериментальних системах, але такі наслідки не вивчались при вагітності у людини.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При репродуктивних дослідженнях у щурів застосовували дози до 4 мг/кг/день. Таке лікування призводить до зниження ваги тіла у дорослих та інших ознак генералізованої токсичності, але не порушує токсичності. Відзначали зростання смертності плодів, затримку внутрішньоутробного розвитку та затримку осифікації внаслідок загальної токсичності, але не спостерігали зростання частоти вроджених вад розвитку. У першого покоління тварин (F1), які зазнали пренатального впливу, рання поведінка та репродуктивна здатність не були порушеними. При наступному дослідженні цієї ж групи вчених дози збільшили до 6 мг/кг/день і виявили зростання частоти вроджених вад розвитку, включно з гастрошизисом, вентрикуломегалією, скелетними аномаліями. Необхідною умовою виникнення мальформацій був вплив на 6 тижні вагітності. Трансплацентарний трансфер карбоплатину вивчався у бабуїнів. В 7 тварин концентрація карбоплатину у плазмі становила приблизно 57,5% від материнської.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи карбоплатин проникає через плаценту до плода, молекулярна вага припускає такий трансфер. Рев’ю 2002 року щодо хіміотерапії інформує про дифузне проникнення карбоплатину у всі тканини організму та навколоплодові води.

Три випадки (дві вагітності) описують застосування карбоплатину при вагітності у людини. 40-річну жінку лікували з приводу раку яєчників на 20 тижні вагітності цисплатином (100 мг/м²) та циклофосфамідом (600 мг/²). Через кілька тижнів призначено аналогічний другий курс. Надалі відмінили цисплатин через ознаки ототоксичності. На 30 тижні жінка отримала карбоплатин (300 мг/м²) та циклофосфамід (1000 мг/м²). Через 7 тижнів шляхом кесаревого розтину народився здоровий хлопчик вагою 3600 грам, з оцінкою за шкалою Апгар по 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. Розвиток дитини у віці 12 місяців був нормальним, включно з неврологічним. При наступному аналізі цього випадку використали  модифікований цисплатин-ДНК сорбентний імуноферментний аналіз  (enzyme–linked immuno sorbent assay, ELISA) для визначення «платинових аддуктів» ДНК в амніотичній рідині на 36 тижні та пуповинній крові на 37 тижні (цисплатин зв’язується з ДНК, утворюючи так званий «платиновый аддукт», що призводить до загибелі ракової клітини). Платинових аддуктів ДНК  не було виявлено. Менш чутливий аналіз – атомно-абсорбційна спектрометрія (atomic absorption spectrometry, AAS) – також не виявила зв’язаної з ДНК платини. На противагу цьому, у плаценті виявлено платинові аддукти при використанні обох вищенаведених методів.

Повідомлення 2003 року описує результат вагітності 30-річної жінки, лікованої карбоплатином та паклітакселем в ІІ та ІІІ триместрах. Діагностовано  IV стадію папілярної аденокарциноми яєчника в І триместрі. На 7,5 тижні проведено діагностичну лапаротомію, хіміотерапію призначено на 16-17 тижнях. Жінка отримала 6 циклів карбоплатину (доза класифікована як AUC 5) та паклітакселу (175 мг/м²). На 35,5 тижні – через 3 тижні після останнього циклу – проведено пологи шляхом кесаревого розтину з наступною гістеректомією. Вага новонародженого була 2500 грам, оцінка за шкалою Апгар – по 9 балів на 1-й, 5-й та 10-й хвилинах, відповідно. Відхилень у дитини не відзначали, плацента була нормального розміру. При обстеженні у віці 15 місяців життя дитина не мала порушень.

Повідомляється про ряд успішних вагітностей у жінок з попереднім лікуванням карбоплатином. 28-річна жінка народила здорового хлопчика вагою 3,88 кг через 4 роки після лікування карбоплатином (735 мг) та лапароскопічного видалення правих труби та яєчника з приводу двобічної дисгерміноми  яєчників. 29-річній жінці видалили обидва яєчника з приводу аденокарциноми ІІІ стадії, а через 5 років вона завагітніла за допомогою репродуктивної технології (трансфер заплідненої донорської яйцеклітини). Останній курс карбоплатину приймався за 4 роки до вагітності.

У 2000 році опубліковано результати великого когортного дослідження з аналізом результатів вагітностей жінок, які вижили після лікування дитячого раку різних типів. У 340 жінок наступило 594 вагітності. Вагітних поділили на 5 груп: 1) нестерилізуюча хірургія або відсутність лікування (N=165); 2) хіміотерапія різними препаратами, включно з карбоплатином (невідома кількість) (N=113); 3) променева терапія ділянки живота-тазу (N=97); 4) хіміотерапія та опромінення ділянки живота-тазу (N=53); 5) інші види лікування (N=166). Частота репродуктивних втрат не відрізнялась поміж групами. Частота народжених живими з низькою вагою (за винятком недоношених) чи вроджених вад розвитку була вищою в групі лікованих тільки променевою терапією (16%) та тільки хірургічно (9,5%), відповідно. Частота дітей з малою вагою (крім недоношених) та вроджених вад розвитку в двох групах з хіміотерапевтичним лікуванням становила 2,3% та 2,3% (тільки хіміотерапія) і 7,1% та 2,4% (хіміотерапія та променева терапія).

Повідомляється про 21-річну жінку з метастатичним раком яєчника, ліковану спочатку хірургічно, а далі- 3 циклами карбоплатину (доза AUC 6) та паклітакселу (225 мг/м²). Надалі призначили високодозову хіміотерапію (карбоплатин, паклітаксел та/або циклофосфамід). Після цього проведена успішна трансплантація периферичних стовбурових клітин крові. Через 16 місяців жінка завагітніла, але відбувся самовільний викидень І триместру. Через кілька місяців жінка знову завагітніла і народила здорову доношену дівчинку вагою 3 кг, яка нормально розвивалась у віці 17 місяців.

Інтраперитонеальне призначення карбоплатину для лікування раку яєчників починаючи з 14 тижня призвело до народження малої за вагою дитини з двобічною клишоногістю. Гестаційні ускладнення включали тромбоцитопенію та помірну прееклампсію.

Рев’ю французьких дослідників 2008 року повідомляє про 43 вагітності з впливом хіміотерапії препаратами платини: 36 жінок отримували цисплатин, 6 – карбоплатин, 1 – обидва препарати. Всі жінки народили здорових дітей.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання у людини. Молекулярна вага препарату припускає його проникнення до грудного молока. Подібний препарат цисплатин виявляється в молоці.

Через потенційну токсичність карбоплатин протипоказаний при грудному вигодовуванні.

Одне джерело повідомляє про випадок лікування жінки з приводу рецидиву раку щитоподібної залози на 4 місяці після пологів карбоплатином (внутрішньовенно 233 мг) та паклітакселем (внутрішньовенно 30 мг/м²) протягом 6 наступних тижнів. Зразки молока досліджували перед 6 дозою та через 4, 28, 172 та 316 годин після дози. Доза для немовляти становила 2%, а препарат ще визначався в молоці після 316 годин.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У жінок.

Повідомляється про 9 вагітностей з попереднім лікуванням карбоплатином та іншими хіміотерапевтичними препаратами за 2 та більше років до запліднення. Так, ретроспективне дослідження аналізувало постхірургічні репродуктивні історії 50 жінок з раком яєчників, яким проводили однобічне видалення яєчника в період 1965-2000 років. 24 жінки спробували завагітніти, з них 17 (71%) успішно – 32 вагітності. 6 жінок з цих 17 попередньо отримували хіміотерапію (карбоплатин або цисплатин з паклітакселем в 3-х випадках; цисплатин з циклофосфамідом в 2-х випадках; мелфалан в 1). Результати вагітностей наступні: 5 спонтанних абортів, 26 доношених вагітностей, 1 вагітність, яка ще тривала на момент повідомлення. Вроджених вад не виявляли в жодному випадку.

У чоловіків.

Як карбоплатин, так і цисплатин є токсичними для культури клітин Лейдига щурів, однак, карбоплатин здається менш токсичним. Індуковане препаратом пригнічення продукції тестостерону може зніматися додаванням хоріонічного гонадотропіну людини до культури клітин. Токсичний вплив на яєчка також вивчався у мишей та щурів. Виходячи з результатів досліджень in vivo, група вчених дійшла висновку про порушення сперматогенезу карбоплатином швидше шляхом пошкодження сперматогоній та клітин Сертолі, аніж впливом на функцію клітин Лейдига. Деякі клініцисти надають перевагу карбоплатину (над цисплатином) в лікуванні пухлин зародкових клітин яєчок, бо він є менш токсичним для інших тканин організму. Інші повідомлення свідчать про обмежену ефективність карбоплатину в порівнянні з цисплатином.

Додавання карбоплатину до зразків сперми здорових чоловіків призводило до пошкодження мембрани сперматозоїдів при дозах 30 та 60 мг/мл. Як коректно зазначили автори дослідження, перед інтерпретуванням результатів слід визначити концентрацію карбоплатину в спермі на фоні  лікування.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 14.05.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.05.2017 р.