КЛОМІПРАМІН

 Група/призначення:

Трициклічний антидепресант та інгібітор зворотного захоплення серотоніну. Це 3-хлор аналог іміпраміну (трициклічний антидепресант).

Покази: депресивні стани різної етіології, що перебігають з різною симптоматикою – ендогенні, реактивні, невротичні, органічні, замасковані, інволюційні форми депресії; депресія у хворих на шизофренію і психопатії; депресивні симптоми, що виникають у старечому віці; депресивні стани, зумовлені хронічним больовим синдромом або хронічними  соматичними захворюваннями, депресивні порушення настрою реактивної, невротичної або психопатичної природи; обсесивно-компульсивні синдроми; фобії і панічні розлади (напади); катаплексія, що супроводжує нарколепсію; нічний енурез (тільки у пацієнтів старше 5 років і за умови виключення органічних причин захворювання).

Альтернативні назви / синоніми: анафраніл, клофраніл.

Діюча речовина: кломіпрамін.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Одне дослідження виявило значиму асоціацію між вживанням кломіпраміну при вагітності та вродженими вадами серця, особливо дефектами перетинок. Кломіпрамін, як і інші трициклічні та серотонінергічні антидепресанти викликає транзиторні неонатальні ускладнення.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Кломіпрамін не викликає зростання частоти вроджених вад у щурів та мишей, але лікування вагітних щурів асоціюється з порушенням поведінки у дитинчат. Ці ефекти можуть бути пов’язані зі змінами нейромедаторів кори головного мозку.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Існує стурбованість, що кломіпрамін та інші трициклічні антидепресанти викликають вроджені вади розвитку, особливо редукційні дефекти кінцівок, оскільки кілька повідомлень надають таку інформацію. Але ретроспективні дослідження великих популяцій не виявили переважання жінок, які вживали кломіпрамін серед матерів дітей з вродженими вадами кінцівок. Аналіз 522630 вагітностей, серед яких в 134 приймався кломіпрамін виявив наступні результати: 20 добровільних медичних абортів,  22 самовільні викидні, 4 мертвонародження, 3 немовлята з вродженими вадами. Ці дані збігаються із загально популяційними, хоча кількість мертвонароджень дещо вища.

Дослідження вживання антидепресантів за даними Шведського медичного реєстру народжень (Swedish Medical Birth Register), результати якого були публіковані у 2006 році, виявило асоціацію між кломіпраміном при вагітності (N=1029) та вродженими вадами серця в цілому. Співвідношення шансів склало 1,87, 95% ДІ 1,16-2,99. Дефекти міжпередсердної та міжшлуночкової перетинок продемонстрували значнішу асоціацію (співвідношення шансів 2,22, 95% ДІ 1,29-3,82). Ця інформація наводиться у статті щодо вроджених вад серця у немовлят, які зазнали пренатального впливу пароксетину (інгібітор зворотного захоплення серотоніну). Оновлені дані цього реєстру, опубліковані у 2010 році, включили 1208 випадків раннього впливу кломіпраміну. Дані про кломіпрамін подані в комбінації з інформацією про інші трициклічні антидепресанти (N=454), скореговані співвідношення шансів були наступними: для будь-якої великої аномалії 1,36, 95% ДІ 1,07-1,72; для будь-якої вродженої вади серця 1,3, 95% ДІ 1,12-2,36; для дефекту міжшлуночкової перетинки та/або міжпередсердної 1,84, 95% ДІ 1,13-2,97. Дані корегували на рік народження, вік матері, паління, індекс маси тіла.

У 2013 році опубліковано інше оновлення даних. Повідомляється про 1391 вагітність з раннім впливом кломіпраміну (згідно з повідомленнями самих жінок при першій консультації при вагітності) та 145 вагітностей з впливом препарату на пізніх термінах (згідно з виписаними рецептами). Автори інформують, що серед 1399 вагітностей з прийомом препарату зареєстровано 28 випадків вроджених вад серця (співвідношення шансів 1,49, 95% ДІ 1,03-2,15), а більшість з них (N=23) – вади серця. Співвідношення шансів для септальних дефектів склало 1,85, 95% ДІ 1,23-2,76.

Європейська мережа тератологічних інформаційних служб (ENTIS) проводила проспективне спостереження. Дві третини вагітних приймали також інші препарати. Наводяться результати 134 вагітностей з вживанням кломіпраміну (найбільш вживаний трициклічний антидепресант): 20 добровільних медичних абортів, 22 спонтанні переривання, 4 мертвонароджені, 76 здорових дітей (в тому числі 2 передчасно народжені), 9 нормальних немовлят з неонатальними порушеннями (головним чином синдром відміни), 3 народжені живими з вродженими вадами. Щодо вроджених вад: кломіпрамін приймався в І триместрі та довше: 1) синдром Дауна; 2) двобічна клишоногість (також приймався празепам, транквілізатор) 3) синдром Арлекіна* з множинними вадами (вплив багатьох медикаментів).

Неонатальні ускладнення.

Повідомляється про випадки неонатального синдрому відміни при вживанні мамами кломіпраміну протягом вагітності. Ознаки  синдрому відміни були наступними: летаргія, гіпотонія, ціаноз, знервованість, нерегулярне дихання з респіраторним ацидозом, гіпотермія. Ці ефекти можуть бути пов’язаними з антихолінергічними властивостями препарату. В одному випадку наступили передчасні пологи через 4 дні після раптового припинення прийому   кломіпраміну, що може припускати внутрішньоутробний синдром відміни, який  викликав передчасні пологи. У 3 новонароджених, які зазнали впливу препарату (200 мг/день) в ІІІ триместрі та після народження, спостерігали неонатальні ускладнення та нормальний нейроповедінковий розвиток у віці 4, 6 та 18 місяців.

У 7 жінок спостерігали проникнення препарату та його метаболіту десметилкломіпраміну через плаценту. Препарат приймався в дозах 50-175 мг/день. Співвідношення концентрації препарату в пуповині та материнській сироватці становило 0,60 для кломіпраміну та 0,80 для метаболіту. В 4 із 7 випадків відмічали материнські або неонатальні ускладнення (затруднене дихання, аспірацію, передчасний розрив оболонок, гестаційну гіпертензію), проте не було очевидного зв’язку між концентрацією препарату чи метаболіту та вищеописаними ускладненнями.

Проводилось проспективне спостереження за 11 вагітними, які приймали кломіпрамін (37,5-125 мг/день) протягом вагітності для оцінки неонатальних ускладнень та метаболізму у новонароджених. З дослідження виключили жінок, які вживали заборонені препарати, але не алкоголь та тютюн. Повідомляється, що в 3 з 11 випадків спостерігали прееклампсію (з них в 2 випадках передчасні пологи), 1 випадок гестаційного діабету, в 1 випадку діабет був до вагітності, 4 дітей народились шляхом кесарського розтину.  Одну пару мати-дитина виключили з дослідження через порушення протоколу. У 10 немовлят спостерігали наступні зміни: 7 неонатальних ускладнень, що спостерігались протягом 48 годин (порушення сну, поганий апетит, тремор, порушення дихання, гіперактивний рефлекс Моро), в тому числі у 2 немовлят виражена тахікардія та ціаноз; 1 немовля без ускладнень, про 2 дітей інформація відсутня. Період напіввиведення кломіпраміну у немовлят становив 42 години, у дорослих – 20 годин. Частота та важкість неонатальних ускладнень не корелювали з концентрацією препарату або його метаболіту та фактом грудного вигодовування. В жодного з 11 немовлят не було виявлено вроджених вад розвитку при пренатальному ультразвуковому обстеженні у терміні 20 тижнів вагітності та при народженні.

У двох новонароджених хлопчиків, мами яких при вагітності приймали кломіпрамін, спостерігали неонатальні судоми, які почались на 8 та 7 годинах життя.

При проспективному дослідженні 2002 року порівнювали 2 групи пар мати-дитина, які приймали антидепресанти протягом вагітності (з них 46 трициклічні (7 – доксепін), 40 флуоксетин) та 36 без депресії, без вживання препаратів. Дітей обстежували у віці між 15 та 71 місяцями, визначаючи рівень IQ, мовлення, поведінку, темперамент. Вживання матерями антидепресантів не погіршило вказані параметри, але рівень IQ значимо і негативно асоціювався з  тривалістю депресії, а мовлення  – з кількістю епізодів депресії після пологів.

Нейроповедінкове тестування 80 дітей з пренатальним впливом трициклічних антидепресантів, в тому числі 10 – кломіпраміну  не продемонструвало відмінностей в IQ або поведінці при порівнянні з 55 дітьми, які зазнали впливу флуоксетину (антидепресант, селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну) та 84 дітьми без впливу антидепресантів при вагітності. На момент тестування вік дітей коливався від 16 до 86 місяців.

При прийнятті рішення щодо призначення лікування при вагітності слід враховувати потенційний ризик нелікованого материнського психічного захворювання.

Застосування препарату під час вигодовування:

Багато трициклічних антидепресантів проникають в грудне молоко. Повідомляється про 4 немовлят, мами яких приймали кломіпрамін, в яких концентрація препарату та його метаболіту в сироватці була нижча порогу визначення і які не мали порушень поведінки.

В 3 інших випадках доведена присутність кломіпраміну в грудному молоці, але його не виявлено в сироватці немовлят. Повідомляється про нормальний розвиток 24 місячної дитини, яка зазнала впливу кломіпраміну через грудне молоко у віці від 9 до 13 тижнів (материнська доза 175 мг/день).

У 1994 році американська академія педіатрії класифікувала кломіпрамін як сумісний з грудним вигодовуванням, але пізніше  віднесла його, як і всі трициклічні антидепресанти,  до препаратів, ефекти при грудному вигодовуванні яких невідомі, але можуть викликати занепокоєння.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Невеликі клінічні дослідження припустили, що кломіпрамін та інші трициклічні антидепресанти можуть знижувати лібідо та викликати еректильну та еякуляторну дисфункцію у чоловіків, а у жінок – порушення оргазму і аноргазмію.

Кломіпрамін може підвищувати рівень пролактину та інколи викликати галакторею.

Також повідомляється про болючу еякуляцію у чоловіків, які приймають кломіпрамін та інші трициклічні антидепресанти.

Ці побічні ефекти зникають при припиненні лікування.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 22.11.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.12.2015 р.