БОЗЕНТАН

Група/призначення:

Вазодилятатор, неселективний антагоніст ендотелінових рецепторів типу ЕТА і ЕТВ.

Нейрогормон ендотелін (ЕТ-1) є одним з найпотужніших вазоконстрикторів. Він індукує фіброз, клітинну проліферацію, гіпертрофію, ремоделювання міокарду, має прозапальну активність. Ці ефекти викликаються ЕТ-1 при зв’язуванні його з рецепторами ЕТД та ЕТВ, які розміщені в ендотелії та клітинах гладкої мускулатури судин. Концентрація ЕТ-1 підвищується при серцево-судинних захворюваннях, що дозволяє припустити патогенну роль ЕТ-1 в розвитку цих захворювань. Бозентан конкурентно блокує рецептори ЕТ і не зв’язується з іншими рецепторами, знижує опір системних та легеневих судин.

Альтернативні назви / синоніми: траклір.

Діюча речовина: бозентан.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Три повідомлення інформують про використання бозентану при вагітності у людини, без шкоди для ембріону/плода. Виходячи тільки з даних від експериментальних тварин виробник стверджує про необхідність виключення вагітності та використання надійної контрацепції перед призначенням бозентану, а також щомісячне проведення тесту на вагітність в період лікування препаратом. Вагітним не слід приймати бозентан, за винятком випадків важкої легеневої гіпертензії.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Виробник вважає препарат протипоказаним при вагітності через знахідки про підвищення частоти вроджених вад голови, очей, обличчя, великих судин у щурів, яким при вагітності вводили подвійну рекомендовану для людини дозу (виходячи з площі поверхні тіла) та інформацію про народження потомства з вродженими вадами, особливо черепно-мозкових та кардіальних похідних структур нервового гребня в ендотелін-1-дефектних мишей. У кролів, лікованих при вагітності бозентаном, не спостерігали зростання частоти вроджених вад (можливо тому, що концентрація в крові не була настільки високою, як в щурів).

Дослідження 2003 року вивчало роль бозентану у впливі ендогенного ендотеліну на матково-плацентарний та нирковий кровотік при вагітності у кролів. Призначення бозентану істотно підвищувало кровотік і дозволило дійти висновку, що у вагітних щурів після пробудження виникає значна вазоконстрікція в матково-плацентарних судинах, залежна від ендогенного ендотеліну.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Бозентан зв’язується з білками плазми на рівні 98%, період напівиведення становить 5 годин. При пероральному прийомі утворюється один активний (10-20% загальної активності препарату) та два неактивні метаболіти.

Невідомо, чи бозентан та його метаболіти проникають до плаценти. Молекулярна вага та довгий період напіввиведення препарату припускають проникнення до плаценти, але високий рівень зв’язування з білками обмежує вплив на плід.

У 2005 році повідомили про лікування жінки з синдромом Ейзенменгера* бозентаном протягом вагітності від легеневої гіпертензії. На 27 тижні додали силденафіл (вазодилятатор; препарат для лікування імпотенції). На 30 тижні при плановому кесаревому розтині народилась здорова дівчинка вагою 1,41 кг. В післяопераційному періоді жінка приймала  бозентан, силденафіл та варфарин (антикоагулянт). Немовля знаходилось на грудному вигодовуванні протягом 11 тижнів перебування в лікувальному закладі, ускладнень не спостерігали, але дитина померла на 26 тижні життя від респіраторної інфекції.

Повідомляється про 29-річну жінку з системним червоним вовчаком та артеріальною легеневою гіпертензією, яка до 5 тижня вагітності приймала бозентан (250 мг/день), силденафіл (150 мг/день), гідроксихлорохін (200 мг/день; антималярійний, антиревматичний препарат), азатіоприн (100 мг/день; імуносупресор), фенпрокумон (антикоагулянт). На цьому терміні бозентан та фенпрокумон відмінили, а інші 3 препарати жінка продовжувала приймати разом з низькомолекулярним гепарином. У терміні 35 тижнів призначено інгаляційно ілопрост (простагландин), а на 37 – проведено плановий кесаревий розтин з народженням здорової дівчинки вагою 2760 грам та оцінкою за шкалою Апгар 8,9 та 10 балів. Жінка відмовилась від грудного вигодовування, немовля було здоровим на момент публікації.

Бозентан є ізоензимним індуктором та метаболізується ізоензимами CYP2C2 і CYP3A4. Оскільки багато оральних контрацептивів метаболізуються CYP3A4, лікування бозентамом може знижувати їхню концентрацію в плазмі, що зменшує успіх гормональної контрацепції (пероральної, ін’єкціної, імплантаційної), і це слід враховувати.             

 Застосування препарату під час вигодовування:

Одне повідомлення інформує про використання бозентану в період лактації, але концентрацію препарату в грудному молоці не визначали.

Молекулярна вага та довгий період напіввиведення препарату припускають його проникнення до грудного молока, але високий рівень зв’язування з білками обмежує вплив на немовля. Проте наслідки для дитини невідомі, але потенційно токсичні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату він не порушує фертильності у щурів, хоча при 50-кратній дозі для людини спостерігали гістологічні зміни в яєчках.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 22.11.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 23.11.2016 р.