ТРЕТИНОЇН (для системного застосування)

Група/призначення:

Вітамін/антинеопластичний препарат. Це природний метаболіт ретинолу, належить до класу ретиноїдів, що включає природні і синтетичні аналоги, споріднені з вітаміном А.

Використовується системно як антинеопластичний препарат та місцево (див. Третиноїн для місцевого застосування).

Альтернативні назви / синоніми:

Весаноїд (системне застосування), ретин А (системне застосування).

Діюча речовина: третиноїн.

Рекомендації при вагітності:

Протипоказаний в І триместрі.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Системне застосування третиноїну асоціюється з потенційними тератогенними наслідками, що характерно для інших ретиноїдів з формуванням ретиноїдної ембріопатії (вади центральної нервової системи, краніофаціальні та кардіоваскулярні аномалії, аномалії тимусу) – див. статтю Ізотретиноїн.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Третиноїн спричиняв краніофаціальні аномалії у потомства щурів, кролів, мавп, які при вагітності отримували системно препарат. Також повідомляється про тератогенні та фетотоксичні ефекти в експериментальних тварин після місцевого лікування. Дози, які використовували в експериментальних тварин були значно вищими від терапевтичних для людини.

Два виробники стверджують, що репродуктивні дослідження в експериментальних тварин продемонстрували двозначні результати. У щурів доза, яка в 200 разів перевищувала рекомендовану для місцевого лікування людині, асоціювалась з вкороченням та перекрученням хвоста, а доза, яка в 2000 разів перевищувала терапевтичну – зі скелетними аномаліями  (коротка, викривлена плечова кістка, не повністю оссифікована тім’яна кістка). У кролів фетотоксичність спостерігали при дозах, які в 100 разів перевищували терапевтичні, а у 80 разів вищі – асоціювались з куполоподібною формою голови та гідроцефалією, тобто аномаліями, характерними для ретиноїдної ембріопатії в цього виду тварин. Крім того, доза, яка в 91 раз перевищувала рекомендовану для людини терапевтичну, асоціювалась з підвищеною частотою розщілини піднебіння. На противагу цьому, інші дослідження з місцевим третиноїном у щурів та кролів з дозами в 100-200 разів вищими від рекомендованих для людини не продемонстрували тератогенного ефекту.

В повідомленні 1997 року інформується про фетотоксичність при місцевому та системному використанні третиноїну у вагітних щурів. Місцево використані дози ≥10 мг/кг/день (приблизно в 2000 рази вищі за терапевтичну) не засвоювались і спричиняли виражену локальну та системну материнську токсичність. Аналіз результатів досліджень дозволив зробити висновок, що тільки найвища пероральна доза була токсичною. Пероральні дози третиноїну в 5 та 10 мг/кг/день не були токсичними для матері, але асоціювалися з підвищенням частоти додаткових ребер (5 мг/кг/день)  та розщілини піднебіння (10 мг/кг/день).

Залежну від дози материнську токсичність спостерігали у кролів, лікованих місцево кремом з третиноїном в дозах, в 10 та 100 разів вищих від рекомендованих клінічних для людини (500 мг 0,05% крему для дорослого вагою 50 кг еквівалентно 0,005 мг/кг/день). У всіх тварин ендогенний рівень третиноїну у матерів був нижчим від порогу визначення (5 нг/мл). Однак, після лікування  у кількох кролів визначався рівень  ретиноєвої кислоти та інших метаболітів. Материнська токсичність асоціювалась з підвищенням частоти абортів, резорбції плодів та зниженням їхньої ваги.

Кілька джерел підсумували літературні дані стосовно тератогенності системного та місцевого третиноїну. Досліджували вплив дуже низьких пероральних доз на пресомітній стадії розвитку ембріону миші – найбільш чутливого періоду розвитку щодо формування ретиноїдної ембріопатії. При підвищенні дози від 0 до 1,25 мг/кг спостерігали зростання частоти  мікрофтальмії, анофтальмії, колобоми райдужки. Ці дози були значно нижчими від тих, що використовуються при репродуктивних дослідженнях в більш пізніх періодах розвитку плода. Вищі дози призводили до екзенцефалії (2,5 мг/кг) та виражених краніофаціальних ефектів спектру голопрозенцефалії-апрозенцефалії (7,5 мг/кг).

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Доступні кілька повідомлень про випадки системного використання третиноїну (45 мг/м²/день в 10 випадках, 70 мг/день в 1 випадку) для лікування гострого промієлоцитарного лейкозу при вагітності. В 4 випадках лікування проводилось в І триместрі (3-6 тижні вагітності). В 12 новонароджених  не виявили вроджених вад, хоча 10 з них були передчасно народженими. Повідомляється про успішні народження після лікування на 5-12 місяцях вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування.

Вітамін А та, ймовірно, третиноїн, є нормальними компонентами грудного молока.

Відсутня інформація про вплив на немовлят при лікуванні жінок з лейкозом.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 28.08.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 29.08.2018 р.