ГІДРОКСИХЛОРОХІН

Група/призначення:

Антималярійний препарат; антиревматичний препарат. Покази: лікування та профілактика малярії, лікування системного червоного вовчака та ревматоїдного артриту.

Похідне хініну, має багато спільних фармакологічних властивостей з хлорохіном.

Малярія – інфекційне захворювання, викликане малярійним плазмодієм, передається людині через укуси комарів роду Anopheles. Перебіг хвороби супроводжується гарячкою, ознобом, спленомегалією, гепатомегалією, анемією, характеризується хронічним перебігом з можливістю рецидивів.

Системний червоний вовчак (СЧВ) – одна з найтяжчих і найбільш розповсюджених форм дифузних захворювань сполучної тканини. Це хронічне системне автоімунне захворювання сполучної тканини і судин, яке характеризується антитільною реактивністю з широким варіантом антигенів (ДНК, клітинні поверхневі антитіла, внутрішньоклітинні матриксні білки та ін.). Активацію В-клітин обумовлюють варіабельність клінічних проявів і поліорганність, що відбиває багаточисельність етіологічних і патогенетичних компонентів.

Ревматоїдний артрит (РА) – системне захворюванням сполучної тканини хронічного характеру, при якому виникає множинне ерозивно-деструктивне ураження суглобів за типом поліартриту. При РА уражаються синовіальні оболонки суглобів (переважно дрібних). Захворювання має аутоіммунну природу – при цьому імунні клітини-лімфоцити сприймають власні клітини суглобів, як чужорідні.

Альтернативні назви / синоніми: плаквеніл.

Діюча речовина: гідроксихлорохін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

При більш ніж 300 вагітностях препарат не асоціювався з несприятливими результатами вагітностей. CDC стверджує, що гідроксихлорохін можна призначати при вагітності для профілактики малярії і в цих дозах він не завдає шкоди плоду. Доросла профілактична доза становить 400 мг/тиждень. В порівнянні з хлорохіном має сильнішу дію, так, 400 мг гідроксихлорохіну еквівалентно 500 мг хлорохіну.

Хлорохін більш вивчений і тому він є препаратом вибору для лікування та профілактики малярії.

Антиревматичні дози гідроксихлорохіну вищі від тих, що використовуються для лікування малярії. Неадекватно ліковані при вагітності системний червоний вовчак та ревматоїдний артрит можуть призводити до несприятливих наслідків.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Доступна інформація тільки щодо подібного препарату – хлорохіну. Призначення хлорохіну вагітним мишам та мавпам спричиняє трансплацентарний трансфер препарату та його накопичення в наднирниках та сітківці плода.

Коли вагітні щури отримували високі фетотоксичні дози хлорохіну, у плодів діагностували анофтальмію та мікрофтальмію  при одному дослідженні та токсичний вплив на печінку при двох інших.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Даних щодо використання гідроксихлорохіну при вагітності недостатньо, але вони не свідчать про істотний ризик для плода.

Повідомляється про транслацентарний трансфер гідроксихлорохіну. Співвідношення материнська плазма : плазма плода становить 1,04 (0,51-1,82), виходячи з дослідження 11 пар мати-дитина.

Ризик ускладнення малярії у матері зростає при вагітності, особливо у першовагітних та в жінок, які не проживають в ендемічних регіонах (тобто, неімунних жінок). У першовагітних інфекція перебігає важче, особливо в ІІ триместрі. Рівень паразитемії обернено пропорційний порядковому номеру вагітності, тобто, при першій вагітності ризик виникнення захворювання вищий, ніж при наступних. Це свідчить в тому числі і про те, що анти-адгезивні антитіла, сформовані при попередніх вагітностях, захищають жінку від малярійної інфекції при наступних вагітностях.

Малярія асоціюється з рядом важких ускладнень у матері та плода: материнською смертю, анемією, абортом, мертвонародженнями, передчасними пологами, низькою вагою при народженні, затримкою внутрішньоутробного розвитку, тахікардією плода, дистресом плода, вродженою малярією. Одне з цих ускладнень – мала вага при народженні,  внаслідок чого зростає ризик малюкової смертності, що не завжди попереджається призначенням хіміопрофілактики малярії, бо може викликатися іншими причинами, крім малярії.  Причини зростання частоти материнської захворюваності та смертності включають: респіраторний дистрес-синдром дорослих, набряк легень, масивний гемоліз, дисеміновану внутрішньосудинну коагуляцію, гостру ниркову недостатність, гіпоглікемію. Важка малярія, викликана плазмодієм falciparum у неімунних жінок, перебігає з поганим прогнозом і асоціюється, крім зазначених вище ускладнень, з безсимптомними скороченнями матки, плацентарною недостатністю через виражену інвазію паразитами та гіпоглікемією. Тому жінкам репродуктивного віку рекомендовано призначати хіміопрофілактику при подорожі в ендемічні регіони.

Плацентарна малярія (асоційована з вагітністю малярія) – ураження плаценти – є однією з основних ознак малярії під час вагітності і широко використовується в якості стандартного показника для характеристики малярійної інфекції в епідеміологічних дослідженнях. Викликається малярійним плазмодієм falciparum (тропічна малярія).

Вроджена малярія може виникнути у 10% немовлят, народжених від матерів, які не проживають в ендемічній зоні. В більшості випадків вона маніфестує на 3-8 тижнях життя, можливо, через обмін материнських еритроцитів при народженні і проявляється лихоманкою, гепатоспленомегалією, жовтяницею, тромбоцитопенією. В ендемічних регіонах трансфер материнських IgM може захистити новонародженого від розвитку клінічної малярії.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, у 2 випадках приймався гідроксихлорохін, при цьому вроджені вади розвитку не діагностували.

У 1969 році французькі дослідники повідомили про 2 випадки дегенерації сітківки у немовлят, які зазнали пренатального впливу хлорохіну. Проте недавні дослідження, сфокусовані на виявлення можливих офтальмологічних аномалій у 21 дитини, чиї матері лікували ревматологічні захворювання в період вагітності хлорохіном або гідрохлорохіном, не виявили доказів токсичного впливу на очі. При огляді літератури щодо вживання при вагітності хлорохіну або гідрохлорохіну із залученням 12 досліджень, які охопили 588 дітей не виявлено асоціації з токсичним впливом на очі. Два додаткові невеликі дослідження немовлят з пренатальним впливом гідроксихлорохіну не виявили ураження органів зору (1-ше дослідження) та ураження зору і слуху при оцінці протягом першого року життя (2-ге дослідження). Повідомлення 2009 року інформує про тестування за допомогою електроретинографії 21 новонародженого віком 3-7 місяців, при якому виявлено 6 відхилень. Проте достовірність цих результатів вважається сумнівною. Огляд літератури 2011 року не виявив доказів токсичності для очного аналізатора від впливу хлорохіну або гідроксихлорохіну.

Повідомляється про прийом антиревматичних доз хлорохіну та гідроксихлорохіну в період вагітності матерями з системним червоним вовчаком без несприятливого впливу, хоча з активним СЧВ асоціювалось підвищення частоти мертвонароджень та втрат плодів. При подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні із залученням 10 вагітних, лікованих гідроксихлорохіном, виявлено, що контроль захворювання та результати вагітностей були сприятливішими в групі гідроксихлорохіну при порівнянні з групою плацебо. У дітей не виявлено вроджених вад, а при неврологічно-офтальмологічній та слуховій оцінці у віці 1,5-3 років не виявлено порушень.

Порівнювали результати 76 вагітностей у 68 жінок, яких лікували гідроксихлорохіном від захворювань сполучної тканини з групою нелікованих жінок. В основній групі гестаційний вік був довшим, різниці у вазі новонароджених та частоті вроджених вад між групами не спостерігали. У 2014 році надано інформацію про 46 вагітностей з ревматоїдним артритом, виявлено, що припинення лікування через вагітність призводило до істотного зменшення гестаційного віку при народженні.

Ретроспективне дослідження в групі жінок з антифосфоліпідним синдромом (але не СЧВ) продемонструвало покращення результатів вагітностей  при додаванні до звичного лікування гідроксихлорохіну. Ретроспективне рев’ю також відзначає покращення результатів вагітностей у жінок з антифосфоліпідними антитілами при включенні до схеми лікування гідроксихлорохіну при порівнянні з жінками, які такого лікування не отримували.  2/3 лікованих жінок страждали СЧВ, в той час серед нелікованих тільки невелика кількість мала це захворювання.

Повідомляється про результати вагітностей однієї жінки, яка приймала 500 мг хлорохіну для лікування дискоїдного системного червоного вовчака при 4 з 7 вагітностях. Разом з хлорохіном приймались також інші препарати, результати цих вагітностей були наступними: 1 спонтанний  аборт, 3 доношені немовлята з вродженими вадами (глухота, затримка розумового розвитку, атаксичний вестибулярний парез). Ця доза хлорохіну значно перевищує рекомендовану для лікування малярії тижневу дозу. Хоча дані про застосування гідроксихлорохіну при вагітності обмежені, вчені вважають  недоцільним припиняти лікування з настанням вагітності через несприятливий вплив самого СЧВ.

У 1983 році повідомили про прийом протягом перших 16 тижнів вагітності 200 мг/день гідроксихлорохіну для лікування дискоїдного червоного вовчака. Новонароджений хлопчик не мав відхилень при народженні та проягом спостереження до віку 2 років.

Повідомлення 1985 року аналізує стан 169 немовлят, які зазнали пренатального впливу хлорохіну в дозі 300 мг на тиждень протягом вагітності. До контрольної групи включили 454 дітей без впливу при вагітності. В 2 немовлят основної групи виявлено вроджені вади розвитку (1,2%): тетраду Фалло та вроджений гіпотиреоз, в контрольній групі – 4 випадки (0,9%). Виходячи з цих даних, автори дійшли висновку, що хлорохін не є основним тератогеном для людини, але невеликого зростання частоти вроджених вад не можна виключити.

У 1995 році описали вживання гідроксихлорохіну 23 жінками при 27 вагітностях з м’яким та помірним перебігом СЧВ. При 17 вагітностях препарат приймали в дозі 200-400 мг/день протягом вагітності з наступними результатами: 2 самовільні переривання, 2 випадки перинатальної смертності, 1 немовля з вродженою блокадою серця (Ro-позитивна жінка), 12 здорових новонароджених. При 6 інших вагітностях гідроксихлорохін почали приймали після запліднення, при 3 – в І триместрі. При 4 вагітностях лікування припинили одразу після діагностування вагітності, що призвело до погіршення стану і потреби в збільшенні дози преднізолону (гормон кори наднирників) та переривання вагітності за медичними показами в одному випадку через важке ураження нирок. У новонароджених не спостерігали несприятливих наслідків, асоційованих з гідроксихлорохіном, також і у віці до 3 років (20 дітей). Автори дійшли висновку про безпечність гідроксихлорохіну при вагітності і більший ризик від СЧВ для немовляти у випадку припинення лікування.

Інша група дослідників повідомляє про 9 вагітностей (та 7 з попередніх спостережень), при яких приймався гідроксихлорохін в дозі 200 мг/день без виникнення вроджених вад розвитку. З 9 вищевказаних немовлят 5 народились передчасно. Враховуючи дуже довгий період напіввиведення препарату (від тижнів до місяців) припинення його прийому не означає відсутності впливу на плід, але може убезпечити від активації СЧВ.

Дослідження 2012 року з використанням медичного реєстру народжень Норвегії (Medical Birth Registry of Norway) та Норвезького реєстру виписаних рецептів (Norwegian Prescription Database) виявило 58 чоловіків та жінок, які отримали рецепти на гідроксихлорохін протягом 3 місяців вагітності і повідомило про 4 не уточнені випадки вроджених вад.

Повідомлення 2013 року порівнювало результати вагітностей 114 жінок, які інформували про вживання гідроксихлорохіну при вагітності для лікування СЧВ (69%), дискоїдного червоного вовчака (3%), ревматоїдного артриту (22%). Не було виявлено зростання частоти вроджених вад при порівнянні з результатами, отриманими в контрольній групі.

Хлорохін є препаратом вибору для профілактики  та лікування чутливих видів малярії при вагітності (хлорохін-чутливі регіони). Повідомляється про безпечність при такому вживанні. Менш вивчена профілактика малярії за допомогою гідроксихлорохіну вважається такою ж безпечною, як з хлорохіном.

Одне джерело вказує наступну частоту вроджених вад при використанні хлорохіну або гідроксихлорохіну – 4,5% (7 випадків серед 188 народжених живими), що є в межах популяційного рівня 3-6%.

Як і при застосуванні всіх препаратів цієї групи можливий гемоліз, пов’язаний з дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази* у матері або плоду.

Історичне когортне дослідження, проведене в США, Англії та Франції повідомило, що у вагітних з СЧВ та анти-SSA/ Ro-антитілами гідроксихлорохін в дозі, принаймні, 200 мг/день з 10-го тижня вагітності і далі до кінця вагітності може захистити від серцевих ускладнень, можливих внаслідок самого захворювання. Ретроспективне повідомлення 2013 року щодо 33 вагітностей виявило значне зменшення ризику блокади серця у плодів при дозах гідроксихлорохіну 200-400 мг/день або преднізолону щоденно протягом всієї вагітності.

Огляд клінічних досліджень за період від 1980 до 2007 років дійшов висновку, що вживання гідроксихлорохіну не асоціюється з підвищенням частоти вроджених вад, самовільного переривання вагітності, внутрішньоутробної загибелі плодів, недоношеності, зменшення числа народжених живими у вагітних з аутоімунними захворюваннями.

Мета-аналіз 2015 року повідомляє про асоціацію між прийомом гідроксихлорохіну при вагітності та вродженими вадами в цілому, окремими вадами, мертвонародженнями, низькою вагою новонароджених, передчасними пологами. Повідомляють про асоціацію із спонтанними абортами – 1,85, 95% ДІ 1,10-3,13, що може бути пов’язаним з основним захворюванням.

Створено реєстр вагітних для вивчення результатів вагітностей жінок з ревматологічними захворюваннями – https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01086059).

Застосування препарату під час вигодовування:

Невелика кількість гідроксихлорохіну проникає до грудного молока.

Підраховано, що немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні, отримає 0,2 мг/кг препарату, виходячи  з невеликої кількості жінок, включаючи 2 жінок, які отримували високі дози для лікування СЧВ. Несприятливий вплив такого лікування вважається  малоймовірним. В одному випадку немовля знаходилось під впливом препарату, отриманого з грудного молока протягом 30 місяців, в нього виявили порушення зору.

Отримана немовлям з грудним молоком кількість препарату є недостатньою для захисту від  малярії.

Американська академія педіатрії відносить хлорохін до сумісних з грудним вигодовуванням препаратів. Не дивлячись на обмежену інформацію, робоча група ВООЗ щодо лактації у 1988 році проголосила, що жінкам з захворюваннями сполучної тканини, які потребують для лікування високих доз препарату слід відмовитись від грудного вигодовування, враховуючи ряд потенційних несприятливих наслідків, спричинених  накопиченням в молоці, низьким кліренсом у немовлят.

Дослідження 2005 року в групі 13 немовлят, матері яких з ревматичними захворюваннями отримували гідроксихлорохін протягом вагітності та лактації, не виявило доказів ураження сітківки, моторної функції, затримки розвитку дітей у віці 1 року.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Сайт “MotherToBaby a servce of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 22.05.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 30.05.2016 р.