КЛОМІФЕН

Група/призначення:

Синтетичний стимулятор овуляції (не гормональний). Антагоніст рецепторів естрогену.

Альтернативні назви / синоніми:

Клостилбегіт, фертомід, кломід, серофен, кломіфену цитрат.

Діюча речовина: кломіфен.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Кломіфен використовують для індукції овуляції, він протипоказаний з настанням вагітності. Таке застосування не асоціюється з підвищеним ризиком вроджених вад, але деякі дослідження припускають ризик дефектів нервової трубки. Лікування вагітних експериментальних тварин кломіфеном підвищує ризик несприятливих результатів вагітності. При індукції овуляції можливим ускладнення може бути багатоплідна вагітність (частіше двійня). Пацієнти, яких лікують кломіфеном, повинні попереджатися, що кожний новий курс лікування можна розпочинати тільки після виключення вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Тератологічні дослідження проводились у мишей, щурів, мавп. У мишей та щурів спостерігали гідрамніон, катаракту, залежну від дози смертність плодів, множинні аномалії статевих органів, у мавп не виявляли вроджених вад. У мавп преовуляторне введення препарату  призводило до зниження рівня імплантації та затримки розвитку плода, а у плодів, що вижили – підвищення частоти екзенцефалії.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Кілька повідомлень інформують про випадки дефектів нервової трубки після стимуляції овуляції кломіфеном, однак, асоціації не було встановлено.  Згідно з одним рев’ ю частота вроджених вад після стимуляції кломіфеном не перевищувала загально-популяційного рівня. Аналогічно, інше дослідження з охопленням 1034 вагітностей, внаслідок індукції овуляції кломіфеном, не виявило асоціації з частотою вроджених вад або певним типом вроджених вад. Сучасні дослідження також не змогли виявити асоціацію між стимуляцією кломіфеном та дефектами нервової трубки або будь-якою іншою вадою.

Повідомляється про наступні вроджені вади розвитку при прийомі кломіфену перед заплідненням:

• Міхурцевий занесок
• Аплазія сітківки
• Синдактилія стоп
• Дефекти пігментації
• Мікроцефалія
• Вроджені вади серця
• Розщілина губи/піднебіння
• Дисплазія яєчників
• Гіпоспадія
• Полідактилія
• Гемангіома
• Аненцефалія
• Персистенція гіперпластичного первинного скловидного тіла

Проспективне дослідження 1996 року визначало можливий зв’язок між кломіфеном та спонтанним абортом. Порівнювали результати 1744 вагітностей, індукованих кломіфеном з 3245 спонтанними вагітностями. Частота спонтанних абортів (клінічних та доклінічних) була вищою в кломіфеновій групі – 23,7% проти 20,4% в контрольній групі.

Повідомляється про акардіус ацефалус* у монозиготної двійні при вагітності, яка наступила внаслідок стимуляції кломіфеном. Оскільки монозиготні двійні асоціюються З підвищеною частотою вроджених вад, а стимуляція кломіфеном підвищує частоту багатоплідних вагітностей і, ймовірно, монозиготних двієнь, вчені вважають, що препарат відіграв причинну роль або пряму, або опосередковану. Про інший подібний випадок акардіус ацефалус у монозиготної двійні повідомили у 1995 році. Автори також посилаються на аналогічний випадок у 1990 році. Однак, автори дійшли висновку, що доказів для підтвердження асоціації між кломіфеном та акардіальними близнюками недостатньо.

Повідомляється про випадок гепатобластоми у 15-місячної дівчинки, спричиненої, як вважається, призначенням перед заплідненням кломіфену, фолікулостимулюючого, лютеїнізуючого гормону.

Повідомляється про випадок міхурцевого занесу у жінки, яка приймала кломіфену цитрат. Через 8 місяців у цієї ж жінки при вагітності виявлено частковий міхурцевий занесок. Через 5 місяців була втрачена 3 вагітність у терміні 6 тижнів.

Випадковий прийом кломіфену в І триместрі описано у двох жінок. У немовляти, яке зазнало пренатального впливу кломіфену у терміні 4 тижнів вагітності діагностовано відкрите люмбосакральне менінгомієлоцеле. Інша дитина народилась з атрезією стравоходу зі свищем, вадою серця, гіпоспадією, відсутністю лівої нирки. Мати цієї дитини також приймала метилдопу протягом вагітності для лікування помірної гіпертензії (антиадренергічний препарат).

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 41 новонародженого, який міг зазнати впливу кломіфену в І триместрі вагітності. Зареєстровано 3 (7,3%) великі вроджені вади при очікуваних 2, однією з них була кардіоваскулярна вада (при очікуваних 0,5). Не виявлено вад в інших 5 категоріях: полідактилія, розщілина хребта, розщілина обличчя, редукційна вада кінцівки, гіпоспадія. Ці дані не підтримують асоціацію між препаратом та вродженими вадами розвитку.

У 2012 році австралійське дослідження виявило вроджені вади у 7 дітей серед 36 вагітностей, для настання яких жінки приймали тільки кломіфен для індукції овуляції.

Дослідження від проекту запобігання вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study) оцінювало вживання кломіфену цитрату за 2 місяці до запліднення і протягом першого місяця вагітності жінками, які народили дітей з вродженими вадами розвитку та жінок, діти яких не мали вроджених вад. Виявили асоціацію з аненцефалією (співвідношення шансів 2,3, 95% ДІ 1,1-4,7), аномалією Денді-Уокера (4,4, 95% CI 1,7-11,6), дефектами серцевих перетинок (1,6, 95% CI 1,1-2,2), м’язовим дефектом міжшлункової перетинки (4,9, 95% CI 1,4-16,8), коарктацією аорти (1,8, 95% CI 1,1-3,0), атрезією стравоходу (2.3, 95% CI 1,3-4,0), екстрофією клоаки (5,4, 95% CI 1,6-19,3), краніосиностозом (1,9, 95% CI 1,2-3,0), омфалоцеле (2,2, 95% CI 1,1-4,5). Як припускають автори, ці результати слід інтерпретувати з обережністю через невелику кількість випадків, невідповідність висновків різних досліджень,  також вплив кломіфену цитрату не можна чітко відокремити від впливу самих причин неплідності.

Повідомляється про асоціацію між вживанням кломіфену та коарктацією аорти (4,5, 95% ДІ 1,0-19,9) при дослідженні випадок-контроль з охопленням 126 дітей.

Об’єднаний аналіз епідеміологічних досліджень (1995 рік) не продемонстрував зростання частоти дефектів нервової трубки при вагітностях після прийому кломіфену. Результати досліджень, опубліковані після цього аналізу, суперечливі. Одне дослідження повідомляє про сильнішу асоціацію  – 11,7 (95% ДІ 2,0-44,8), але воно базується тільки на 3 випадках, а можливий вплив факторів непліддя не може бути відокремлений. Відзначено, що окремі дослідження включають занадто мало випадків, щоб зробити надійний висновок.

Також повідомляється, що кломіфен та інші препарати можуть вплинути на гормональний рівень на ранніх термінах вагітності з підвищенням частоти нейроектодермальних пухлин, включаючи нейробластому, у дітей, які зазнали впливу при вагітності.

При 2 дослідженнях не виявлено асоціацію з гіпоспадією, однак, одне з цих досліджень повідомляє про асоціацію з пеноскротальною гіпоспадією, виходячи з 2 випадків (6,08, 95% ДІ 1,40-26,33). Автори вважають, що довгий період напіввиведення кломіфену може призвести до впливу залишкової кількості препарату наприкінці І триместра, коли формуються вади.

Асоціацію з краніосиностозом виявлено в невеликій групі немовлят, матері яких приймали кломіфен для індукції овуляції (5 випадків, 3,8, 95% ДІ 1,1-12,3), але автори відзначають, що ці результати не скориговані на інші можливі фактори, включно з багатоплідною вагітністю. Наступний аналіз шведських даних щодо результатів вагітностей жінок, лікованих від неплідності, не виявив підвищеного ризику краніосиностозу. Частота багатоплідних вагітностей та монозиготних двоєн зростає після стимуляції овуляції кломіфеном.

Данське національне когортне дослідження 2014 року досліджувало перинатальні результати 6338 вагітностей після внутрішньоматкової інсемінації та таких, які потребували стимуляції овуляції. Спостерігали невелике зростання частоти низької ваги при народженні (1,458, 95% CI 1,031-2,064) та малості для гестаційного віку (1,617, 96% CI 1,110-2,85) у дітей, зачатих після стимуляції кломіфеном та внаслідок процедури внутрішньо маткової інсемінації  при порівнянні з дітьми, зачатими шляхом внутрішньоматкової інсемінації при природному циклі (без стимуляції).

Недостатність лютеїнової фази.

Рівень настання вагітності при лікуванні кломіфену цитратом значно нижчий за рівень овуляції, припускаючи, що кломіфен-індукована овуляція може супроводжуватися  недостатністю лютеїнової фази або іншими порушеннями овулярного або фолікулярного апарату.

Субклінічна втрата вагітності також може частіше наступати при кломіфен-індукованій вагітності, ніж при спонтанній вагітності. Дози кломіфену, вищі за 150 мг/день не призводили до несприятливих результатів вагітностей.

Кломіфен та рак яєчників.

Одне дослідження випадок-контроль повідомляє про підвищений ризик раку яєчників у жінок, які неодноразово приймали кломіфен  для індукції овуляції. П’ять з дев’яти жінок з анамнезом вживання кломіфену та раком яєчників приймали препарат протягом 12 та більше місячних циклів. Коментатори критикували це повідомлення за неправильну класифікацію доброякісних пухлин.

Новіше ретроспективне дослідження виявило істотне підвищення частоти раку матки тільки в жінок, які ніколи не вагітніли та жінок з ожирінням, які приймали кломіфен для індукції овуляції. Друге дослідження не виявило істотного зростання частоти ризику у невеликій групі жінок, які ніколи не були вагітними і отримували кломіфен. Інші повідомлення не виявили подібного зростання розвитку раку яєчників, асоційованого з кломіфеном.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Відсутня інформація. Кломіфен може пригнічувати лактацію в окремих пацієнток.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Кломіфен призначається при ідіопатичнй неплідності у чоловіків.

Лікування кломіфеном чоловіків з синдромом нечутливості до андрогенів для покращення продукції сперми мало обмежений успіх. Якщо наявні життєздатні клітини Лейдига, призначення кломіфену призводить до підвищення рівня тестостерону, що може бути достатнім, щоб компенсувати нечутливість до андрогенів. У неплідних чоловіків без нечутливості до андрогенів кломіфен не є ефективним. У 3 чоловіків, лікованих від олігоспермії кломіфеном виникла азооспермія.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 25.04.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 28.04.2016 р.