ВАЛАЦИКЛОВІР

Група/призначення:

Препарат для антивірусної терапії, ефективний при герпетичній інфекції, викликаній вірусами простого герпесу 1 та 2 типів та вірусом Varicella-Zoster.

Валацикловір – це L-валіловий ефір ацикловіру, проліки*. Виводиться у вигляді ацикловіру.

Див. також статтю Герпетична інфекція та вагітність.

Альтернативні назви / синоніми: валтрекс.

Діюча речовина: валацикловір.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

При вагітності рекомендується або валацикловір, або ацикловір для лікування герпетичної інфекції первинної (протягом 7-10 днів) та рекурентної інфекції (протягом 5 днів) з 36 тижня до пологів. Але тільки ацикловір призначається при важкій та генералізованій інфекції. Хоча досвід застосування валацикловіру на ранніх термінах вагітності обмежений, проводилось багато досліджень щодо впливу ацикловіру на різних термінах вагітності. Виходячи з цих комбінованих даних не припускається підвищення ризику великих вроджених вад.

Дослідження випадок–контроль повідомило про асоціацію між гастрошизисом та антигерпетичними препаратами. Прийом на останніх термінах вагітності не призводить до побічних наслідків у новонароджених.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно інструкці до препарату призначення валацикловіру вагітним щурам та кролям в дозі 400 мг/кг не підвищує частоти несприятливих результатів вагітностей.  При таких дозах концентрація в плазмі в 10 разів (у щурів) та у 7 разів (у кролів) перевищує такий показник у людини. Валацикловір не призводив до порушень фертильності у щурів при дозі 200 мг/кг/день, при якій концентрація в плазмі в 6 раз перевищувала отримувану у людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Активний метаболіт  валацикловіру ацикловір швидко проникає до плаценти. У 1998 році опубліковані результати дослідження, яке порівнювало фармакокінетику валацикловіру та ацикловіру на пізніх термінах вагітності. Ацикловір акумулювався в амніотичній рідині, але не в тканинах плода. Середнє співвідношення у венах матері та пуповині становило на момент пологів 1,7.

Реєстр вагітностей щодо валацикловіру (Valacyclovir Pregnancy Registrу) містить інформацію про проспективне спостереження за 157 вагітностями, які приймали противірусні препарати при вагітності за період з 1 січня 1995-го року до 30 квітня 1999 року. 47 вагітностей (30%) були втрачені із-під нагляду. Відомі результати 111 вагітностей (1 пара близнюків), з них в 29 випадках  препарат приймався в І триместрі: 5 спонтанних абортів, 2 медичні аборти, 1 дитина з вродженою вадою (клишоногість), 21 новонароджений без вроджених вад розвитку (в тому числі двійня); в 31 випадку препарат приймався в ІІ триместрі: 2 мертвонароджені, 2 немовлят з вродженими вадами (синдактилія кистей та стоп; невелика розщілина десни), 27 дітей без вроджених вад; в 51 випадку вплив препарату відбувався в ІІІ триместрі: 50 дітей без вроджених вад, 1 дитина з дермальним синусом**. До реєстру було додано 34 ретроспективні повідомлення про вживання валацикловіру, з них в 14 випадках в І триместрі з наступними результатами: 3 спонтанні аборти, 8 медичних абортів, 3 немовлята без вроджених вад розвитку.  4 жінки приймали препарат в ІІ триместрі: 1 вроджена вада, 14 – в ІІІ триместрі без вроджених вад.

У 1999 році повідомили про жінку, яка в терміні 20 тижнів вагітності лікувалась від генералізованої герпетичної інфекції внутрішньовенно ацикловіром протягом 2 тижнів, а далі валацикловіром до кінця вагітності. Народилась здорова доношена дівчинка, яку протягом 1 місяця профілактично лікували ацикловіром перорально. При неврологічному обстеженні у віці 8 місяців відхилень не виявили.

Група дослідників повідомила про 55 жінок, які отримували 500 мг валацикловіру перорально двічі на день з  36 тижня вагітності через  пологи.

Згідно данського повідомлення 7 немовлят з вродженими вадами народились у 229 жінок, які отримали рецепт на валацикловір в І триместрі. Ця частота вроджених вад була на рівні популяційної.

При рандомізованому клінічному дослідженні з охопленням 170 жінок з прийомом валацикловіру та 168 жінок, які приймали плацебо оцінювали вживання валацикловіру після 36 тижнів для попередження трансмісії герпетичної інфекції до немовлят і не виявили несприятливих наслідків у них.  При порівнянні з контрольною групою валацикловір значно зменшував вірусовиділення та потребу в кесаревому розтині. Не виявили різниці між групами в терміні пологів та станом немовлят. При іншому невеликому  дослідженні  не наводяться такі переконливі результати ефективності лікування. Третє дослідження охопило 148 інфікованих одночасно вірусами герпесу 1 та 2 типів вагітних в Кенії, половина з яких отримувала 500 мг валацикловіру двічі на день з 34 тижня вагітності, а інші  – плацебо до 12 місяця після пологів. Не виявлено великої різниці щодо несприятливих наслідків та розвитку   немовлят між двома групами.

Рев’ю 2009 року щодо генітального герпесу стверджує, що користь від вживання ацикловіру та валацикловіру для лікування при вагітності значно перевищує потенційний ризик для плода. Оскільки відсутні дані про зростання ризику великих вроджених вад від ацикловіру, автори також дійшли висновку, що проліки валацикловір, досвід застосування якого обмежений, слід розглядати аналогічно.

Дослідження проекту щодо попередження вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study) виявило значне зростання ризику гастрошизису при повідомленні про вживання антигерпетичних препаратів (ацикловіру, валацикловіру, фамцикловіру, виходячи з 14 випадків гастрошизису, в одному випадку препарат приймався на ранніх термінах вагітності. Скориговане співвідношення шансів щодо гастрошизису становило 4,7 (95% ДІ 1,7-13,3) та  4,7 (95% ДІ 1,2-19,0) серед жінок з та без самоповідомлень про генітальний герпес, відповідно, при порівнянні з групою жінок, які не приймали антигерпетичні препарати або не мали проявів герпетичної інфекції. У групі жінок, які повідомили, що не приймали протигерпетичні препарати, маючи прояви генітального герпесу,  співвідношення шансів становило 3,0 (95% ДІ 1,60-5,80). Автори відзначають, що на основі отриманих даних неможливо з’ясувати, чи підвищений ризик гастрошизису пов’язаний з прийомом антигерпетичних препаратів, чи з генітальним герпесом, для лікування якого вони призначалися.

Дослідження 2010 року використало для аналізу історичну популяційну когорту  837795 народжених живими в Данії для визначення можливої наявності асоціації між прийомом в І триместрі ацикловіру, валацикловіру, фамоцикловіру та великими вродженими вадами. З аналізу виключили випадки з хромосомними аномаліями, генетичними синдромами, синдромами вроджених вад, вроджені вірусні інфекції. Серед 1804 вагітностей з впливом одного з препаратів виявлено 40 (2,2%) немовлят з великими вродженими вадами при порівнянні з 19920 (2,4%) в групі вагітностей без прийому препаратів (співвідношення шансів 0,89, 95% ДІ 0,62-1,22). В групі прийому валацикловіру в І триместрі (N=229)  виявлено 7 (3,1%) великих вроджених вад (1,21, 95% ДІ 0,56-2,62). Частота вроджених вад розвитку при вживанні ацикловіру та фамцикловіру становила 2% (0,82, 95% ДІ 0,57-1,17) та 3,8%, відповідно, але фамцикловір приймало тільки 26 жінок, виявлена 1 вроджена вада. Оцінювалось 13 великих вроджених вад. Автори дійшли висновку, що лікування ацикловіром та валацикловіром в І триместрі вагітності не асоціюється з підвищеним ризиком великих вроджених вад.

Застосування препарату під час вигодовування:  

Аналіз молока 5 жінок в період лактації, які отримували  валацикловір (500 мг двічі на день протягом 7 днів) продемонстрував швидку конвертацію до ацикловіру і накопичення в грудному молоці. Кількість ацикловіру в молоці після прийому валацикловіру була значно меншою (2%) за терапевтичні дози для немовлят.

Дослідження 44 зразків молока, зібраних через 2 тижні після пологів від інфікованих вірусами герпесу 1 та 2 типів кенійських жінок, яким розпочато лікування валацикловіром з 34 тижня вагітності виявило ацикловір у 35 зразках (80%) з середньою концентрацією 2,62 мкг/мл (0,15-10,15 мкг/мл).

До прикладу американська академія педіатрії у 2001 році визнала ацикловір сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 18.04.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 26.04.2016 р.