САКВІНАВІР

Група/призначення:

Противірусний засіб. Інгібітор ВІЛ-протеази з активністю проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ).

Покази: ВІЛ інфекція у дорослих та дітей у складі комбінованої антиретровірусної терапії.

Інгібітори протеази — це група антиретровірусних препаратів, механізм дії яких полягає у блокуванні ферменту вірусу ВІЛ — протеази, який необхідний для розщеплення поліпротеїнових попередників вірусу на окремі білки, що входять у склад вірусу та порушують утворення білків вірусного капсиду. Препарати групи активні проти вірусу ВІЛ як І, так і ІІ типів. Препарати цієї групи: ампренавір, дарунавір, індінавір, нелфінавір, ритонавір.

Альтернативні назви / синоніми: інвіраза, фортоваза.

Діюча речовина: саквінавір.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин не припускають зростання частоти несприятливих результатів вагітностей після лікування саквінавіром. Дані про використання у людини надто обмежені, щоб оцінити можливі результати вагітностей, але відомо, що плацентарний трансфер є низьким.

Американська Public Health Service Task Force рекомендує ВІЛ-позитивним вагітним жінкам продовжувати або розпочинати антиретровірусну терапію.

Оскільки абсорбція фортовазу знижена, його зняли з фармацевтичного ринку у 2006 році. Біодоступність саквінавіру зростає при одночасному призначенні ритонавіру. FDA рекомендує завжди призначати саквінавір з низькими дозами ритонавіру.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією саквінавір не порушує фертильності та розвитку плодів у щурів при дозі, яка в 5 разів перевищує рекомендовану для людини. Розвиток плодів кролів не порушувався при дозах, аналогічних до терапевтичних для людини. Плацентарний трансфер у щурів є низьким. Транспорт через плаценту в експериментах також здається низьким.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи саквінавір проникає через плаценту, його молекулярна вага це припускає. У щурів та кролів плацентарний трансфер препарату низький (<5% концентрації в плазми матері).

Концентрація саквінавіру в крові пуповини в 13 з 14 немовлят, народжених від жінок, що його приймали, знаходилась на межі рівня виявлення.

При іншому дослідженні 14 вагітностей з лікуванням саквінавіром та 14 вагітностей з вживанням інших інгібіторів протеази виявлено низький трансфер через плаценту. Дані щодо фармакокінетики припускають, що саквінавір-ритонавір в дозі 1000/100 мг двічі на день є найкращим вибором для початку терапії при вагітності.

Повідомляється про ВІЛ-позитивних вагітних, яка отримували саквінавір разом з іншими антиретровірусними препаратами. Одне немовля було малим для гестаційного віку, а у двох виявили підвищений рівень трансамінази та амілази. У 7 немовлят спостерігали побічні ефекти: анемію, нейтропенію, гіпербілірубінемію.  2 жінки, які отримували саквінавір у ІІ та ІІІ триместрах народили здорових дітей.

Деякі когортні дослідження повідомляють про асоціацію між комбінованою антиретровірусною терапією включаючи інгібітори протеази та зростанням частоти передчасних пологів, але інші подібні дослідження не знаходили такого зв’язку. Хоча одне з досліджень інформує про суттєву асоціацію між частотою дуже низької ваги при народженні та комбінованою антиретровірусною терапією включно з інгібіторами протеази, самі автори припускають, що інші неконтрольовані фактори можуть зменшити достовірність такої асоціації.

У Реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry) за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими,  які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату.  Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95% ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95% ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо саквінавіру, то він приймався в 354 випадках, з них 158 в І триместрі, 196 в ІІ-ІІІ триместрах в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Виявлено 14 вроджених вад (6 в І триместрі, 8 – в ІІ-ІІІ триместрах) Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази*) та дефектами нервової трубки.

У 1998 році FDA видав інформацію для громадської охорони здоров’я щодо асоціації між інгібіторами протеаз та цукровим діабетом. Оскільки вагітність є фактором ризику по гіперглікемії, існувала стурбованість, що ці антиретровірусні препарати будуть посилювати цей ризик. Інструкція до препаратів також звертає увагу на потенційний ризик розвитку діабету вперше, погіршенню вже існуючого діабету та гіперглікемії у пацієнтів з ВІЛ, які отримують таке лікування.

Повідомлення 2000 року наводить результати 34 вагітностей з лікуванням інгібіторами протеази в порівнянні з  41 контрольною вагітністю для вивчення питання ризику діабету. Не знайдено асоціації між інгібіторами протеази та зростанням частоти гестаційного діабету.

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічного висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування за винятком ефавірензу. Вагітні, які отримують інгібітори протеази, повинні моніторуватися щодо гіперглікемії. У 2010 році також видано оновлені рекомендації по використанню антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування повинні продовжувати його протягом вагітності і, незалежно від попередніх препаратів, зидовудин рекомендовано призначати інтранатально для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невідомо, чи саквінавір проникає в грудне молоко.

ВІЛ був знайдений в грудному молоці інфікованих жінок, тому вважається, що грудне вигодовування може викликати деякі випадки педіатричної інфекції. ВООЗ рекомендує жінкам з ВІЛ-інфекцією відмовитись від грудного вигодовування, якщо існує безпечне альтернативне харчування для немовляти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

 В премаркетингових дослідженнях в деяких чоловіків при лікуванні саквінавіром спостерігали збільшення простати.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.10.2015 р.