ДАРУНАВІР

Група/призначення:

Противірусний засіб. Інгібітор ВІЛ-протеази з активністю проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ).

Покази: у комбінації з низькою дозою ритонавіру (противірусний засіб, інгібітор ВІЛ-протеази) та іншими антиретровірусними агентами для лікування інфекції вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-1) у дорослих пацієнтів, яким раніше застосовувалось антиретровірусне лікування та для лікування інфекції ВІЛ-1 у дітей і підлітків віком від 6 років з масою тіла ≥20 кг, яким раніше застосовувалось антиретровірусне лікування. Дарунавір комбінують з ритонавіром, оскільки останній інгібує CYP3A* опосередкований метаболізм дарунавіру.

Інгібітори протеази — це група антиретровірусних препаратів, механізм дії яких полягає у блокуванні ферменту вірусу ВІЛ — протеази, який необхідний для розщеплення поліпротеїнових попередників вірусу на окремі білки, що входять у склад вірусу та порушують утворення білків вірусного капсиду. Препарати групи активні проти вірусу ВІЛ як І, так і ІІ типів. Препарати цієї групи: ампренавір, індінавір, нелфінавір, ритонавір, саквінавір.

Альтернативні назви / синоніми: презиста.

Діюча речовина: дарунавір.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):      

Дарунавір не викликає вроджених вад розвитку в експериментальних тварин в дозах, нижчих від терапевтичних у людини. Інформація про застосування у людини  обмежена, тому важко оцінити можливі результати вагітностей.

Американська Public Health Service Task Force рекомендує ВІЛ-позитивним вагітним жінкам продовжувати або розпочинати антиретровірусну терапію.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

 Доклінічні дослідження, зазначені в інструкції та підсумовані на сайті FDA, продемонстрували відсутність зростання частоти вроджених вад розвитку у мишей, щурів, кролів при лікуванні дарунавіром в комбінації з ритонавіром, однак, дози були нижчими від рекомендованих для людини. У щурів та кролів при введенні з та без ритонавіру не виникало тератогенних впливів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Дарунавір проникає через плаценту. Вимірювали співвідношення дарунавіру в пуповині та материнській плазмі у 2 жінок, які приймали 600/100 мг дарунавіру /ритонавіру двічі на день протягом вагітності, воно складало 0,154 та 0,315. У 2 жінок в пологах препарат виявлявся в пуповинній крові.

Повідомляється про 2 вагітності з вживанням дарунавіру з 28 та 30 тижнів з народженням здорових дітей.

У реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (The Antiretroviral Pregnancy Registry)  за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими, які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату.  Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95% ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95% ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо дарунавіру, то він  приймався в 51 випадку, з них 31 – в І триместрі, а 20 – в ІІ-ІІІ триместрах; виявлено 2 вроджені вади (в обох випадках вплив у І триместрі); призначався в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази**) та дефектами нервової трубки.

У 1998 році FDA видав інформацію для громадської охорони здоров’я щодо асоціації між інгібіторами протеаз та цукровим діабетом. Оскільки вагітність є фактором ризику по гіперглікемії, існувала стурбованість, що ці антиретровірусні препарати будуть посилювати цей ризик. Інструкція до препаратів також звертає увагу на потенційний ризик розвитку діабету, що виник вперше, погіршенню вже існуючого діабету та гіперглікемії у пацієнтів з ВІЛ, які отримують таке лікування.

Повідомлення 2000 року наводить результати 34 вагітностей з лікуванням інгібіторами протеази в порівнянні з  41 контрольною вагітністю для вивчення питання ризику діабету. Не знайдено асоціації між інгібіторами протеази та зростанням частоти гестаційного діабету.

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічного висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування за винятком ефавірензу. Вагітні, які отримують інгібітори протеази, повинні моніторуватися щодо гіперглікемії. У 2010 році також видано оновлені рекомендації по використанню антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування повинні продовжувати його протягом вагітності і, незалежно від попередніх препаратів, зидовудин рекомендовано призначати інтранатально для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та в інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невідомо, чи дарунавір проникає в грудне молоко. Доклінічні дослідження виявили зниження ваги тіла щуренят в період лактації на фоні лікування дарунавіром.

ВІЛ був знайдений в грудному молоці інфікованих жінок, тому вважається, що грудне вигодовування може викликати деякі випадки педіатричної інфекції. ВООЗ рекомендує жінкам з ВІЛ-інфекцією відмовитись від грудного вигодовування, якщо існує безпечне альтернативне харчування для немовляти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

В інструкції до препарату зазначається, що концентрація в плазмі етинілестрадіолу та норетиндрону при вживанні їх в якості контрацептивів може знижуватись на фоні прийому дарунавіру. Тобто, при лікуванні дарунавіром для забезпечення контрацепції потрібно призначати альтернативні або додаткові препарати для цих цілей. Згідно з інструкцією, дарувнавір не впливає на фертильність та ранній ембріональний розвиток у щурів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 19.09.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат мдичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.10.2015 р