КАБЕРГОЛІН

Група/призначення:

Допамінергічний ерголіновий похідний, що має виражений і тривалий пролактин знижувальний ефект; інгібує секрецію пролактину шляхом прямої стимуляції D2-допамінових рецепторів лактотрофних клітин гіпофіза; при прийманні більш високих доз у порівнянні з дозами, що застосовуються для зниження секреції пролактину, каберголін має центральний допамінергічний ефект внаслідок стимуляції D2-рецепторів. Покази: гіперпролактинемія, в тому числі при екстракорпоральному заплідненні; припинення післяпологової лактації; акромегалія; при хворобі Паркінсона¹ як допоміжна терапія при лікуванні леводопою² та карбідопою³ пацієнтів з явищами “включення-виключення” з мимовільними рухами, що призводить до коливання рухової активності протягом дня (моторна флуктуація).

Альтернативні назви / синоніми: достинекс, галастоп.

Діюча речовина: каберголін.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини передбачають низький ризик.

Рекомендації при лактації: протипоказаний/несумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Враховуючи дані, отримані в експериментальних тварин та повідомлення про вагітності у людини, не очікується, що каберголін підвищує ризик вроджених вад розвитку.  Вважається препаратом вибору для лікування гіперпролактинемії та, відповідно, неплідності. Якщо на фоні такого лікування жінка завагітніла, слід припинити прийом препарату, однак не описано несприятливого впливу на плід каберголіну при вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У щурів, кішок та собак пролактин є важливим для підтримки жовтого тіла та нідації яйцеклітини, тому введення каберголіну призводить до абортів. Підтримка вагітності у людини не залежить від пролактину. Тератологічні тестування проводились у мишей та кролів, в яких інгібування пролактину не порушувало вагітність і не викликало зростання частоти вроджених вад при дозах до 8 мг/кг/день.  У кролів вага плоду зменшувалась при дозах 4-8 мг/кг/день асоціюючись з материнською токсичністю. Лікування щурів в пізніх термінах вагітності дозою до 0,1 мг/кг/день не порушувало розвиток плода. Однак, продукція молока була повністю пригнічена при дозах від 0,01 мг/кг/день і вищих. Пряме введення новонародженим щурам препарату в дозі до 0,09 мг/кг/день не викликало несприятливих ефектів. Звичайна доза для людини становить від 0,5 до 2,0 мг (0,01–0,04 мг/кг) раз або двічі на тиждень.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи каберголін проникає через плаценту, але його молекулярна вага це припускає.

Повідомляється про 56 жінок з вторинною аменореєю внаслідок гіперпролактинемії (рівень пролактину >20 мкг/л), з яких 17 (81% від бажаючих завагітніти) завагітніли на фоні лікування карбеголіном. Жінок попередили про необхідність припинення лікування при отриманні позитивного тесту на вагітність. Результати цих 17 вагітностей були наступними: 1 самовільне переривання, 10 здорових дітей, 6 очікуваних на момент повідомлення результатів.

У 1994 році повідомили про результат вагітності з впливом карбеголіну. 38-річна пацієнтка з мікроаденомою гіпофізу лікувалась від гіперпролактинемії сталою дозою карбеголіну – 0,5 мг двічі на тиждень. З анамнезу: 17 років неплідності та нечутливість до лікування бромокриптином. Через 2 дні після лікування рівень пролактину складав 1133 мОд/л (при нормі 60–550). Після відновлення менструації наступила вагітність, яка закінчилась самовільним перериванням на 17 тижні (невідомо, чи припинявся прийом карбеголіну). Приблизно через 5 місяців (2 місяці після повторного курсу препарату) жінка знову завагітніла і припинила лікування. Пологи були викликані на 38 тижні через внутрішньоутробну затримку розвитку плоду. Народився здоровий хлопчик вагою 2260 кг, без вроджених вад, з оцінкою за шкалою Апгар 3 та 8 на 1-й і 5-й хвилинах відповідно.

У 1996 році опубліковано результати багатонаціонального французького дослідження щодо результатів 226 одноплідних вагітностей  205 жінок, що отримували каберголін до вагітності в дозах 0,125–4,0 мг/тиждень. Ці жінки входили в групу з 1650 жінок з гіперпролактинемією до менопаузи. В 7 випадках вагітність наступила в перший цикл після припинення лікування препаратом, у 18 випадках невідома тривалість вживання препарату. В 201 випадку каберголін впливав від 1-го до 144-х днів. Описані наступні результати 226 вагітностей: рання пренатальна втрата (N=56), народжені живими (N=148),  вагітності продовжувались на момент повідомлення (N=16), невідомі результати (N=6). Група пренатальних втрат включала:  медичні аборти – 28, самовільні – 23, завмерла вагітність – 1, трубна вагітність – 1, переривання вагітності через наступні вроджені вади – 3: синдром Дауна (вік матері 42 роки, згодом при вагітності в 2-му циклі народила здорову дитину); множинні вади (великий дефект передньої черевної стінки, деформація лівої нижньої кінцівки, проксимальна фокомелія правої нижньої кінцівки; гідроцефалія, церебральна атрофія, лицеві дизморфії. Серед 148 народжених живими 17 народились передчасно. Вага при народженні коливалась від 1600 до 4350 кг, 10 немовлят були з вагою меншою за 2500 кг. У цій групі було зареєстровано 7 вроджених вад, 2 з них великі, а саме: лівобічний мегауретер та краніосиностоз і скафоцефалія. Таким чином, всього зареєстровано 5 випадків вроджених вад серед 151 – 3,3%. Всі народжені живими діти при подальшому спостереженні були здоровими.

У 2005 році повідомлено про жінку з хворобою Паркінсона, яка отримувала леводопу/карбідопу 330 мг/день та каберголін 1 мг/день і народила здорову дівчинку. Через кілька років, у 34-річному віці знову наступила вагітність на фоні наступного лікування: леводопа/карбідопа 625 мг/день та каберголін 4 мг/день. Здорова дівчинка народилась в результаті кесарського розтину у терміні 32 тижнів через передчасне відшарування плаценти.

Група науковців повідомляє про успішне лікування каберголіном при більш ніж 500 вагітностях.

Інше повідомлення про 204 вагітності у жінок, лікованих каберголіном інформує про наступні результати вагітностей: 24 (12%) самовільних переривань, 17 (11%) передчасних пологів, 5 (3,3%) плодів та новонароджених з вродженими вадами. Не відзначались характерні вади розвитку. 107 цих дітей спостерігались ще принаймні місяць, а 61 – протягом року і в них не виявлено відхилень у розвитку.

Повідомлення 2002 року про 61 вагітність у 50 жінок на фоні лікування каберголіном в І триместрі інформує про відсутність зростання частоти вроджених вад розвитку або самовільного переривання вагітності.

Аналогічну інформацію надає італійське дослідження щодо 143 вагітностей 91 жінки з гіперпролактинемією, які припинили лікування карбеголіном за 6 тижнів до вагітності. Не було виявлено зростання частоти вроджених вад та самовільного переривання вагітності.

Ще одне дослідження надає результати 100 вагітностей при вживанні каберголіну для лікування гіперпролактиненмії (100 до зачаття та в І триместрі, 4 продовжили і в ІІ триместрі). Не виявлено суттєвої різниці в групі лікування карбеголіном та контрольній. В 10 випадках трапилось самовільне переривання вагітності, здебільшого в більш старших жінок і незалежно від дози та терміну прийому карбеголіну. Вроджені вади виявлені в 3 випадках медичного переривання вагітності та в 3 новонароджених (3,4%), що не свідчить про підвищений ризик вроджених вад при порівнянні з контрольною групою (6,3%). Автори повідомляють про статистично значиму різницю у зменшенні ваги та зростанні потреби в інтенсивній неонатальній допомозі. При контактуванні з матерями дітей по телефону за період від 2 місяців до 12 років після їх народження не виявлено різниці в розвитку в порівнянні із загальною популяцією.

Французьке повідомлення 2014 року описує 183 жінок, які отримали рецепт на агоніст дофаміну (в основному бромокриптин) під час вагітності. Поширеність вроджених вад та низької ваги при народженні не була суттєво підвищена в порівнянні з контрольною групою. Ризик пренатальних втрат та передчасних пологів був підвищеним, але це могло бути пов’язаним із захворюваннями, які вимагали призначення агоністів дофаміну.

Каберголін виявився корисним у відновленні фертильності в жінок з гіперпролактинемією при лікуванні за типовою схемою: 0,5 або 1,0 мг двічі на тиждень.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Каберголін пригнічує лактацію і виявився більш ефективним, ніж бромокриптин для припинення післяпологової лактації при разовій дозі 1 мг (еквівалентна дозі бромокриптину 2,5 або 5,0 мг двічі на день 14 днів).

Каберголін та його метаболіти акумулюються в молоці щурів. Максимальне співвідношення молоко:плазма, виявлене при цьому, становило 6.

Виробник стверджує, що не слід приймати каберголін для пригнічення психологічної лактації через відому токсичність, асоційовану з бромокриптином в аналогічній ситуації: гіпертензія, інсульти, судоми.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Доза 0,032 мг/кг/день введена самцям щурів не порушує фертильність та розвиток плодів.

Каберголін призначається чоловікам з гіперпролактинемією. В 2 дослідженнях із залученням 51 чоловіка лікування каберголіном нормалізувало рівень пролактину та покращило гонадальну та сексуальну функції та фертильність.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 28.08.2015 р.