ЗОНІСАМІД

Група/призначення: протисудомний засіб.

Альтернативні назви / синоніми: зонізамід, зонегран.

Діюча речовина: зонісамід.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають високий ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Зонісамід є тератогенним для 3 видів тварин та ембріолетальним для 4 виду, в дозах та за рівнем впливу дуже близькими або нижчими за клінічні. Досвід застосування при вагітності у людини обмежений. Повідомляється про двох немовлят з вродженими вадами розвитку, але в обох випадках матері приймали також інші антиконвульсанти, відомі як тератогени. Якщо вагітна потребує лікування зонісамідом, перевагу слід надавати монотерапії з використанням найнижчих ефективних доз, але це не завжди є можливим враховуючи статус препарату допоміжної терапії.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження в період органогенезу проводились у мишей, щурів, собак та мавп циномолгус. У вагітних мишей дози 1,5-6,0 від максимальної рекомендованої для людини 400 мг/день, виходячи з площі поверхні тіла, асоціювались з підвищенням частоти вад плодів (скелетні та/або краніофаціальні дефекти). У щурів вища частота вроджених вад (кардіоваскулярних) та варіацій (тяжі тканини тимусу та зниження осифікації скелету) спостерігались на фоні всіх тестованих доз (0,5-5,0 від максимальної рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла). Перинатальна загибель виникала, коли доза в 1,4 рази вища від максимально рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла, вводилась на пізніх термінах вагітності і до відлучення. Доза, яка не викликала такої токсичності становила 0,7 від максимальної рекомендованої для людини.

У вагітних собак дози, які призводили до піку концентрації в плазмі матері (25 мкг/мл), становили приблизно 0,5 від найвищого рівня в плазмі людини на фоні максимальної рекомендованої дози 400 мг/день і викликали підвищення частоти кардіоваскулярних вад у плодів (дефект міжпередсердної перетинки, кардіомегалія, аномалії клапанів і артерій). Дози, що викликали рівень в плазмі (44 мкг/мл), приблизно на рівні від максимальної рекомендованої для людини і призводили до 50% рівня кардіоваскулярних аномалій та скелетних мальформацій. На фоні всіх доз (0,5-1,0 від максимальної рекомендованої для людини на основі рівня в плазмі) спостерігали затримку розвитку плода та зростання частоти скелетних варіацій. Коли зонісамід вводили вагітним мавпам в дозах, приблизно 0,1 від максимальної рекомендованої для людини на основі рівня в плазмі або вищих, спостерігали ембріо-фетальну загибель. Причини смерті були невідомі, але не можна виключити як причину вроджені вади розвитку.

Зонісамід не був карциногенним у мишей та щурів після 2-річного введення з харчуванням. Препарат був мутагенним в одному тестуванні, але не був мутагенним чи кластогенним в інших тестах.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений. Це похідне сулфонаміду, яке призначається в якості допоміжної терапії для лікування парціальних судом. Механізм протисудомної дії невідомий. Препарат щільно зв’язується з еритроцитами з концентрацією в них у 8 разів вищою, ніж в плазмі. Приблизно 40-60% препарату зв’язується з білками плазми, переважно альбуміном. Після одноразової пероральної дози період напіввиведення з еритроцитів та плазми становить 105 та 50-68 годин, відповідно. Період напіввиведення з плазми зменшується до 25-35 годин, якщо пацієнт отримує конкурентне лікування антиконвульсантами, що індукують печінкові ферменти (карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал, примідон).

Відсутня інформація про плацентарний трансфер зонісаміду на ранніх термінах вагітності. В пологах в одного новонародженого концентрація препарату в пуповині та в крові матері становили 14,4 та 15,7 мкг/мл (співвідношення 0,92), відповідно. Аналогічна кількість препарату була виявлена в іншого доношеного новонародженого (без деталей). Ймовірно, зонісамід проникає через плаценту на ранніх термінах вагітності, про що свідчить низька молекулярна вага. Крім того, довгий період напіввиведення з еритроцитів і плазми підвищує можливість впливу на ембріон/плід.

Повідомлення 1996 року описало 26 дітей, чиї матері отримували зонісамід при вагітності (22 жінки, 25 вагітностей, 1 двійня). В 4 випадках відбувся вплив тільки зонісаміду, в 22 – в комбінації з іншими антиконвульсантами. Дози коливались в межах 100-600 мг/день. Результати: 2 медичні аборти і 24 народжені живими (1 двійня). Двоє дітей (7,7%) з впливом комбінації антиконвульсантів мали великі вроджені вади. В жодної з жінок не було судом в період вагітності. В першому випадку вагітність перервали на 16 тижні через аненцефалію (вплив зонісаміду 100 мг/день та фенітоїну 275 мг/день). В другому випадку на 37 тижні народилась дівчинка шляхом кесаревого розтину, вагою 2022 грам, з дефектом міжпередсердної перетинки. Комбінована терапія протягом вагітності включала зонісамід (200 мг/день), фенітоїн (200 мг/день), вальпроєву кислоту (400 мг/день).

Клінічне повідомлення 2002 року: 2 жінки приймали декілька антиконвульсантів протягом вагітності і народили здорових дітей на 40 тижні вагітності. Одна з жінок отримувала зонісаміду 400 мг/день, карбамазепіну 1000 мг/день, клоназепаму 1 мг/день, а інша – зонісаміду 400 мг/день, карбамазепіну 800 мг/день. Обидва новонароджені мали оцінку за шкалою Апгар 8 та 9 балів на 1-й і 5-й хвилинах, відповідно. Вага становила 3094 грами та 3164 грами, відповідно.

Реєстр вагітностей з вживанням ламотриджину, заснований виробником у 1997 році, закритий у 2010 році (Lamotrigine Pregnancy Registry) наводить результати 12 вагітностей, за якими спостерігали проспективно, з впливом зонісаміду або ламотриджину, з або без інших антиконвульсантів в І триместрі: 12 народжених живими без вроджених вад.

Вплив зонісаміду на рівень та метаболізм фолієвої кислоти невідомий. Рев’ю 2003 року рекомендувало жінкам приймати мультивітаміни з фолієвою кислотою перед заплідненням для зниження ризику вроджених вад розвитку. Хоча ця рекомендація не уточнює кількість фолієвої кислоти, новіше дослідження виявило, що добавки мультивітамінів з фолієвою кислотою (типово 0,4 мг) не знижують ризик вроджених вад при прийомі антиконвульсантів першого покоління (карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал, примідон). Тому, допоки не буде отримано інформації, найкращою рекомендацією є прийом добавок з фолієвою кислотою перед вагітністю. Хоча рекомендація не визначила дози фолієвої кислоти, для пацієнток, що приймають антиконвульсанти прийнятною дозою є 4 мг/день.

Північноамериканський реєстр протиепілептичних препаратів та вагітності зазначає, що немовлята з пренатальним впливом зонісаміду мали істотно нижчу вагу при народженні та ріст (на 1 см) в порівнянні з дітьми, які зазнали пренатального впливу ламотриджину. Частота малості для гестаційного віку становила 12,2% для зонісаміду, що є вищим від показника для ламотриджину. В порівнянні з ламотриджином скоригований відносний ризик при монотерапії зонісамідом становив 1,9, 95% ДІ 1,2-3,0. В деяких жінок концентрація зонісаміду в сироватці матерів знижувалась на понад 40%. Серед 23 вагітностей 15 жінок, які приймали зонісамід протягом вагітності гестаційний вік, вага при народженні та окружність голови були нормальними.

Застосування препарату під час вигодовування:

Зонісамід проникає до грудного молока. Повідомляється про жінку, яка приймала 300 мг/добу (100 мг тричі на день) протягом вагітності і продовжила в період лактації. В пологах концентрація препарату в пуповинній крові становила 6,72 мкг/мл через 2,5 години після дози. Рівні в молоці та плазмі матері визначались на 3-й, 6-й, 14-й та 30-й дні після пологів (1,5-2,5 годин після дози). Концентрація в молоці коливалась в межах 8,25 (3-й день) до 10,5 мкг/мл (30-й день), в той час як в плазмі матері – від 9,52 (14-й день) до 10,6 мкг/мл (3-й день). Співвідношення молоко : плазма постійно зростало від зразка до зразка. Середнє співвідношення молоко : плазма становило 0,93 (0,81-1,03). Не спостерігали поведінкових проблем у новонароджених.

Згідно з іншим повідомленням дві матері лікувались зонісамідом (400 мг/день) та іншими антиконвульсантами (перша жінка: карбамазепіном та клоназепамом; друга: карбамазепіном) протягом вагітності та в період лактації, годуючи своїх нормальних новонароджених (див. вище). Концентрацію зонісаміду визначали в грудному молоці першої жінки. Від пологів до 9 дня життя дитини концентрація незв’язаного зонісаміду в плазмі матері коливалась від 10,7 до 13,3 мкг/мл, а рівень загального зонісаміду – 17,5-25,2 мкг/мл. Протягом аналогічного інтервалу концентрація препарату у водянистій частині молока коливалась в межах 8,9-10,9 мкг/мл. Швидкість передачі з грудним молоком становила 41-57%. Рівень зонісаміду в плазмі немовляти на 24 день становив 3,9 мкг/мл (15% від материнського рівня на 9 день після пологів). Не відзначали несприятливих ефектів у немовлят.

Не відзначали несприятливих ефектів у 4 немовлят на грудному вигодовуванні, але концентрація в молоці була достатньо високою, щоб дитина отримала клінічно істотні дози препарату. Це підтверджує і відносно дуже високий рівень препарату в однієї дитини. Тому, якщо жінка, яка лікується зонісамідом обирає грудне вигодовування, рекомендовано проводити ретельний моніторинг немовляти з визначенням препарату в крові дитини. Довготривалий вплив препарату на немовля на грудному вигодовуванні невідомий.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Дослідження фертильності у щурів використало дози зонісаміду 20, 60 або 200 мг/кг/день у самців та самок. Токсичність спостерігали на фоні дози 60 мг/кг/день та вищих. У самок при цій дозі відзначали зменшення активності жовтого тіла, пригнічення споживання їжі, зниження прибавки маси тіла. Зменшення активності жовтого тіла було відзначено і при використанні дози 20 мг/кг/день, хоча передбачуване зниження не було статистично значимим. На фоні жодної з доз не продемонстровано зниження фертильності, хоча число живих плодів зменшувалось при введенні 200 мг/кг/день.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.05.2019 р.