ТІАГАБІН

Група/призначення:

Протисудомний засіб, інгібітор поглинання ГАМК (гама-аміномасляної кислоти).

Альтернативні назви / синоніми: габітріл.

Діюча речовина: тіагабін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Тіагабін не був тератогенним або токсичним в експериментальних тварин при не токсичних для матерів дозах. Однак, доза, яка не призводила до несприятливих ефектів, була в 10 раз нижчою від максимально рекомендованої для людини. Дані про застосування у людини занадто обмежені, щоб визначити величину ризику для ембріону/плода. Однак, викликає занепокоєння метаболізм тіагабіну до епоксидних метаболітів. Відомо, що ці середні метаболіти оксиду арену при дії інших антиконвульсантів асоціюються з тератогенністю у людини. Тому найбезпечнішою рекомендацією є уникнення тіагабіну, якщо це можливо, в І триместрі вагітності, однак, відсутні докази шкоди для плода при впливі препарату в період органогенезу або в будь-якому іншому терміні вагітності. Якщо тіагабін є необхідним, перевагу слід надати монотерапії з найнижчою ефективною дозою, але, через статус препарату допоміжної терапії це може бути неможливим. Крім того, необхідно приймати фолієву кислоту (4-5 мг/день) при лікуванні тіагабіном.

Згідно з іншим джерелом, лікування тіагабіном вагітних тварин порушувало розвиток ембріону та виживання плодів. При материнській дозі 4 мг/кг/день підвищувалась частота мертвонароджень. Доступні повідомлення про 22 вагітності з впливом тіагабіну та відсутністю великих вроджених вад у новонароджених.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Доступне резюме доклінічних досліджень, поданих до FDA. Інтерпретація цих даних була утруднена через відсутність відповідного статистичного аналізу. При введенні самцям та самкам щурів доз до 100 мг/кг/день не продемонструвало порушень парування чи фертильності. Передбачувані ефекти в потомства включали зменшення розміру посліду та ваги дитинчат на фоні найвищої дози, однак, ці наслідки, ймовірно, не є статистично значимими. Окреме тератологічне дослідження у щурів відзначило підвищення частоти вроджених вад у потомства після лікування вагітних тварин дозою 100 мг/кг/день. Спостерігали різні мальформації, але краніофаціальні переважали. У кролів материнська доза 25 мг/кг/день не підвищувала частоти анормальних результатів, але знову відсутність статистичного аналізу обмежувала інтерпретацію результатів. Призначення тіагабіну щурам на пізніх термінах вагітності призводило до підвищення частоти мертвонароджень на фоні всіх доз, починаючи від 4 мг/кг/день.

Згідно з інструкцією до препарату підвищення резорбції ембріонів та частоти варіацій у плодів виявляли у випадку призначення вагітним кролям 25 мг/кг/день тіагабіну. На фоні цієї дози також знижувалось набирання ваги матерями. NOAEL доза (no-observed-adverse-effect level), тобто доза, яка не призводила до несприятливих наслідків – токсичності для матері та ембріону/плода в цьому дослідженні становила мг/кг/день, яка була максимальною рекомендованою для людини, виходячи з площі поверхні тіла.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Пероральний тіагабін посилює активність гама-амінобутирової кислоти (гама-аміномасляної кислоти, ГАМК) – основного гальмівного нейромедіатора центральної нервової системи. Невідомо, чи це пов’язано з його протисудомною активністю. Тіагабін призначається як допоміжна терапія в лікуванні парціальних судом. Період напіввиведення становить 7-9 годин, але зменшується до 4-7 годин у пацієнтів, які одночасно приймають антиконвульсанти, що індукують печінкові ферменти (карбамазепін, фенобарбітал, топірамат, фенітоїн, примідон). Рев’ю 1996 року стверджує, що період напіввиведення становив 4-13 годин (в середньому 7 годин) та зменшувався до 2-3 годин при комбінації з антиконвульсантами, що індукують ферменти. У плазмі 96% препарату зв’язується з альбуміном та α-1 кислим глікопротеїном. Хоча не всі метаболіти були ідентифіковані, принаймні, один є не активним. Метаболізм тіагабіну (виходячи з даних від виробника) призводить до утворення метаболітів оксиду арену. Ці середні вільні радикали асоціюються з тератогенністю у людини (див. карбамазепін, фенітоїн, вальпроєва кислота)

Невідомо чи тіагабін проникає до плаценти людини. Молекулярна вага припускає проникнення до ембріону/плода. Відносно довгий період напіввиведення призводить до тривалої концентрації препарату в крові матері-плаценті, підвищуючи таким чином вплив на ембріон/плід.

Повідомлення 1996 року описало наступні результати 23 вагітностей з впливом тіагабіну: 1 материнська смерть (не пов’язана з лікуванням), 4 спонтанні аборти, 8 медичних абортів (включно з 1 ектопічною вагітністю), 8 нормальних результатів, 1 новонароджений з не уточненою вродженою вадою розвитку (також вплив не вказаного антиконвульсанту). Специфічні дані не наводились (доза, тривалість, період лікування).

Аналіз 1999 року повідомив про 53 клінічні дослідження з тіагабіном, яким лікували 2531 пацієнта з епілепсією, включно з 22 вагітними жінками. Деякі дані з цього аналізу могли бути включені до вищенаведеного повідомлення. Результати вагітностей наступні: 4 самовільні викидні, 7 медичних абортів (включно з ектопічною вагітністю), 8 нормальних результатів, 1 новонароджений з вивихом кульшового суглобу внаслідок сідничного передлежання в пологах, 1 незакінчена вагітність. В останньому випадку мама приймала тіагабін тільки протягом перших двох місяців вагітності, мала судоми і потонула в своїй ванній кімнаті. Аутопсія виявила нормальний плід відповідно до гестаційного віку.

Реєстр вагітностей з вживанням ламотриджину, заснований виробником у 1997 році, закритий у 2010 році (Lamotrigine Pregnancy Registry) наводить результати 5 вагітностей, за якими спостерігали проспективно, з впливом тіагабіну або ламотриджину, з або без інших антиконвульсантів: 4 народжені живими без вроджених вад та 1 самовільний викидень.

Вплив тіагабіну на рівень та метаболізм фолієвої кислоти невідомий. Рев’ю 2003 року рекомендувало жінкам приймати мультивітаміни з фолієвою кислотою перед заплідненням для зниження ризику вроджених вад розвитку, хоча це стосувалось специфічно тіагабіну. Хоча ця рекомендація не уточнює кількість фолієвої кислоти, новіше дослідження виявило, що добавки мультивітамінів з фолієвою кислотою (типово 0,4 мг) не знижують ризик вроджених вад при прийомі антиконвульсантів першого покоління (карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал, примідон). Тому, допоки не буде отримано інформації, найкращою рекомендацією є прийом добавок з фолієвою кислотою перед вагітністю. Хоча рекомендація не визначила дози фолієвої кислоти, для пацієнток, що приймають антиконвульсанти прийнятною дозою є 4 мг/день.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні дослідження щодо використання тіагабіну в період лактації. Одна жінка успішно годувала дитину на фоні прийому тіагабіну в дозі 24 мг, а далі – 20 мг на день.

Молекулярна вага та відносно довгий період напіввиведення припускають екскрецію препарату до грудного молока. Вплив на немовля невідомий.

У щурів не спостерігали несприятливих ефектів при призначенні тіагабіну на пізніх термінах вагітності та в період лактації, навіть при дозі 100 мг/кг/день.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату при репродуктивних дослідженнях у самців та самок щурів при дозах до 100 мг/кг/день не відзначали порушень фертильності. Ця доза приблизно в 16 разів перевищує максимальну рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

 Адаптовано 25.04.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 25.04.2017 р.