МІДАЗОЛАМ

Група/призначення:

Снодійні та седативні препарати, похідні бензодіазепіну.

Альтернативні назви / синоніми: фульсед, версед.

Діюча речовина: мідазолам.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; дані експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Мідазолам є бензодіазепіном короткої дії, який використовується для індукції анестезії. Відсутня інформація про використання в І або ІІ триместрі вагітності у людини. Використання безпосередньо перед пологами призводить до несприятливого впливу на новонародженого.

Теоретична перевага мідазоламу над іншим бензодіазепіном – діазепамом – полягає в коротшому періоді напіввиведення та відсутності активного метаболіту.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Мідазолам швидко проникає через плаценту перед пологами у овець. При лікуванні вагітних щурів дозою, яка в 4-8 разів перевищувала максимальну анестетичну для людини, потомство продемонструвало зниження постнатального набирання ваги та порушення поведінки. Згідно з рев’ю мідазолам не був ембріотоксичним в лабораторних тварин, проте деталі та посилання не надавались. В інструкції до препарату висловлено стурбованість щодо можливого токсичного впливу на розвиток, виходячи з передбачуваного ризику, асоційованого з діазепамом, однак, останній не продемонстрував підвищення частоти вроджених вад розвитку при вагітності у людини.

Дослідження у морських свинок з впливом ізофлурану самостійно або з разом із закисом азоту та/або мідазоламом протягом 4 годин при вагітності (час впливу 20-25 днів, 35-40 днів, понад 50 днів) викликав апоптичну нейродегенерацію у плодів. Це дослідження проводилось для вивчення впливу ізофлурану і не є інформативним щодо можливих несприятливих ефектів мідазоламу.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Мідазолам проникає через плаценту у людину, але цей трансфер, принаймні, після перорального та внутрішньом’язового призначення, здається повільнішим, ніж в інших бензодіазепінів, таких як діазепам, оксазепам, лоразепам. З 13 пацієнток, які отримували 15 мг мідазоламу перорально в середньому за 11,4 години (10,5-12,4 години) перед кесаревим розтином, тільки одна мала доступний для визначення рівень препарату на момент хірургічного втручання. Рівень у венозній крові матері становив 12 нг/мл, а в пуповинній крові – 7 нг/мл. В жодному випадку не було доступного для визначення рівня препарату в амніотичній рідині. Другій групі (N=11) призначили 15 мг мідазоламу перорально в середньому за 34,3 хвилини (15-60 хвилин) до кесаревого розтину. Середні концентрації у венозній крові матері, пуповинній крові та пуповинній артеріальній крові були наступними: 12,7, 8,4 та 5,7 нг/мл, відповідно. Співвідношення венозна кров пуповини: материнська венозна кров та артеріальна кров пуповини : материнська венозна кров становили 0,74 та 0,45, відповідно. 6 пацієнток з 3-ої групи отримували мідазолам (0,05 мг/кг) внутрішньом’язово за 18-45 хвилин (в середньому 30,5 хвилин) до кесаревого розтину. Рівні препарату в аналогічних зразках в другій групі були на рівні 40,0, 21,7 та 12,8 нг/мл, відповідно, і 0,56 та 0,32, відповідно. В жодного з 30 немовлят оцінка за шкалою Апгар не була нижчою від 7 балів, також не спостерігали несприятливих ефектів, пов’язаних з мідазоламом.

Плацентарний трансфер мідазоламу та його метаболіту, альфа-гідроксимідазоламу, описано у статті 1989 року. 12 жінок отримували 0,03 мг/кг мідазоламу внутрішньовенно для індукції анестезії перед кесаревим розтином. Середні концентрації мідазоламу в сироватці матері та пуповинній крові становили 339 і 318 нг/мл (співвідношення 0,66), відповідно. Аналогічні визначення для метаболіту становили 22 та 5 (співвідношення 0,28), відповідно. Період напіввиведення мідазоламу у новонароджених становить 6,3 години.

Рівні мідазоламу в плазмі вимірювали частими інтервалами до 2 годин після введення дози 5 мг внутрішньовенно двом групам вагітних пацієнток при клінічному дослідженні (опубліковано у 1985 році). Рівні були істотно вищими в 12 жінок в ранніх пологах в порівнянні з 8 жінками, яким було заплановано кесаревий розтин. Цю різницю не було пояснено, інформація про новонароджених відсутня.

Мідазолам (0,2 мг/кг; N=26) або тіопентал (3,5 мг/кг; N=26) комбінували з сукцинілхоліном для швидкої внутрішньовенної індукції перед кесаревим розтином в дослідженні, яке вивчало вплив цих препаратів на новонароджених. 5 новонароджених з впливом мідазоламу потребували інтубації трахеї в порівнянні з одним новонародженим з групи тіопенталу, істотна різниця (р<0,05). Автори дійшли висновку про перевагу тіопенталу над мідазоламом для цієї процедури.

Дослідження 1989 року порівняло ефекти мідазоламу (0,3 мг/кг, N=20) з тіопенталом (4 мг/кг, N=20) у матерів, яким призначили індукцію анестезії перед кесаревим розтином. Єдиною різницею між групами був істотно вищий (в середньому 7,9 мм рт.ст.) діастолічний тиск в групі мідазоламу під час, але не після індукції. В другій частині обстеження порівнювали характеристики новонароджених обох груп (по 19) між собою. 5 немовлят з впливом мідазоламу потребували оксигенотерапії через лицеву маску, а в групі тіопенталу – 3 немовлята. В групі мідазоламу також спостерігали пригнічення дихання на 1 день, гіпоглікемію та жовтяницю – на 3. Більше того, три статистично істотні (р<0,05) несприятливі нейроповедінкові ефекти серед 19 тестованих, а саме, температура тіла, загальний тонус, тест віддачі руки спостерігали в перші дві години після народження. Інші параметри були гіршими в групі мідазоламу, проте статистично незначимими. Хоча ця різниця не відповідала повністю критеріям синдрому в’ялої дитини (floppy infant syndrome), вона свідчить про те, що використання мідазоламу перед кесаревим розтином має депресантний ефект у новонародженого, більш виражений, ніж при застосуванні тіопенталу.

Після парентерального призначення препарату період напіввиведення становить біля години у вагітних та 6,3 години в немовлят. Короткий період напіввиведення дозволяє використання в якості седативного засобу в пологах. Не повідомляється про несприятливі ефекти у випадку використання при хірургічних втручаннях в ІІ триместрі або  в пологах. Призначення безпосередньо перед кесаревим розтином викликає пригнічення дихання, яке потребує активної реанімації. У 2012 році експертна група американської спілки гастроінтестинальної ендоскопії порекомендувала мідазолам як кращий седативний препарат при ендоскопії у вагітних.

Хоча деякі повідомлення описують успішне застосування мідазоламу у недоношених новонароджених при штучній вентиляції легень, інші зазначають, що в деяких немовлят може виникати міоклонус.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Мідазолам проникає до грудного молока. Дослідження, опубліковане у 1990 році, інформує про 12 жінок, які одразу після пологів приймали перорально 15 мг на ніч протягом 5 днів. В зразках молока, зібраних в середньому через 7 годин (6-8 годин) після прийому препарату за 5-денний період не було виявлено доступних для виявлення кількостей мідазоламу або метаболіту (гідроксимідазоламу), тобто,  <10 нмол/л. Однак, одна жінка випадково прийняла другу дозу (в загальному 30 мг) і концентрація в грудному молоці склала 30 нмол/л на 7-й годині (співвідношення молоко : плазма 0,20). Автори підрахували, що немовля отримає нульову дозу з раннім грудним молоком, якщо годування відбувається протягом 4 годин після прийому мамою дози 15 мг. Двох жінок також вивчали на 2-3 місяцях після пологів. Було зібрано 6 парних зразків молока та сироватки до 6 годин після дози 15 мг, середнє співвідношення молоко : плазма становило 0,15. Виходячи з середньої концентрації в молоці 10 нмол/л, немовля на грудному вигодовуванні отримає 0,33 мкг мідазоламу та 0,34 мкг метаболіту на 100 мл молока, якщо годування відбуватиметься в межах 4-6 годин після дози.

Американська академія педіатрії класифікує мідазолам як препарат, вплив якого на немовля невідомий, але може викликати занепокоєння.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Призначення болюсу* мідазоламу призводило до певної концентрації, яку можна було визначити, у фолікулярній рідині. Однак, присутність мідазоламу не порушувала фертилізації чи розвитку ембріону у мишей, припускаючи можливість застосування мідазоламу в людини при заборі яйцеклітини або трансфері ембріону.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 20.01.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 21.01.2019 р.