МЕТОТРЕКСАТ

Назва англійською мовою: Methotrexate

Група / призначення: 

Цитостатичний, антиревматичний препарат, імуносупресор, антагоніст фолієвої кислоти, також для лікування ектопічної вагітності.

Метотрексат – це синтетичний лікарським засобом, який за своєю хімічною структурою є аналогом фолієвої кислоти. Механізм дії препарату полягає в інгібуванні ферменту дигідрофолатредуктази, яка сприяє перетворенню метаболіта фолієвої кислоти дигідрофолієвої кислоти в тетрагідрофолієву кислоту, внаслідок чого гальмується синтез пуринових нуклеотидів та тимідилату в S-фазі мітозу. Оскільки мітотична активність більш виражена у клітин, які швидко ростуть, то метотрексат більш активний до клітин злоякісних пухлин, ЕМБРІОНАЛЬНИХ КЛІТИН тощо.

Препарати з подібною дією: Аміноптерин, преметрексед, пралатрексат.

Альтернативні назви / синоніми: jylamvo, maxtrex, нордімет, ледертрексат, метекс, методжект.

Діюча речовина: метотрексат.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Метотрексат збільшує частоту вроджених аномалій в експериментальних тварин і такі ж наслідки викликає в людини.

Критичним періодом  впливу препарату на ембріон є 6–8 тижнів гестації (8-10 тижнів після першого дня останнього місячного циклу), а критичною дозою від 10 мг на тиждень, хоча такі дані не всіма  підтримуються.

МЕТОТРЕКСАТ ПРОТИПОКАЗАНИЙ ВАГІТНИМ, ЗА ВИНЯТКОМ ВИПАДКІВ ОНКОЛОГІЧНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ, ЯКЩО СТАН ЖІНКИ ПОТРЕБУЄ ТАКОГО ЛІКУВАННЯ.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Вади розвитку після введення метотрексату спостерігалися у курчат, мишей, щурів, кролів, але не у мавп чи собак. Ці аномалії часто залучали центральну нервову систему та піднебіння. У щурів аномалії виявлялися, коли метотрексат вводили ембріонам і не виявлялися при введенні вагітним тваринам.

Інформація щодо впливу на плід:

При використанні метотрексату в ІІ та ІІІ триместрах  спостерігається токсичний вплив на плід та підвищення смертності.

Наводимо дані окремих досліджень, оглядів, окремих випадків.

У 1994 році опубліковано дані про вживання метотрексату до та під час вагітності, зібрані з даних програм-учасниць OTIS (Organization of Teratology Information Specialists) та ENTIS (European Network of Teratology Services) у 21 жінки. В 7 випадках метотрексат вживався більш ніж за рік до запліднення і цих жінок виключили з групи для аналізу. В 9 випадках препарат призначався протягом року до запліднення та в 5 – протягом вагітності. 4 жінки приймали метотрексат перші 6 тижнів гестації тривалістю курсу 1-3 тижні, одна вагітна приймала препарат у 37-38 тижнів вагітності. Дози варіювали від 7,5 мг/тиждень (одна з жінок приймала цю дозу протягом трьох років) до одноразової дози 42 мг. Всі ці випадки закінчилися народженням здорових дітей без вроджених вад розвитку (одні пологи на 36 тижні). Серед жінок, що приймали метотрексат протягом року до вагітності, курс лікування тривав від кількох тижнів до шести років. Дози препарату були відомі в чотирьох випадках і становили: 7,5 мг/тиждень в трьох випадках, 12,5 мг/тиждень в одному випадку. В цих 9 випадках спостерігалися наступні результати вагітностей: 4 самовільні переривання, 4 здорові новонароджені, 1 новонароджений з кавернозною гемангіомою. За результатами цих досліджень зроблено висновок, що доза препарату, яка викликає вроджені вади розвитку становить більше, ніж 10 мг на тиждень, а критичним періодом дії препарату є 6-й – 8-й тижні вагітності.

Враховуючи невелику кількість повідомлень про використання метотрексату в дозі меншій за 20 мг в тиждень, штучне звуження періоду негативного впливу препарату (6-8 тижнів) вважається передчасним. Існують рекомендації призначати жінкам, які під час вагітності припинили вживати метотрексат, фолієву кислоту принаймні протягом 5 місяців, щоб мінімізувати негативний вплив на плід.

У 1997 році описано випадок вагітності у 20-річної жінки з ревматоїдним артритом, яка приймала метотрексат (10-12,5 мг/тиждень) протягом 5-6 років. Також призначалася фолієва кислота (1 мг/день). Жінка припинила лікування метотрексатом у терміні 8 тижнів вагітності (доза, отримана при вагітності, становила 100 мг). У терміні 35 тижнів народилася дівчинка вагою 1,79 кг з нормальним каріотипом та множинними вродженими аномаліями (брахіцефалія, переднє тім’ячко 0,5 см, невеликі орбіти з гіпертелоризмом, ретрогнатія, деформовані вуха, розщеплений язичок, пупкова кила, дорзальний кіфоз з L5 та S1 напівхребцями, деформований великий палець кисті, двобічні поперечні складки на долонях, гіпопластичні нігті, вкорочення радіуса на правій руці, синдактилія IV-V стоп, відсутність V метатарзальної кістки та кардіоваскулярні дефекти: транспозиція магістральних судин, подвійне відходження магістральних судин з правого шлуночка, подвійний дефект міжшлуночкової перетинки, стеноз легеневої артерії. Дитина померла у віці 6 місяців. Автори вважають, що аномалії у дитини обумовлені метотрексатною ембріопатією.

У 1998 році було описано 26-річного чоловіка з метотрексатним синдромом та двох дітей з помірними проявами цього синдрому. Щодо дорослого пацієнта: його мама, яка відмовилася від нього, прагнула перервати вагітність у терміні 6-8 тижнів невідомою дозою метотрексату. В нього були наступні дефекти: гіпертелоризм, птоз, короткі очні щілини, рідкі брови, виступаючий ніс, низько розміщені вуха, на чолі мис вдови, флексорні контрактури п’ястно-фалангових суглобів великих пальців, синдактилія всіх пальців, 4 п’ясткові кістки, гіпопластичні злиті пальці стопи. Спостерігалася затримка фізичного розвитку, але не розумового. Щодо дітей: 9-річний хлопчик знаходився під впливом 80 мг метотрексату на тиждень, всього 6 доз пренатально в терміні від 7,5 до 28,5 тижнів вагітності, оскільки мама з недіагностованою вагітністю лікувалась від раку молочної залози метотрексатом, флуорурацилом (1200 мг/тиждень 10 доз) та радіоактивним опроміненням (всього 14 рад). Дитина народилася в терміні 29 тижнів вагою 820 грам (менше за гестаційний вік) і надалі відставала в фізичному розвитку, крім того спостерігалися наступні зміни: гіпертелоризм, завиток волосся фронтально, мікроцефалія, низько розміщені вуха, мікрогнатія, справа поперечна складка на долоні, погранична розумова відсталість (IQ 70). Друга дитина – 3,5-річний хлопчик, який народився на 29 тижні з вагою 1160 грам, мамі якого проведене невдале переривання вагітності метотрексатом (100 мг двічі на тиждень з 13 до 19 тижня, 200 мг двічі на тиждень з 19 до 25 тижня). При народженні виявлені наступні дефекти: опукле чоло, бітемпоральне звуження, монголоїдний розріз очей, рідке волосся на скронях, низько розміщені вуха, широкий кінчик носа, високе піднебіння, також від 9 місяців хронічна діарея (біопсія виявила атрофію ворсин кишечника). Психомотрний розвиток був нормальним, в 34 місяці відставав в рості та вазі, але окружність голови була нормальною (75 перцентилів).

У 1999 році з’явився опис результатів вагітностей 20 жінок, які лікувалися від раку молочної залози. Одна вагітна приймала метотрексат (25 мг/м²) в комбінації з епірубіцином, вінкристином – вагітність закінчилась самовільним перериванням. В цьому ж році описано народження хлопчика з нормальним каріотипом, чия мама приймала метотрексат для лікування важкого псоріазу в дозі 12,5 мг тричі на тиждень перші 8 місяців вагітності. Дитина народилася в терміні 40 тижнів, зафіксовані наступні бали за шкалою Апгар: 2,5, 6 на 1, 5, 10 хвилинах відповідно. Вага, ріст, окружність голови були значно зменшені (<3 перцентилі). Описані деформації: широкі черепні шви та великих розмірів тім’ячка, епікант, рідкі брови, гіпопластичні надбрівні дуги, вивернуті ніздрі, широке перенісся, довгий гладкий фільтр, гіпопластичні соски, пупкова кила невеликих розмірів, діастаз прямих м’язів живота, шалеподібна калитка, обмежене розгинання ліктів, короткі проксимальні фаланги III, IV, V пальців, помірна гіпоплазія нігтів, єдине порушення з боку нервової системи – помірна гіпотонія. У віці 20 місяців спостерігалася затримка росту, тригоноцефалія, переднє тім’ячко закрилося у 30 місяців. У віці 1-2 років відмічалися генералізовані тоніко-клонічні судоми на фоні гіпертермії (обидві з його старших сестер мали подібні епізоди у віці до двох років). Розумовий розвиток був порушений. Подібний випадок лікування псоріазу при вагітності описано у 2002 році та аналогічні зміни у новонародженого.

У 2003 році опубліковані дані спостережень американського коледжу ревматології стосовно результатів вагітностей жінок, які отримували антиревматичне лікування етанерцептом, інфліксімабом, лефлуномідом, метотрексатом. Отримано дані від 175 опитаних, які приймали метотрексат: 39 доношених вагітностей здоровими дітьми, 7 самовільних викиднів (1 з вродженими вадами), 8 медичних абортів, 1 жінка на той час ще вагітна, 2 новонароджених з вродженими вадами. Більш детальна інформація про вроджені вади розвитку відсутня.

Також описані випадки пренатально діагностованої метотрексатної ембріопатії у плода вагітної, якій здійснили невдалу спробу переривання вагітності метотрексатом, вагітність перервана в ІІ триместрі, у плода на автопсії ознаки цієї патології.

Крім ймовірного спричинення вроджених вад розвитку, метотрексат асоціюється із зменшенням ваги плоду і, можливо, плацентарним карциногенезом. Проводився аналіз, який показав, що всі цитотоксичні медикаменти в 40% випадків спричиняють зниження ваги плодів. Такі явища ще недостатньо вивчені. Відомо про випадок народження дитини із ймовірно збалансованою реципрокною транслокацією між хромосомами 5 та 20, яка виникла de novo та супроводжувалася затримкою розвитку. Мати цієї дитини лікувала метотрексатом ревматоїдний артрит задовго до зачаття та до 6 тижня вагітності.

Повідомляється про випадок народження дитини з голопрозенцефалією, гіпертрихозом обличчя, довгими віями, мама якої при вагітності вживала метотрексат в дозі 7,5 мг в день протягом 6 тижнів вагітності.  Також описані випадки народження здорових дітей при вживанні матерями метотрексату в першому триместрі вагітності.

Огляд впливу метотрексату у експериментальних тварин та людей показав формування специфічних вад розвитку з частотою, що перевищує загальнопопуляційний рівень. Згідно цього аналізу, з вживанням метотрексату асоціюються наступні вади: краніосиностоз та атрезія клапанів легеневої артерії, причому вони зустрічаються частіше, ніж в цілому в популяції.

Використання для переривання вагітності. Токсичний вплив  метотрексату на ембріони та трофобласти виявився при використанні його для переривання ектопічної вагітності. Таке застосування метотрексату не впливає на фертильність та наступні вагітності. Після використання препарату в цих цілях в трьох випадках були описані наступні наслідки: анафілактичний шок, важка нейтропенія, лихоманка (в двох останніх випадках не виключено неправильне дозування препарату). Найефективнішим введенням препарату виявилися інтратубулярні ін’єкції (лапароскопічно) при розмірі трубної маси  <2,0 см та рівня хоріонічного гонадотропіну в сироватці матері <2000 мМО/мл. Взагалі, рекомендовано використовувати менш токсичні препарати для інтратубулярного переривання ектопічної вагітності, як гіперосмолярні розчини глюкози, простагландіни. Повідомляється про випадки невдалого переривання вагітності або недіагностованої вагітності після вживання метотрексату, які супроводжувалися вродженими аномаліями у плодів. Так, у 8 жінок з помилковим діагнозом ектопічної вагітності, які отримували високі дози метотрексату (50-181 мг) були наступні наслідки: 3 викидні одразу після введення препарату, 3 перервані  вагітності та 2 дітей із скелетними, серцевими або нирковими аномаліями. Невідома частота вроджених вад розвитку внаслідок вживання метотрексату при пролонгованих вагітностях. Побічні ефекти впливу метотрексату на ембріон людини описані в клінічних випадках.

Застосування препарату під час вигодовування:

Метотрексат потрапляє в грудне молоко в малій кількості.   Хоча кількість метотрексату, яка поступає в грудне молоком протягом дня є меншою за 0,5% педіатричної дози (0,12 мг/кг), можливе накопичення його в тканинах немовляти спонукало Американську академію педіатрії визнати метотрексат цитотоксичним препаратом, який «може втрутитися в метаболізм клітин» дитини, яка знаходиться на грудному вигодовуванні. Робоча група ВООЗ з питань наркотиків, ліків та лактації не рекомендує грудне вигодовування при вживанні матір’ю метотрексату.

Вплив на фертильність (жінок та чоловіків):

Метотрексат впливє на сперматогенез та оогенез і може знижувати фертильність. Є повідомлення про олігоспермію, порушення менструацій та аменорею. Ці наслідки є зворотніми і зникають після припинення лікування. Пацієнтам з онкологічними захворюваннями рекомендується проконсультуватись з метою збереження сперми до початку лікування.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.
3. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)”).
4. Methotrexate Pregnancy and Breastfeeding Warnings. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
5. Jylamvo: summary of product characteristics. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів“European Medicines Agency”.
6. Effects of antiinflammatory and immunosuppressive drugs on gonadal function and teratogenicity in males with rheumatic diseases – UpToDate

Адаптовано 13.01.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 25.02.2015 р.
Оновлено 02.05.2023 р.