АЛЕНДРОНАТ

Група/призначення:

Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток; бісфосфонати. Бісфосфонати – це група медичних засобів, які зменшують прогресуючу втрату кісткової маси, застосовуються для лікування остеопорозу та інших подібних станів, а також при хворобі Гоше. Інші препарати цього фармакологічного класу: золедронова кислота, етідронат, ібандронат, памідронат, ризедронат, тилудронат. 

Алендронат є специфічним інгібітором опосередкованої остеобластами резорбції кісток, призначається для лікування та попередження остеопорозу в постменструальному періоді у жінок та в чоловіків. Також призначається для лікування хвороби Педжета (хронічне метаболічне захворювання кісток невідомої етіології, механізм якого полягає у вогнищевому порушенні рівноваги між резорбційною активністю остеокластів та остеогенною активністю остебластів, що зумовлює хаотичну перебудову кісткової тканини, з наявністю сильно васкуляризованих вогнищ лізису та ущільнень кісткової структури і вторинного мієлофіброзу) та індукованого глюкокортикоїдами остеопорозу. Пероральна біодоступність стосовно внутрішньовенної референтної дози дуже низька з тільки 0,6% абсорбцією. Приблизно 78% препарату зв’язується з протеїном в плазмі людини. Після внутрішньовенної дози період напіввиведення в плазмі становить 1 годину (концентрація в плазмі падає на 95% за 6 годин). Однак, кінцевий період напіввиведення становить понад 10 років через повільне вивільнення з кісток.

Альтернативні назви / синоніми:

Кислота алендронова, фосален, алендрос 70, алєндра, аско-сановель, ліндрон, осталон, остемакс, остео-мефа, остеофос, раленост, рекостин, фосамакс.

Діюча речовина: алендронат.

Рекомендації при вагітності:

Обмеженідані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний. 

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Алендронат не призводить до структурних аномалій у тварин, але викликає залежну від дози токсичність у матерів та плодів. Декілька повідомлень інформують про використання препарату в період або перед вагітністю. Хоча одне повідомлення описує істотне скорочення вагітності, зменшення ваги при народженні, підвищену частоту спонтанних абортів, ці результати можуть бути обумовлені основним захворюванням матерів та/або використанням кортикостероїдів. Оскільки пероральна біодоступність є дуже низькою і кліренс швидким, клінічно істотна кількість препарату може не проникнути через плаценту. Препарат повільно вивільняється з кісток, тому використання перед вагітністю може призвести до тривалого впливу низької дози протягом вагітності. Використання алендронату у жінок, які можуть завагітніти або в період вагітності не рекомендується. Однак, випадковий вплив на ранніх термінах вагітності не представляє великого ризику для ембріону/плода. 

Всього доступна інформація про 70 випадків впливу алендронату перед або в період вагітності без повідомлених вроджених вад розвитку.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У вагітних щурів доза 0,26 від максимальної рекомендованої добової дози для людини при лікуванні хвороби Педжета (40 мг), виходячи з площі поверхні тіла, зменшує вагу тіла в нормальних за іншими показниками дитинчат. Зменшення постімплантаційного виживання виникає на фоні дози 0,52 від максимальної рекомендованої. Вищі дози (2,6 від максимальної рекомендованої) підвищували частоту у плодів неповної/незавершеної осифікації хребців, черепа, грудини (добові дози для попередження та лікування остеопорозу становлять 5 мг та 10 мг, відповідно). Жодного з таких наслідків не спостерігали у вагітних кролів, яких лікували дозами до 10,3 кратних максимальній рекомендованій для людини.

Затримані та невдалі пологи, вторинні до материнської гіпокальціємії (як загальний, так і іонізований кальцій), спостерігали у вагітних щурів на фоні дози, яка у 3,9 разів перевищувала максимальну рекомендовану для людини. У плодів рівень кальцію був нормальним. Також спостерігали пізню материнську смертність на фоні цієї дози. Коли щурів лікували, починаючи з періоду перед спарюванням і протягом вагітності, дози 0,13 від максимальної рекомендованої призводили до тривалих пологів. Пероральні добавки кальцію не попереджали гіпокальціємії та смертності плодів і матерів, вторинних до затримки в пологах. Однак, внутрішньовенне введення кальцію таки попереджає материнську смертність, але не плодів.

Вдослідженні, опублікованому в 1999 році, вагітних щурів лікували добовими підшкірними дозами алендронату (0,1 мг/кг) протягом 11-20 днів вагітності. Виходячи з маси тіла, доза була порівняльна до пероральної дози людини 10 мг/кг, але системна біодоступність була значно вищою за наявну в людини. Такий період вагітності обрали, оскільки тоді активно формуються кістки у щурів. Алендронат проникав через плаценту і акумулювався у плодів. Спостерігали істотне підвищення вмісту кальцію в кістках плодів (тобто маса кісток) з супутнім істотним зниженням об’єму кісткового мозку. 

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи алендронат проникає через плаценту в людини, але молекулярна вага припускає такий трансфер. Хоча низька концентрація в плазмі матері та короткий період напіввиведення змешуватиме кількість препарату, здатного перейти до плоду, будь-яка його кількість, яка проникне через плаценту, буде акумулюватися в кістках плоду, як це відбувається у щурів.   

Повідомлення 2003 року описало використання алендронату при вагітності у людини. 49-річна жінка, яка не мала менструацій і вважала, що знаходиться в менопаузі, отримувала перорально 10 мг/день алендронату з приводу остеопорозу. Лікування було розпочато до та тривало протягом недіагностованої вагітності. На 36 тижні народилась дівчинка вагою 2390 грам (50-й перцентиль). Лабораторні обстеження були в межах норми. Рентгенологічне обстеження черепа та зап’ястків виявило нормальну структуру та щільність без аномальної кальцифікації. У віці 1 року дитина важила 8 кг (10-й перцентиль), ріст – 73 см (50-й перцентиль), фізичний та психомоторний розвиток був нормальним.

Серія випадків 2006 року охопила 24 вагітності з впливом алендронату, 8 з яких приймали препарат протягом 1-6 місяців до вагітності, 15 – до та протягом перших 3-8 тижнів, 1 жінка – до 21-го тижня. Через довгий період напіввиведення три групи об’єднали і порівняли з контрольною групою з 790 жінок без такого впливу. В основній групі народилось 19 живих немовлят з середнім гестаційним віком 38 тижнів (р=0,001) проти 40 тижнів в контрольній групі). Середня вага також була істотно нижчою в основній групі (2910 проти 3290 грам; р=0,002) та зареєстровано більше спонтанних абортів (20,8% проти 7%; р=0,026). Однак, 13 жінок також приймали кортикостероїди. Не виявлено великих вроджених вад в основній групі.

Когортне дослідження 2009 року ідентифікувало 12 вагітностей з впливом алендронату протягом 12 місяців, які передували вагітності або в І триместрі вагітності та не виявило асоціації з несприятливими результатами вагітностей.

Рев’ю 2008 року описало 51 випадок впливу наступних бісфосфонатів до або під час вагітності: алендронат (N=32), памідронат (N=11), етідронат (N=5), ризедронат (N=2), золедронова кислота (N=1). Автори дійшли висновку, що, хоча, ці препарати можуть вплинути на формування та розвиток кісток плода, до цього часу про такі наслідки не повідомлялось.

Огляд 2014 року зазначив, що можливі несприятливі наслідки, асоційовані з бісфосфонатами в період вагітності можуть включати невелике зниження гестаційного віку,  ваги новонароджених та транзиторні неонатальні електролітні порушення, але не спостерігались довготривалі наслідки для здоров’я у немовлят з таким впливом. Автори рекомендують моніторинг на предмет неонатальної гіпокальціемії та асоційованих нервово-м’язових та кардіальних симптомів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання алдронату при грудному вигодовуванні. Молекулярна вага припускає проникнення до грудного молока, але низька концентрація в плазмі та швидкий кліренс передбачають, що до грудного молока проникатиме мінімальна кількість препарату. Більше того, оскільки пероральна біодоступність цього препарату незначна, системний рівень в немовляти на грудному вигодовуванні також повинен бути незначним.

Одне джерело наводить інформацію про жінку, яка отримувала алендронат протягом 6 місяців, а далі – памідронат кожного 4 місяця протягом 1 року перед вагітністю. Немовля знаходилось на грудному вигодовуванні 3 місяці. В дитини відзначали помірну гіпокальціємію у віці 2 місяців життя, а у віці 5 місяців – нормальну концентрацію кальцію та нормальний розвиток довгих трубчатих кісток.

Деякі клініцисти застерігають та рекомендують моніторувати рівень кальцію в сироватці новонароджених протягом перших 2 місяців після пологів у випадку лікування матері бісфосфонатами.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У щурів не відзначали порушення фертильності на фоні дози д 0,5 мг/кг/день, хоча число жовтих тіл було незначно зниженим у вагітних тварин при найвищій дозі.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

 

Адаптовано 09.12.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.12.2018 р.