Група/призначення:

Протипухлинні та імуномодулюючі засоби.

Глатирамер (кополімер*-1) – імуносупресант, який вводиться підшкірно для зменшення частоти рецидивів у пацієнтів з рецидивуючо-ремітуючим розсіяним склерозом, включно з тими, хто  пережив перший клінічний епізод і має ознаки, які узгоджуються з розсіяним склерозом. Це ацетатні солі синтетичних поліпептидів, які містять натуральні амінокислоти: L-глутамінову кислота, L-аланін, L-лізин, L-тирозин. Хімічно глатирамер – це полімер L-глутамінової кислоти з L-аланіном, L-лізином, L-тирозином ацетатом (сіль). Макромолекули кополімерів складаються з двох або більше типів мономерних ланок.

Препарат був схвалений в США в січні 1997 року для лікування розсіяного склерозу. Він індукує утворення специфічних антиген-супресорних клітин для білка на основі мієліну і таким чином пригнічує деякі імунологічно опосередковані ушкодження, які виникають при розсіяному склерозі.

Альтернативні назви / синоніми: копаксон.

Діюча речовина: глатирамеру ацетат.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ембріо-фетальний ризик.

Рекомендації при лактації:  

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Ризик при використанні глатирамеру при вагітності видається низьким. Крім того, переваги препарату у зменшенні кількості рецидивів розсіяного склерозу перевищують потенційний невідомий ризик для ембріону/плода. Якщо жінка отримує таке лікування, то з настанням вагітності його не слід припиняти.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження в період органогенезу проводились у щурів та кролів з підшкірними дозами, які у 18 та 36 разів, відповідно перевищували рекомендовану дозу для людини (20 мг), виходячи з площі поверхні тіла, відповідно. При цьому не спостерігали побічних ефектів. Вагітним щурам також вводили дози, 18-кратні рекомендованій для людини, починаючи з 15 дня вагітності і протягом лактації. Не відзначали несприятливого впливу на перебіг пологів, розвиток потомства.

Довготривалі дослідження карциногенезу, мутагенезу, кластогенних ефектів у мишей і щурів були негативними. Дослідження фертильності та репродуктивної поведінки у щурів з використанням підшкірних доз, які у 18 разів перевищували рекомендовані для людини, не продемонстрували несприятливих ефектів.

Інформація щодо впливу на плід:

Глатирамер є активною частиною препарату глатирамеру ацетату. Згідно з даними виробника після підшкірного введення глатирамер зазнає швидкої деградації до амінокислот та коротших пептидів і не визначається в плазмі, сечі, фекаліях.

Невідомо, чи глатирамер проникає через плаценту в людини. Середня молекулярна вага не припускає проникнення шляхом простої дифузії.

Повідомлення 2009 року інформувало про ретроспективно ідентифіковані в Аргентині 3 вагітності з впливом глатирамеру. В 1 дитини діагностували стеноз уретри. Загальна частота вроджених вад у дітей жінок з розсіяним склерозом, яких лікували глатирамером та іншими імуномодуляторами (3 вади в 16 випадках) була вищою від показника у нелікованих жінок з цим захворюванням (2 вади серед 88 випадків). Проте, не виявлено характерних паттернів, а кількість суб’єктів в кожній групі була замалою.

Проспективне обсерваційне когортне дослідження від Берлінської тератологічної інформаційної служби порівняло результати вагітностей в 4 групах: 1) вплив глатирамеру (N=31); 2) вплив інтерферону (N=69) (або бета-1а [N=48], або бета 1в [N=21]; 3) жінки з розсіяним склерозом без впливу цих препаратів (N=64); 4) контрольна група (здорові; N=1556). Частота спонтанних абортів, в очікуваних межах, в 4 групах була наступною: 3,9%, 11,7%, 9,8%, 9,1%, відповідно. Вищий показник в групі 2) обумовлений показником для бета-1в інтерферону – 27,8%. Великі вроджені вади зареєстровані в 2 випадках з впливом глатирамеру, жодна в групі інтерферону, 3 в нелікованій групі і 23 в контрольній. Вади, діагностовані в групі з впливом глатирамеру були наступними: клишоногість (доношена дитина, вплив препарату до 6-го тижня вагітності); комплексна вада серця, виявлена при ультразвуковому обстеженні (мама отримувала препарат до 13 тижня; також приймала моксифлоксацин 1 день та левофлоксацин 5 днів – на 6 тижні вагітності, а також внутрішньовенно глюкокортикоїди протягом 3 днів – з приводу рецидиву; вагітність перевали за медичними показами; у плода чоловічої статі діагностували: повний атріо-вентрикулярний канал (ІІІ) з нормальним каріотипом).  В усіх групах середня вага новонароджених була в межах норми (>3200 грам), але істотно нижчою в групі з впливом інтерферону. Також вага новонароджених була істотно нижчою у матерів з рецидивом. Автори дійшли висновку, що ні глатирамер, ані інтерферон не асоціюються з істотним ризиком для розвитку.

Дослідження 2010 року повідомило результати вагітностей 13 жінок (14 новонароджених – 1 двійня) з розсіяним склерозом. В 9 випадках глатирамер використовувався протягом вагітності, відмінили в 3 випадках – у терміні 4-5 тижнів, в 1 випадку – у 19 тижнів. В 14 новонароджених не відзначали вроджених вад.

Коротке повідомлення 2011 року описало 3 жінок з розсіяним склерозом, які отримували глатирамер протягом вагітності. Результати вагітностей порівняли з результатами вагітностей 7 жінок з важчим перебігом розсіяного склерозу (більше рецидивів), яких лікували інтерфероном бета-1а протягом вагітності. Вага новонароджених була нижчою в групі глатирамеру – 3142 грами проти 3444 грам, але в цій групі діти народжувались швидше (38,3 проти 39,7 тижнів).  В групі глатирамеру у новонародженого хлопчика діагностували гіпоспадію, яка потребувала хірургічного лікування. В групі інтерферону у хлопчика діагностували стеноз клапану легеневої артерії.

Німецьке дослідження 2012 року інформувало про результати вагітностей жінок з розсіяним склерозом, яких поділили на 3 групи: 1) вплив глатирамеру (N=41); 2) вплив інтерферону бета (N=78); 3) без впливу цих препаратів (N=216). Не виявлено різниці між групами щодо ваги та росту новонароджених, гестаційного віку, передчасних пологів. Вроджені вади діагностували в 2 немовлят з групи глатирамеру (вада сечового міхура, дисплазія кульшового суглобу), в 3 з групи інтерферону (дефект міжшлуночкової перетинки; стеноз клапану легеневої артерії; дисплазія кульшового суглобу) та в 7 з контрольної групи.

Італійське дослідження 2012 року оцінило результати вагітностей 423 жінок з розсіяним склерозом. В проспективному обсерваційному мультицентровому дослідженні 17 жінок зазнали впливу  глатирамеру, 88 – інтерферону бета, 318 – не знаходились під таким впливом. Глатирамер не асоціювався з високою частотою самовільного переривання вагітності чи іншими негативними наслідками вагітності/плоду.

Ретроспективне когортне дослідження 2013 року оцінювало ризик використання хворобо-модифікуючої терапії (ХМТ) розсіяного склерозу (N=180), порівнявши з групою без лікування (N=180). Середня тривалість застосування ХМТ склала 13,4 тижні, 39 вагітних отримували глатирамер під час вагітності. В групі глатирамеру зареєстрували 5 акушерських ускладнень (прееклампсія (2), двійня, гестаційний діабет, передчасні пологи) та 5 неонатальних ускладнень (конвульсії, жовтяниця, аспірація амніотичної рідини, оцінка за шкалою Апгар 6 балів на 5-й хвилині). Не виявлено характерних паттернів ускладнень. Повідомлені результати оцінки дітей у віці 6,6 років (в середньому). В групі глатирамеру 36 дітей розвивались нормально (92%). Затримка розвитку включала: сидіння без підтримки у віці 7 місяців (N=1), ходіння у віці 18 місяців (N=1), розвиток мовлення у віці 36 місяців (N=1). Не виявлено істотного медичного анамнезу в 35 дітей, а інші включали пневмонію та запалення вуха (N=1), низький зріст (N=1), гіпертрофію аденоїдів (N=1), мігрень (N=1).

Коротке анкетування вивчало результати вагітностей жінок чоловіків з рецидивуючо-ремітуючим розсіяним склерозом. З 32 чоловіків 12 отримували глатирамер. 6 вагітностей з 46 (13%) закінчились ранніми спонтанними абортами, тільки одна з цих жінок завагітніла від чоловіка, якого лікували глатирамером. Повідомили про 2 передчасні пологи (на 36 тижні), в однієї дитини діагностували ліпому, проте в цьому випадку невідомо, який препарат приймав батько. В іншому дослідженні 16 чоловіків з розсіяним склерозом отримували глатирамер за 64 дні до або в період запліднення. Не спостерігали несприятливого впливу на вагу новонароджених чи гестаційний вік. В іншій групі з 6 чоловік лікування глатирамером з приводу розсіяного склерозу в період запліднення не призвело до підвищеного ризику самовільних абортів чи вроджених вад. Не було відзначено істотної різниці щодо середнього гестаційного віку, частоти кесаревого розтину, ваги та росту новонароджених при порівнянні з дітьми чоловіків контрольної групи.

Застосування препарату під час вигодовування:

Малоймовірно, щоб глатирамер, метаболізуючись, проникав до грудного молока через високу молекулярну вагу. У випадку проникнення препарат руйнується в шлунково-кишковому тракту немовляти, не абсорбується, пероральна біодоступність близька нулю, за винятком недоношених новонароджених і в ранньому неонатальному періоді (можлива вища кишкова проникливість).

Згідно з повідомленням 2010, описаного вище, 8 з 13 матерів обрали грудне вигодовування. Тривалість вигодовування становила від 1 дня до 6 місяців, але тільки 2 немовлят годували тривало (2 та 6 місяців). Три жінки, які приймали глатирамер протягом вагітності, продовжили лікування протягом виключно грудного вигодовування протягом 6 місяців. Немовлята не мали істотних проблем.

Наведене вище німецьке дослідження інформує, що 170 з 335 жінок з усіх 3 груп обрали виключно грудне вигодовування. Значно зменшена кількість рецидивів розсіяного склерозу протягом перших 3 місяців вагітності спостерігалась у жінок, діти яких знаходились виключно на грудному вигодовуванні в порівнянні з тими жінками, чиї діти були на змішаному вигодовуванні і з тими, які не годували немовлят (p<0.0001).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату глатирамер не спричиняє несприятливого впливу на показники репродукції у випадку підшкірного введення самцям та самкам щурів до або під час парування доз, які у 18 разів перевищують рекомендовану для людини дозу, виходячи з мг/м².

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. Сайт «Is it compatible with breastfeeding?» Асоціації сприяння культурним та науковим дослідженням грудного вигодовування (http://e-lactancia.org/breastfeeding/glatiramer-acetate/product/).
4. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501167/).

Адаптовано 07.12.2020 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 08.12.2020 р.

Група/призначення: антинеопластичні препарати.

Це пероральний інгібітор деацетілази. Призначається для лікування шкірної Т-клітинної лімфоми, прогресуючої чи рецидивуючої.

Інші препарати цього класу – беліностат, ромідепсин.

Альтернативні назви / синоніми: золінза.

Діюча речовина: воріностат.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання воріностата при вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають ризик, але відсутність досвіду застосування у людини не дозволяє оцінити ембріо-фетальний ризик. Якщо стан вагітної вимагає призначення вормістату, слід уникати цього в І триместрі та отримати інформовану згоду від жінки.  При випадковому прийомі в період вагітності (до її діагностики) жінку слід інформувати про несприятливі наслідки для ембріону/плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. Найвища доза у щурів чинила вплив на рівні ½ від отримуваного у людини, виходячи з AUC*, призводячи до токсичного впливу на  розвиток, що полягало в зменшенні середньої ваги живих плодів; неповній осифікації черепа, грудних ребер, грудини; скелетних варіаціях (шийні ребра, додаткові ребра, кількість хребців, варіації  сакральної дуги).  Найвища з тестованих доз в кролів, теж ½ від отримуваного впливу в людини, асоціювалась зі зменшенням ваги живих плодів, підвищенням частоти неповної осифікації метакарпальних кісток. Рівень, який не призводив до негативних наслідків у щурів та кролів становив <0,1 від AUC. У кролів спостерігали залежне від дози підвищення частоти мальформацій жовчного міхура.

Досліджень карциногенності не проводилось, препарат продемонстрував мутагенність і кластогенність в дослідженнях. Не виявлено впливу на репродуктивну поведінку у самців щурів. У самок щурів відзначали залежне від дози підвищення частоти пре-імплантаційних втрат, загибелі плодів, резорбцій.

Інформація щодо впливу на плід:

Препарат екстенсивно метаболізується до двох неактивних метаболітів. Зв’язування з білками є помірним – 71%, середній період напіввиведення воріностату та одного метаболіту  – приблизно 2 години, а іншого неактивного метаболіту – 11 годин.

Невідомо, чи воріностат проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага та помірний рівень зв’язування з білками припускають проникнення через плаценту, але короткий період напіввиведення активного препарату обмежуватиме вплив на плід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання воріностату при лактації у людини. Молекулярна вага та помірний рівень зв’язування з білками (приблизно 71%) припускають проникнення до грудного молока. Проте короткий період напіввиведення активного препарату (приблизно 2 години) зменшуватиме кількість виділеного в молоко препарату.

В дорослих найчастішими побічними наслідками лікування воріностатом були гастроінтестинальні (діарея, нудота/блювота, анорексія, зниження ваги, закрепи), втома, озноб, гематологічні (тромбоцитопенія, анемія), смакові розлади (дисгевзія, сухість в роті). Якщо мама отримує препарат в період грудного вигодовування, слід моніторувати немовля на предмет подібних ефектів.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 29.11.2020 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 30.11.2020 р.

Група/призначення: антинеопластичні препарати.

Це інгібітор гістон деацетілази. Призначається для лікування рецидивуючої або рефрактерної периферійної Т-клітинної лімфоми.

Інші препарати цього класу – воріностат, ромідепсин.

Альтернативні назви / синоніми: белеодак.

Діюча речовина: беліностат.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання беліностата при вагітності у людини. Оскільки препарат є генотоксичним та таргетним до клітин, що активно діляться, у випадку лікування вагітність слід уникати. Якщо жінка вагітніє, приймаючи препарат, її слід інформувати про несприятливі наслідки для ембріону/плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах: не проводились.

Досліджень карциногенності не проводилось. В трьох дослідженнях відзначали генотоксичні ефекти. Репродуктивні дослідження не проводились, але в собак спостерігали зменшення ваги яєчок/придатків, асоційоване із затримкою дозрівання яєчок.

Інформація щодо впливу на плід:

Рівень зв’язування з білками плазми становить 93-96%, період напіввиведення – приблизно 1 годину.

Невідомо, чи беліностат проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага припускає такий трансфер, але високий рівень зв’язування з білками та короткий період напіввиведення обмежуватимуть вплив на ембріон/плід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання беліностату при лактації у людини. Молекулярна вага припускає проникнення до грудного молока, але високий рівень зв’язування з білками плазми (93-96%) та короткий період напіввиведення (приблизно 1 година) зменшуватиме кількість виділеного в молоко препарату.

В дорослих найчастішими побічними наслідками лікування беліностатом були нудота, втома, пірексія, анемія, блювота. Якщо мама отримує препарат в період грудного вигодовування, слід моніторувати немовля на предмет подібних ефектів.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 29.11.2020 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 30.11.2020 р.

Група/призначення: антинеопластичні препарати.

Це інгібітор гістон деацетилази, призначається на 1-й, 8-й та 15-й дні 28-денного циклу. Призначений для лікування шкірної Т-лімфоми у пацієнтів, які отримували, принаймні, один курс первинної системної терапії. Препарат конкурує з β-естрадіолом за зв’язування з рецепторами естрогену і може знижувати ефективність естроген-вмісних контрацептивів.

Інший препарат цього класу – воріностат.

Альтернативні назви / синоніми: істодакс.

Діюча речовина: ромідепсин.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання ромідепсину при вагітності у людини. Дослідження проводились тільки в одного виду тварин і продемонстрували незначне зниження ваги плодів. Вплив на вагітних тварин не був достатнім для оцінки несприятливих наслідків. Ромідепсин конкурує з β-естрадіолом за зв’язування з рецепторами естрогену. Оскільки естроген потрібний для підтримки вагітності, це протиріччя між ромідепсином і  β-естрадіолом може призвести до втрати вагітності. Більш того, ромідепсин може знижувати ефективність естроген-вмісних контрацептивів.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів. В період органогенезу тварини отримували добові внутрішньовенні дози, як становили до 18% від рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла. Ця доза призвела до 5% зменшення ваги плодів. Проте це дослідження належно не оцінило ембріо-фетальну токсичність та інші несприятливі результати.

Досліджень карциногенності не проводилось. Препарат не продемонстрував мутагенності чи кластогенності в ряді досліджень.

Ромідепсин порушував фертильність у щурів та мишей. У самців щурів і мишей вплив, значно вищий від отримуваного у людини, призводив до дегенерації яєчок. Крім того, у самців щурів зменшувалась вага сім’яних міхурців та простати. У самок щурів спостерігали атрофічні зміни оваріальних фолікулів, матки, піхви, молочних залоз та затримку дозрівання оваріальних фолікулів та зменшення ваги яєчників. Така токсичність виникала на фоні доз та системного впливу, значно меншого від рівня впливу у людини, ймовірно, за рахунок високої спорідненості до зв’язування з рецепторами естрогену.

Інформація щодо впливу на плід:

Метаболізм ромідепсину екстенсивний. Рівень зв’язування з білками плазми високий (92-94%), насамперед з кислим α1-глікопротеїном. Кінцевий період напіввиведення становить приблизно 3 години. Після повторних доз не відмічали акумуляції в плазмі.

Невідомо, чи ромідепсин проникає через плаценту в людини. Молекулярна вага та період напіввиведення припускають такий трансфер, але високий рівень зв’язування обмежуватиме вплив на плід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання ромідепсину при лактації у людини. Молекулярна вага та період напіввиведення (3 години)  припускають проникнення до грудного молока, але високий рівень зв’язування з білками (92-94%) обмежуватиме кількість виділеного в молоко препарату. Результат такого впливу на немовля на грудному вигодовуванні невідомий, але стурбованість викликає потенційна токсичність.

Оскільки в дорослих препарат призводить до побічних ефектів із залученням багатьох систем (шлунково-кишкового тракту, центральної нервової, гематологічні зміни) та конкурує з  β-естрадіолом за зв’язування з рецепторами естрогену, при лікуванні ромідепсином слід відмовитись від грудного вигодовування. Проте період напіввиведення та режим дозування (внутрішньовенне введення протягом 4 годин на 1-й, 8-й та 15-й дні 28-денного циклу) можуть дозволити грудне вигодовування в ті дні, коли не вводиться препарат. Якщо жінка обирає таку стратегію, вона повинна зціджувати молоко для підтримки його продукції та зменшення дискомфорту від накопичення препарату, принаймні, на 15 годин (тобто, 5 періодів напіввиведення для елімінації 97% препарату з крові) після інфузії.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 29.11.2020 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 30.11.2020 р.

Група/призначення:

Інгібітори протеїнкінази; антинеопластичний препарат.

Інші препарати цього класу – афатиніб, сунітиніб, ерлотиніб.

Альтернативні назви / синоніми: ланготер, іресса.

Діюча речовина: гефітиніб.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Доступне одне повідомлення про використання гефітинібу в ІІ та ІІІ триместрах. В двох видів тварин спостерігали токсичний вплив (затримку розвитку та загибель). Тому дуже обмежений досвід застосування при вагітності у людини не дозволяє краще оцінити ембріо-фетальний ризик.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. Вагітних щурів лікували від початку органогенезу до відлучення добовими дозами 5 мг/кг, що становить приблизно 1/5 рекомендованої дози для людини, виходячи з площі поверхні тіла. При цьому відзначали зменшення числа народжених живими дитинчат. При підвищенні дози до 20 мг/кг цей ефект був більш вираженим, тобто, більше новонароджених померло незабаром після пологів. Доза, яка не викликала такого ефекту становила 1 мг/кг. У вагітних кролів доза, яка вдвічі перевищувала рекомендовану для людини, призводила до зниження ваги плодів. Жодне з досліджень не повідомляє про материнську токсичність.

Дослідження карциногенності не проводились, ряд генотоксичних досліджень були негативними.

Інформація щодо впливу на плід:

Гефітиніб є селективним низькомолекулярним інгібітором тирозинкінази рецепторів епідермального фактора росту (Epidermal growth factor receptor; EGFR).

Гефітиніб екстенсивно метаболізується, а один з метаболітів є частково активним. Період напіввиведення становить приблизно 48 годин. Зв’язування з білками плазми, альбуміном і α-1 глікопротеїном – на рівні 90%.

Невідомо, чи гефітиніб проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага препарату та довгий період напіввиведення припускає плацентарний трансфер, але кількість препарату обмежуватиме високий рівень зв’язування з білками плазми.

Повідомлення 2011 року описало 38-річну жінку на 26 тижні вагітності, в якої діагностували рак легенів. Жінка ніколи не палила. Спочатку лікування включало ерлотиніб в дозі 100 мг/день, який через 2 тижні замінили гефітинібом в дозі 250 мг/день для прийому до завершення вагітності. На 36 тижні народилась здорова дитина вагою 2080 грам з оцінкою за шкалою Апгар 9 балів на 1-й хвилині. Через 6 тижнів вага дитини становила 2980 грам.

У 2014 році повідомили результат вагітності 33-річної жінки з раком легенів внаслідок мутації EGFR. Лікування гефітинібом стартувало у терміні 26 тижнів і тривало 55 днів. На 35 тижні шляхом кесаревого розтину народилась здорова дитина вагою 2575 грам. Концентрація гефітинібу в пуповинній крові становила 20% від материнського рівня (25,7 та 127,1 нг/мл, відповідно). Рівень в амніотичній рідині становив 13% від материнського рівня  – 16,9 нг/мл. У віці 24 місяців дитина досягла відповідних віку навичок.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання гефітинібу в період лактації. Молекулярна вага та довгий період напіввиведення (близько 48 годин) припускають екскрецію препарату до грудного молока, проте високий рівень зв’язування з білками плазми (90%) обмежуватиме кількість препарату, який потрапить до немовляти. Вплив на немовля на грудному вигодовуванні невідомий, але потенційно серйозний. У дорослих найчастішими побічними наслідками є діарея, висипка, акне, сухість шкіри, нудота і блювота. Якщо жінка приймає гефітиніб, годуючи дитину, останню слід моніторувати не предмет цих ефектів. Однак, допоки не буде накопичено достатньо інформації, найбезпечнішою рекомендацією буде уникнення грудного вигодовування. Виробник гефітинібу рекомендує припинити грудне вигодовуванні у випадку лікування препаратом.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501922/?term=Gefitinib).

Адаптовано 23.11.2020 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 23.11.2020 р.

Група/призначення:

Інгібітори протеїнкінази; антинеопластичний препарат. Це інгібітор тирозинкінази, який призначається як лікування першої лінії пацієнтів з метастатичним недрібноклітинним раком легенів, якщо пухлина містить делецію 19-го або мутацію заміщення 21-го екзону рецептора епідермального фактору росту (Epidermal growth factor receptor; EGFR).

Інші препарати цього класу – гефітиніб, ерлотиніб.

Альтернативні назви / синоніми: афатініб.

Діюча речовина: афатиніб.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання афатинібу при вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають ризик, але відсутність досвіду застосування у людини не дозволяє належно оцінити ембріо-фетальний ризик. Жінкам, які приймають афатиніб рекомендовано використовувати ефективну контрацепцію протягом всього періоду лікування та ще 2 тижні після закінчення.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У вагітних щурів спостерігали не повну або затримку осифікації і зменшення ваги плодів на фоні дози, вдвічі вищій за рекомендовану для людини, виходячи з AUC*.

У кролів доза на рівні 0,2 від рекомендованої для людини, призводила до підвищення частоти постімплантаційних втрат. Відмічали аборти на пізніх термінах та материнську токсичність. На фоні дози 0,7 від рекомендованої для людини спостерігали зменшення ваги плодів, підвищення частоти низькорослих особин, вісцеральних та дермальних варіацій.

Досліджень карциногенності не проводилось. В тесті Еймса (Ames) на мутагенність граничну відповідь спостерігали з одним штамом бактерій, однак, всі інші дослідження були негативними.

У самців щурів, які отримували дозу на рівні рекомендованої для людини, відзначали зменшення або відсутність сперматозоїдів. Загальні репродуктивні дослідження також відзначали апоптоз в яєчках та атрофію сім’яних пухирців і простати. У самок щурів на фоні дози на рівні 0,63 від рекомендованої для людини відзначали зменшення жовтого тіла та збільшення постімплантаційних втрат внаслідок ранньої резорбції та зменшення ваги яєчок на фоні всіх доз.

Інформація щодо впливу на плід:

Період напіввиведення афатинібу становить 37 годин, а рівень зв’язування з білками плазми – 95%.

Невідомо, чи афатиніб проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага препарату та високий рівень зв’язування з білками припускають, що плацентарний трансфер буде обмеженим, але довгий період напіввиведення збільшуватиме потенційний вплив на ембріон/плід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання афатинібу в період лактації. Молекулярна вага та високий рівень зв’язування з білками (95%) припускають обмеження екскреції препарату до грудного молока, проте довгий період напіввиведення (37 годин) може збільшувати кількість екскретованого препарату. Вплив на немовля на грудному вигодовуванні невідомий, але потенційно серйозний. У дорослих найчастішими побічними наслідками є діарея, висипка/дерматит, акне, стоматит, пароніхія, сухість шкіри, зниження апетиту, свербіж. Якщо жінка приймає афатиніб, годуючи дитину, останню слід моніторувати на предмет цих ефектів. Однак, допоки не буде накопичено достатньо інформації, найбезпечнішою рекомендацією буде уникнення грудного вигодовування. Виробник афатинібу рекомендує припинити грудне вигодовуванні у випадку лікування препаратом та ще на два тижні після закінчення прийому препарату.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501922/?term=afatinib).

Адаптовано 23.11.2020 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 23.11.2020 р.

Група/призначення:

Інгібітори протеїнкінази; антинеопластичний препарат. Це пероральний антинеопластичий препарат, який призначається в комбінації з гемцитабіном як перша лінія терапії прогресуючого неопаребельного первинного чи метастатичного раку  підшлункової залози. Ерлотиніб є інгібітором тирозинкінази рецепторів епідермального фактору росту людини 1 типу (Epidermal growth factor receptor; EGFR).

Інші препарати цього класу – гефітиніб, афатиніб.

Альтернативні назви / синоніми: тарцева.

Діюча речовина: ерлотиніб.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Доступні чотири повідомлення про використання ерлотинібу при вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають ризик, але обмежений досвід застосування при вагітності у людини не дозволяє краще оцінити ембріо-фетальний ризик. В 3 випадках спостерігали затримку внутрішньоутробного розвитку. Якщо жінка отримує ерлотиніб при вагітності, її слід інформувати про потенційний ризик.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. В цих видів тварин не спостерігали підвищення частоти ембріо-фетальної летальності, абортів, тератогенних ефектів в період органогенезу на фоні доз, які призводили до концентрації в плазмі на рівні отримуваної у людини при використанні дози 150 мг на добу, виходячи з AUC*. Однак, при введенні вагітним кролям дози, яка чинила вплив, втричі вищий за отримуваний при рекомендованій дозі для людини, відзначали материнську токсичність, асоційовану з ембріо-фетальною летальністю та абортами. Крім того, при введенні самкам щурів дози на рівні 0,3 і 0,7 від рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла, перед паруванням та протягом першого тижня вагітності, спостерігали підвищення ранніх резорбцій, що призводило до зменшення кількості живонароджених плодів. Досліджень карциногенності з ерлотинібом не проводилось. Чисельні тести генотоксичності були негативними, як і вплив на фертильність самців і самок.

Інформація щодо впливу на плід:

Ерлотиніб екстенсивно метаболізується печінкою до неактивних метаболітів. Період напіввиведення становить приблизно 32 години. Зв’язування з білками плазми, альбуміном і α-1 глікопротеїном – на рівні 93%.

Невідомо, чи ерлотиніб проникає через плаценту. Молекулярна вага та довгий період напіввиведення припускають такий трансфер. Однак, екстенсивний метаболізм та високий рівень зв’язування з білками плазми  обмежуватиме кількість препарату.

Окремі випадки.

Жінка  з метастатичним не дрібноклітинним раком легень отримала 6 циклів цисплатину, гемцитабіну, біфосфонатів, що призвело до стабілізації. Додаткового лікування не призначали протягом 12 місяців, допоки не почалось  прогресування, було призначено ерлотиніб в дозі 100 мг/день. Через 2 місяці діагностували вагітність. Вважається, що запліднення наступило в той момент, коли призначили ерлотиніб. Надалі ерлотиніб відмінили. На 42 тижні шляхом кесарського розтину народилась здорова дівчинка вагою 3490 грам.

Повідомлення 2011 року описало 38-річну жінку на 26 тижні вагітності, в якої діагностували рак легенів. Жінка ніколи не палила. Спочатку лікування включало ерлотиніб в дозі 100 мг/день, який через 2 тижні замінили гефітинібом в дозі 250 мг/день для прийому до завершення вагітності. На 36 тижні народилась здорова дитина вагою 2080 грам з оцінкою за шкалою Апгар 9 балів на 1-й хвилині. Через 6 тижнів вага дитини становила 2980 грам.

У 2012 році повідомили про 40-річну жінку з раком легенів, яка не палила. Вона отримувала ерлотиніб в дозі 150 мг на добу. Жінка завагітніла приблизно через 2 тижні після початку лікування і отримувала його до кінця вагітності. На 33 тижні вагітності діагностували маловіддя та затримку внутрішньоутробного розвитку. Шляхом кесаревого розтину народилась здорова дівчинка вагою 1600 грам з нормальними показниками за шкалою Апгар. У віці 4 місяців дитина важила 5200грам і була здоровою.

У 2015 році описали вагітність дихоріальною діамніотичною двійнею жінки, яка не палила, при якій у терміні 10 тижнів діагностували рак легень. Було призначено стереотаксичне опромінення в І триместрі, а на початку ІІ триместрі – ерлотиніб в дозі 150 мг на добу. В однієї дитини з двійні на 33 тижні діагностували затримку внутрішньоутробного розвитку. Ерлотиніб приймався за 72 години до пологів на 37 тижні. Новонароджені дівчатка мали вагу 2353 грам та 2438 грам (87-й перцентиль). У віці 12 місяців обоє дітей розвивались нормально. Концентрація ерлотинібу та його метаболітів в крові становила 25% та 10% від показника у матері, відповідно.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання ерлитонібу в період лактації. Молекулярна вага та довгий період напіввиведення припускають екскрецію препарату до грудного молока, проте екстенсивний метаболізм та високий рівень зв’язування з білками плазми обмежуватиме кількість активного препарату, який потрапить до немовляти. Вплив на немовля на грудному вигодовуванні невідомий, але потенційно токсичний.

Системна біодоступність ерлотинібу значно підвищується у дорослих при прийомі з іжею і подібне може виникати і в немовлят на грудному вигодовуванні. Тому, допоки не буде визначено дозу ерлотинібу в грудному молоці, найбезпечнішим вибором є відмова від грудного вигодовування. Виробник рекомендує припинити грудне вигодовування на період лікування ерлотинібом і ще 2 тижні після останньої дози.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501922/?term=erlotinib).

Адаптовано 22.11.2020 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 23.11.2020 р.  

Група/призначення:

Дезінфікуючий засіб, глистогінний засіб. Використовується вагінально для лікування Candida, місцево при бактеріальних та грибкових інфекціях. Як барвник в лабораторній практиці та в промисловості.

Альтернативні назви / синоніми:

Кристалічний фіолетовий, кристалвіолет, метиловий фіолетовий.

Діюча речовина: генціанвіолет.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; відсутні релевантні дані від експериментальних тварин.

Рекомендації при лактації: потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з даних від експериментальних тварин та обмеженого досвіду застосування у людини вплив генціанвіолету на ранніх термінах вагітності не підвищує ризику несприятливих результатів вагітностей. Вже відмовились від рекомендацій використання генціанвіолету для нанесення на соски в період лактації через подразнення.

Використання 1 або 2% розчину  для лікування молочниці на сосках може асоціюватись з подразненням та виразками слизової оболонки ротової порожнини немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні.  0,25 або 0,5% розчин не поступається ефективністю і є менш подразливим.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Повідомляється про токсичний вплив  генціанвіолету in vitro на преімплантаційних ембріонів мишей. Препарат не продемонстрував тератогенності у кролів на фоні дози до 2 мг/кг/день перорально та у щурів – до 10 мг/кг/день і 600 ppm (parts per million; частин на мільйон) з харчуванням. Попереднє дослідження у щурів продемонструвало материнську токсичність та супутні варіації сечового тракту плодів і скелету на фоні найвищої дози.

Згідно окремих джерел, генціанвіолет продемонстрував карциногенність і мутагенність у гризунів.

Інформація щодо впливу на плід:

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project), моніторуючи 50282 пари мати-дитина, виявив 40 з впливом генціанвіолету в І триместрі. Припущений зв’язок з вродженими вадами, виходячи з 4 діагностованих випадків, потребує незалежного підтвердження.

Застосування препарату під час вигодовування:

Раніше генціанвіолет використовували для лікування молочниці ротової порожнини та сосків в період лактації. Препарат є потенційно токсичним для слизових оболонок, спричиняє виразки, потенційно татуює шкіру. Препарат також може взаємодіяти з ДНК, він продемонстрував карциногенність і мутагенність у гризунів, інколи викликає алергічну сенсибілізацію з перехресною реакцією на інші трифенілметанові барвники. Використання генціанвіолету жорстко обмежено владою Британії та Австралії.

Дослідження 2001 року від академії медицини грудного вигодовування (Academy of Breastfeeding Medicine (ABM) виявило, що генціанвіолет рідко використовується фахівцями з грудного вигодовування (1-2% респондентів) для початкового лікування молочниці ротової порожнини та дуже рідко (3-4% респондентів) для лікування повторної чи стійкої молочниці. Гайдлайн ABM щодо лікування кандидозної інфекції сосків стверджує, що водний розчин генціанвіолету в концентрації менше, ніж 0,5% можна використовувати не більше 7 днів. Однак, доступні безпечніші альтернативи для лікування кандидозу сосків.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
3. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501869/).

Адаптовано 10.11.2020 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.11.2020 р.

Група/призначення:

Гіпохолестеринемічні, гіполіпідемічні засоби. Основна дія – зниження рівня тригліцеридів в сироватці.

Альтернативні назви / синоніми: лопід.

Діюча речовина: гемфіброзил.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з даних від експериментальних тварин не очікується підвищення ризику вроджених вад. Доступні повідомлення як про нормальні, так і несприятливі результати народжень після пренатального впливу гемфіброзилу.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Високі дози гемфіброзилу не продемонстрували тератогенності у щурів та кролів в опублікованих результатах досліджень. Згідно з інструкцією до препарату дози, які становили 0,6-2,0 від рекомендованої для людини, протягом вагітності викликали залежне від дози зниження рівня концепції, на фоні найвищої дози – підвищення частоти мертвонароджень та зменшення ваги новонароджених та дитинчат в період лактації.  Також відзначено залежне від дози збільшення частоти скелетних варіацій. В інструкції також зазначено, що рідко виникає анофтальмія, проте без даних на підтвердження.

Інформація щодо впливу на плід:

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients було ідентифіковано одну дитину зі структурним дефектом головного мозку серед 15 дітей, народжених жінками, які отримали рецепт на гемфіброзил в будь-якому терміні вагітності. В іншому дослідженні цієї ж когорти не виявлено вроджених вад серед немовлят 9 жінок, які отримали рецепт на гемфіброзил в І триместрі.

Ретроспективний звіт FDA інформує про аномалію П’єра-Робена в однієї дитини, мама якої лікувалась гемфіброзилом в І триместрі. Ці дані не підтримують причинно-наслідкового зв’язку.

Інший випадок стосується використання гемфіброзилу, починаючи з 20-го тижня вагітності. Препарат призначили з приводу еруптивних ксантом. Хоча лікування не усунуло ксантом при вагітності, дитина народилась здоровою, без ознак впливу препарату.

Повідомляється про два інші випадки призначення гемфіброзилу після І триместру вагітності жінкам з рідкісними генетичними захворюваннями. В жодному випадку не відзначали несприятливих наслідків. Жінку з ожирінням, яка повідомила про паління та вживання алкоголю і рекреаційних препаратів під час вагітності, лікували гемфіброзилом протягом гестації. У новонародженої дитини діагностували множинні вроджені вади розвитку (situs inversus, атрезія тонкої кишки, потиличне енцефалоцеле). Важко дійти висновку щодо ролі препарату у виникненні вад.

Застосування препарату під час вигодовування:

Препарат має високий рівень зв’язування з білками плазми, тому малоймовірним є проникнення до грудного молока. Рівень холестерину в молоці дуже стабільний навіть у жінок з гіперхолестеринемією і не сильно залежить від харчування або нутрітивного статусу матері, припускаючи, що холестерин, принаймні, частково синтезується в молочній залозі. Невідомо, чи фібрати здатні порушувати ліпідний склад грудного молока.

Немовлята потребують великої кількості холестерину, оскільки це критично для правильного розвитку нервової системи, клітинних мембран і він є прекурсором ряду гормонів та вітамінів.

Допоки не є достатньо інформації відносно наведених вище припущень, найкращим рішенням буде уникати використання препарату, принаймні, у випадку виключно грудного вигодовування та недоношеного немовляти. Малоймовірно, що призупинення медикаментозного лікування гіперліпідемії в період лактації змінить довгострокові результати захворювання, особливо, якщо грудне вигодовування можна вважати терапевтичним фактором. Бажано дотримуватись ліпідознижувальної дієти.

У випадку призначення фібрату в період грудного вигодовування доцільно призначати препарати з коротшим періодом напіввиведення: безафібрат, гемфіброзил.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Репродуктивні показники не були змінені у дорослих щурів, лікованих гемфіброзилом. Та при використанні 17-кратної рекомендованій для людини дози відзначали зниження фертильності. Гемфіброзил зрідка асоціюється з імпотенцією та зниженням лібідо у чоловіків. Дослідження іn vitro з використанням тканин щурів повідомило, що гемфіброзил та інші препарати, які індукують проліферацію печінкових пероксисом можуть змінювати стероїдогенну функцію клітин Лейдига. Проте інформативність цих даних для клінічного застосування невідома.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Сайт «Is it compatible with breastfeeding?» Асоціації сприяння культурним та науковим дослідженням грудного вигодовування (http://e-lactancia.org/breastfeeding/gemfibrozil/product/).
3. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501374/).

Адаптовано 03.11.2020 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 03.11.2020 р.

Назва англійською мовою:  bismuth subsalicylate.

Група/призначення: антацидні препарати.

Бісмут – хімічний елемент з атомним номером 83 (стара назва – вісмут). Бісмут використовується в промисловості, включно у виробництві сплавів. Колоїдний бісмут застосовується в лікуванні пептичних виразок. Бісмуту субсаліцилат використовується в невеликій кількості як кишковорозчинна оболонка для таблеток. До появи антибіотиків бісмуту субсаліцилат вводили внутрішньом’язово для лікування сифілісу. Бісмуту субгалат використовується перорально у пацієнтів з колостомою для усунення запаху та місцево при геморої. При вагітності вплив бісмуту може відбуватися преорально при застосуванні безрецептурних препаратів з вмістом бісмуту (наприклад, Pepto Bismol) для полегшення гастроінтестинальних симптомів.

Альтернативні назви / синоніми: бісмут, вісмуту субсаліцилат, пепто-бісмол (Pepto Bismol).

Діюча речовина: бісмуту субсаліцилат.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Солі неорганічного бісмуту, утворені внаслідок метаболізму бісмуту субсаліцилату в шлунково-кишковому тракті, при звичайних терапевтичних дозах представляють малий або взагалі відсутній ризик для плода. Проте інформація про вплив бісмуту при вагітності недостатня і тому достовірно визначити ризик немає можливості. З іншого боку, потенційний вплив саліцилатів на плід є складним. Хоча ризик токсичності може бути низьким, хронічний вплив саліцилатів може призвести до істотних несприятливих наслідків для плода. Тому використання бісмуту субсаліцилату в період вагітності слід обмежити  першою половиною вагітності, а далі тільки в кількості, яка не перевищує рекомендованих доз.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Хоча абсорбція неорганічних солей бісмуту є незначною, дослідження з вивчення хронічного впливу   бісмуту тартрату в дозі 5 мг/кг/день виявило у одного з 4 ягнят, народжених лікованими вівцями, низький зріст, відсутність шерсті, екзофтальм, а одна вагітність перервалась. Повідомляється про введення бісмуту цитрату вагітним щурам та кролям в дозі 200 та 1200 мг/кг/день, відповідно.  При цьому не виявляли аномалій в обох видів тварин.

Інформація щодо впливу на плід:

Бісмуту субсаліцилат гідролізується в шлунково-кишковому тракті до солей бісмуту (бісмуту оксихлориду, бісмуту карбонату) та натрію саліцилату. Дві таблетки або суспензія 30 мл сполуки містить 204 мг та 258 мг, відповідно, саліцилату. Неорганічні солі бісмуту, на відміну від органічних комплексів бісмуту, відносно не водорозчинні і слабо абсорбуються системно, проте саліцилати істотно абсорбуються. Біодоступний бісмут концентрується в плаценті і проникає до плода. Бісмут може зв’язуватися з тканинами, найбільше з кістковою (the growth fronts of bone).

Коротке дослідження 1992 року виявило мінімальну абсорбцію бісмуту (не повідомляється концентрація в сироватці) з бісмуту субсаліцилату у 12 здорових індивідів, на відміну від пікового рівня в сироватці 0,50 мкг/мл після дози 216 мг колоїдного бісмуту субцитрату в окремого пацієнта.  Було виявлено деяку абсорбцію бісмуту через нормальну слизову шлунку, але первинна абсорбція відбувається в дванадцятипалій кишці. Інші вважають, що бісмут поглинається тільки в антральному відділі шлунку, а не в іншій частині чи в дванадцятипалій кишці.

В одному випадку використання протидіарейної мікстури, приготованої extempore, з вмістом бісмуту субсаліцилату асоціювалось з бісмутовою  енцефалопатією в 60-річного чоловіка, який приймав невідому кількість препарату протягом 1 місяця. Енцефалопатію діагностували, виявивши на електроенцефалограмі ознаки бісмутової токсичності та концентрацію бісмуту в крові на рівні 72 нг/мл (верхня границя норми становить 5 нг/мл).

Відсутня інформація про несприятливі наслідки для плода при використанні комерційного бісмуту субсаліцилату.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) зареєстрував 15 випадків впливу в І триместрі солей бісмуту (бісмуту субгалат N=13, бісмуту субкарбонат N=1, молоко бісмуту N=1) і жодного випадку з впливом бісмуту субсаліцилату. Ця кількість є малою, однак, не виявлено ознак, які б дали підставу припустити наявність асоціації з вродженими вадами. При використанні в будь-якому терміні вагітності виявлено 144 пари мати-дитина з впливом бісмуту субгалату, в 5  немовлят діагностовано пупкову килу (стандартизований відносний госпітальний ризик 2,6). Ці дані не свідчать про причинний зв’язок.

На відміну від бісмуту саліцилати швидко абсорбуються – понад 90% дози відновлюється в сечі. Даних щодо використання саліцилатів при вагітності у людини, перш за все, ацетилсаліцилової кислоти (аспірину) є достатньо. Основну стурбованість викликає можливість виникнення вроджених вад, підвищення перинатальної смертності від передчасного закриття артеріальної протоки пренатально, внутрішньоутробна затримка росту, інтоксикація саліцилатами.  Підвищений ризик внутрішньочерепних крововиливів у недоношених та маловагових немовлят є потенційним ускладненням впливу аспірину перед пологами, але інші саліцилати, включно з натрію саліцилатом, ймовірно, не представляють ризику, оскільки, як видається, наявність  ацетильного фрагменту потрібна для пригнічення функції тромбоцитів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Не очікується екскреції істотної кількості бісмуту при використанні бісмуту субсаліцилату до грудного молока через слабку абсорбцію бісмуту до системної циркуляції. Однак, саліцилати проникають до грудного молока і повільніше елімінуються з молока, ніж з плазми, співвідношення молоко : плазма становить 0,03 – 0,08 через 3 години і 0,34 – через 12 годин.  Насправді, поглинається менше 1% отриманої матір’ю дози саліцилату.

Проте через потенційні несприятливі ефекти у немовляти на грудному вигодовуванні у 2001 році Американська академія педіатрії рекомендує обережне використання саліцилатів при грудному вигодовуванні.

Тому бісмуту субсаліцилат слід уникати в період лактації через системну абсорбцію саліцилатів.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Інтраперитонеальне введення бісмуту субнітрату самцям щурів призвело до акумуляції бісмуту в яєчках (спочатку вважалось, що в лізосомах клітин Лейдига, а потім з’ясувалось, що у макрофагах). Згодом виявлено, що парентеральний вплив бісмуту спричиняв істотне зменшення клітин Лейдига та концентрації тестостерону у потомства.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. Сайт «Is it compatible with breastfeeding?» Асоціації сприяння культурним та науковим дослідженням грудного вигодовування (http://e-lactancia.org/breastfeeding/bismuth-salts/product/).
4. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501324/).

Адаптовано 01.11.2020 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.11.2020 р.