Назва англійською мовою: formoterol.

Група/призначення: бронходилятатор.

Покази: бронхіальна астма та хронічне обструктивне захворювання легень.

Альтернативні назви/синоніми: фораділ, перфороміст.

Комбіновані препарати: симбікорт (формотерол та будесонід), дулера (формотерол та мометазон), бевеспі (формотерол та глікопіролат), дуаклір (формотерол та аклідинію бромід).

Діюча речовина: формотерол.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, проте обмежений досвід застосування у людини не дозволяє коректно оцінити ембріо-фетальний ризик. Агоністи β-адренергетиків (албутерол і тербуталін) використовуються в якості токолітиків, потенційним ускладненням є пригнічення скорочення матки та пологів. Хоча підшкірно введений формотерол у гризунів має потужну токолітичну активність, така якість препарату не вивчалась у людини. Крім того, системна біодоступність препарату після інгаляційного введення занадто низька для пригнічення активності матки. В одному дослідженні з 5 передчасних пологів 4 жінки використовували інгаляційно формотерол. Іншими потужними токсичними ефектами формотеролу є гіперглікемія у матері (особливо при діабеті), що призводить до гіпоглікемії у новонароджених та набряк легень у матері (особливо при використанні разом з кортикостероїдами). Проте відома концентрація формотеролу в плазмі є замалою для спричинення таких токсичних ефектів. Якщо вагітна потребує призначення β-адренергічних бронходилятаторів, препаратами вибору є албутерол або сальметерол, з якими накопичено великий досвід використання при вагітності. Але якщо до вагітності жінка інгаляційний формотерол був ефективним, буде доцільним продовжити лікування і при настанні вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У вагітних щурів пероральні дози, які у 2000 разів перевищували максимальну рекомендовану добову інгаляційну дозу для людини, виходячи з площі поверхні тіла, або вищі, введені на пізніх термінах вагітності, призводили до мертвонароджень та смертності новонароджених. Таких наслідків не спостерігали при використанні 70-кратної дози. Пероральні дози, 70-кратні максимальній рекомендованій добовій інгаляційній для людини дозі або вищі, призначені в період органогенезу, спричиняли затримку осифікації, 200-кратні та вищі дози – зменшення ваги плодів. Пероральне введення формотеролу вагітним щурам та кролям не призводило до формування вроджених мальформацій.

Довготривалі дослідження з використанням високих доз продемонстрували карциногенність у мишей і щурів (дози 25- та 45-кратні, виходячи з AUC* відповідно).

Формотерол не продемонстрував кластогенності в численних дослідженнях та порушував фертильності у щурів. Дослідження in vitro та in vivo у мишей та щурів показали потужне пригнічення скорочень матки формотеролом.  Токолітична активність формотеролу в 1000 разів перевищує таку ж  властивість  ритодрину.

Інформація щодо впливу на плід:

Формотерол є селективним тривалої дії агоністом β2-адренергічних рецепторів, який діє як бронходилятатор.

Рівень зв’язування з білками плазми на рівні 61-64% (31-38% з альбуміном), середній період напіввиведення складає 10 годин.

Невідомо, чи формоферол проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага, низький рівень зв’язування з білками, подовжений період напіввиведення припускають такий трансфер. Концентрація в плазмі після дворазового добового введення коливалась від 4,0 до 8,8 пг/мл, таким чином плацентарному трансферу буде доступною  незначна кількість препарату.

Постмаркетингове дослідження 2002 року в Англії повідомило про результати 34 вагітностей 33 жінок, які зазнали впливу формотеролу.  В 31 випадку вплив відбувався у І триместрі з наступними результатами: 20 доношених вагітностей, 5 передчасних пологів (31-36 тижнів вагітності), 3 спонтанні аборти, 3 медичні переривання вагітності. Всі недоношені новонароджені мали аномальний серцевий ритм, а доношена дитина – пілоростеноз. На момент пологів лікування формотеролом тривало в 16 з 25 вагітностей, включно з передчасними пологами. Три жінки почали лікування в ІІ або ІІІ триместрі і всі народили доношених дітей. Додаткова вагітність з невизначеним впливом закінчилась самовільним перериванням.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання формотеролу в період лактації у людини. Молекулярна вага, низький рівень зв’язування з білками плазми, подовжений термінальний період напіввиведення припускають екскрецію препарату до грудного молока. Проте, дуже низька концентрація в плазмі зменшуватиме кількість препарату, яка впливатиме на немовля.

Тербуталін, інший агоніст β-адренергетиків був у 2001 році класифікований Американською академією педіатрії як сумісний з грудним вигодовуванням. Таким чином, інгаляційне лікування формотеролом, ймовірно, є сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).
4. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK500788/.

Адаптовано 25.07.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 26.07.2021 р.

Назва англійською мовою: apixaban.

Група/призначення:

Антикоагулянти, прямий інгібітор фактору Ха.

Альтернативні назви/синоніми: еліквіс.

Діюча речовина: апіксабан.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; потенційний ризик.

Рекомендації при лактації:

Практично відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання апіксабану при вагітності у людини. Дослідження in vitro продемонструвало швидке проникнення препарату через плаценту. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, проте відсутність досвіду застосування у людини не дозволяє коректно оцінити ризик для ембріону/плода.

Кровотечі у матері під час вагітності та пологів, так само як і кровотечі у плода або новонародженого становлять ризик, позаяк не має способу усунути дію антикоагулянту, яка триває приблизно 24 години. Лікування тромбозу глибоких вен або тромбоемболії легеневої артерії не є затвердженим показом для призначення апіксабану, тобто, не слід призначати апіксабан у цих випадках, оскільки препаратом вибору є гепарин.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження  проводились у мишей, щурів, кролів. У цих видів тварин введення апіксабану від моменту імплантації до завершення вагітності не асоціювалось з підвищеним ризиком мальформацій у плодів або загибеллю матері чи плода внаслідок кровотечі. Проте у мишей, щурів і кролів на фоні доз, які перевищували вплив у людини незв’язаної сполуки, виходячи з AUC* при застосуванні максимальної рекомендованої для людини дози 5 мг двічі на день відповідно у 19, 4 та 1 раз відзначали підвищення частоти кровотеч у матерів.

Дворічне дослідження у мишей і щурів не виявило карциногенності. Різні дослідження мутагенності та кластогенності були негативними. Згідно з інструкцією до препарату у самців і самок щурів, які отримували дози, що у 3 та 4 рази відповідно перевищували максимальну рекомендовану для людини, не спостерігали несприятливого впливу на фертильність. У щурів 5-кратні максимальній рекомендованій для людини дози, призначені від моменту імплантації і до завершення лактації не призводили до несприятливих наслідків у потомства чоловічої статі. У потомства жіночої статі відзначали зниження показників спарювання та фертильності.

Згідно з наданими до FDA даними, лікування апіксабаном ювенільних самців щурів дозою 600 мг/кг призводило до дегенерації яєчок.

Інформація щодо впливу на плід:

Апіксабан є пероральним потужним зворотним прямим та високоселективним інгібітором активної ділянки фактораХа, інший препарат цього класу – ривароксабан. Призначається для зменшення ризику інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь.

Препарат частково метаболізується до неактивних метаболітів (25%). Рівень зв’язування з білками плазми становить 87%. Період напіввиведення триває приблизно 6 годин внаслідок пролонгованої абсорбції, введення повторних доз призводить до тривалості ефективного періоду напіввиведення до 12 годин.

Виходячи з молекулярної ваги, часткового метаболізму, помірного рівня зв’язування з білками, довгого ефективного періоду напіввиведення, незв’язаний апіксабан проникає через плаценту у людини з очікуваною концентрацією в пуповинній крові на рівні 35-90% від показника в крові матері.

Дослідження з використанням антикоагулянтів прямої дії в період вагітності з аналізом інформації щодо окремих випадків визначило співвідношення шансів для апіксабану на рівні 6,76, 95% ДІ 2,99-15,25 у жінок із спонтанними абортами. Результати 38 вагітностей з впливом апіксабану були наступними: 21 народжена живою дитина, 10 самовільних переривань, 7 медичних абортів. В однієї дитини діагностували хондродисплазію, в іншої – розширення сечоводу.

Застосування препарату під час вигодовування:

Апіксабан концентрується в молоці щурів.

Молекулярна вага, помірний рівень зв’язування з білками плазми та довгий період напіввиведення припускають проникнення до грудного молока.

Пік концентрації в грудному молоці жінки після дози 5 мг двічі на день становив 0,25 мкг/мл. Підраховано, що немовля отримає 18% від материнської дози, скорегованої на вагу.

Наслідки такого впливу для немовляти невідомі. Однак, повідомляється про кровотечі (шлунково-кишкові, внутрішньочерепні, внутрішньо очні) у дорослих, які можуть призводити до летального результату.

Тому найбезпечнішою рекомендаацією є відмова від грудного вигодовування у випадку лікування апіксабаном.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK500741/.

Адаптовано 18.07.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 19.07.2021 р.

Назва англійською мовою: apomorphine.

Група/призначення:

Протипаркінсонічні засоби. Допамінергічні засоби. Агоністи допаміну.

Альтернативні назви/синоніми: дацептон, юприма.

Діюча речовина: апоморфін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання апоморфіну на ранніх термінах вагітності. У випадку призначення в пологах препарат не асоціювався з несприятливими наслідками. Обмежені дані від експериментальних тварин припускають ризик, але обмежений досвід застосування у людини не дозволяє коректно оцінити ембріо/фетальний ризик.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При впливі на самок щурів від 13 дня вагітності до 21 постнатального дня спостерігали посилення маскулінізації потомства чоловічої статі.

Досліджень карциногенності не проводилось. Препарат продемонстрував мутагенність в бактеріальному тесті Еймса та дослідженні лімфоми у мишей. Кластогенні ефекти відзначали при аналізі хромосомних аберацій в лімфоцитах людини та дослідженні лімфоми у мишей. Мікроядерний аналіз у мишей був негативним. Підшкірні дози, які становили 0,6 від максимальної рекомендованої дози для людини, призводили до несприятливого впливу на фертильність у самців щурів. У макаки резус дози 0,6 від та на рівні максимальної у людини спричиняли зменшення ваги яєчок.

Інформація щодо впливу на плід:

Апоморфін, введений підшкірно, призначається для лікування моторних флуктуацій (феномен «включення-виключення») у пацієнтів з хворобою Паркінсона, стан яких недостатньо контролюється пероральними протипаркінсонічними препаратами.

Середній період напіввиведення становить 40 хвилин, інформація про ступінь зв’язування з білками відсутня. Метаболізм препарату невідомий.

Немає інших препаратів цього класу.

Невідомо, чи апоморфін проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага припускає такий трансфер, але короткий період напіввиведення обмежуватиме вплив на ембріон/плід.

Відсутня інформація про лікування апоморфіном хвороби Паркінсона в період вагітності. Три невеликі дослідження оцінювали призначення апоморфіну в пологах, щоб викликати блювоту або мінімізувати несприятливий вплив скополаміну. В першому дослідженні 3 мг апоморфіну розміщували у 10 мл фізіологічного розчину, а пацієнтам призначали 1 мл кожні 15 секунд до появи блювоти; загальна кількість препарату не відома.  У 30 дітей оцінка за шкалою Апгар була в межах норми на 1-й та 5-й хвилинах.

В другому дослідженні 898 пацієнтів отримували 1/100 грам або 1/50 грам апоморфіну зі скополаміном в пологах. Серед новонароджених час початку дихання становив <60 секунд у 85,4%, у випадку часу початку дихання >1 хвилини: 12,9% потребували помірної реанімації і 0,9% – тривалих реанімаційних міроприємств. Частота загибелі плодів склала 0,8%.

В третьому дослідженні 530 пацієнткам в пологах призначали 1/100 грам або 1/50 грам апоморфіну внутрішньовенно або внутрішньом’язово із скополаміном. Серед 525 народжених живими 96,5% не потребували реанімаційних міроприємств. Вважається, що 5 випадків загибелі плодів та 3,5% немовлят, які потребували реанімації не були пов’язані з впливом апоморфіну-скополаміну.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання апоморфіну в період лактації у людини. Низька молекулярна вага припускає екскрецію препарату до грудного молока, але дуже короткий період напіввиведення (приблизно 40 хвилин) обмежуватиме вплив на немовля.

Найчастішими несприятливими наслідками у дорослих є позіхання, дискінезія, нудота, блювота, сонливість, запаморочення, ринорея, галюцинації, набряк, грудний біль, посилене потовиділення, почервоніння, блідість. Якщо жінка в період лактації отримує апоморфін, немовля слід моніторувати на предмет таких ефектів.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK537994/.

Адаптовано 18.07.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 19.07.2021 р.

Назва англійською мовою: rivaroxaban.

Група/призначення:

Антикоагулянти, прямий інгібітор фактору Ха.

Альтернативні назви/синоніми: ксарелто.

Діюча речовина: ривароксабан.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Два повідомлення описали використання ривароксабану в період 38 вагітностей у людини. В одного виду тварин спостерігали ризик, але несприятливі наслідки для ембріону/плода могли бути обумовлені кровотечами у матері. Структурних аномалій не діагностували.

Кровотечі у матері під час вагітності та пологів, так само як і кровотечі у плода або новонародженого становлять ризик, позаяк не можна моніторувати стандартним лабораторним тестуванням і немає способу усунути дію антикоагулянту, яка триває приблизно 24 години. Тому препарат протипоказаний у вагітних. Крім того, лікування тромбозу глибоких вен або тромбоемболії легеневої артерії не є затвердженим показом для призначення ривароксабану, тобто, не слід призначати ривароксабан у цих випадках, оскільки препаратом вибору є гепарин. В той же час, якщо жінка потребує лікування саме цим препаратом, його не слід відміняти з настанням вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження з пероральним ривароксабаном проводились у щурів і кролів. У щурів виникали материнські кровотечі (доза препарату невідома). Зниження ваги тіла спостерігали на фоні 14-кратного впливу відносно показника у людини при впливі незв’язаної сполуки, виходячи з AUC* при використанні найвищої рекомендованої дози 20 мг/добу.

Материнські кровотечі також виникали у кролів, які отримували дозу, що спричиняла вплив в період органогенезу в 4 рази вищий від отримуваного у людини. На фоні такої дози ембріо-фетальна токсичність у кролів включала підвищення частоти резорбції, зменшення числа народжених живими плодів, зменшення ваги плодів.

Виробник повідомив про те, що в пологах доза, 6-кратна рекомендованій для людини, викликала кровотечі в матерів та спричиняла загибель матерів і плодів (вид тварин не вказано).

Дворічне дослідження у мишей і щурів не виявило карциногенності. Дослідження мутагенності були негативними. Не виявлено несприятливого впливу на фертильність самців і самок щурів.

Інформація щодо впливу на плід:

Ривароксабан є пероральним потужним зворотним прямим та високоселективним інгібітором активної ділянки фактора Ха, інший препарат цього класу – апіксабан. Призначається для зменшення ризику інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь для профілактики тромбозу глибоких вен у процесі заміни колінного або кульшового суглобу.

Ривароксабан частково метаболізується до неактивних метаболітів. Рівень зв’язування з білками плазми, переважно з альбуміном, становить 92-95%, термінальний період напіввиведення – 5-9 годин у здорових індивідів. Ауторадіографія продемонструвала, що помірна кількість ривароксабану проникає через плаценту у людини, це відповідає молекулярній вазі, обмеженому метаболізму та відносно довгому періоду напіввиведення. Однак, не було визначено конкретної кількості препарату, який проникає через плаценту, можливо, через високий рівень зв’язування з білками плазми. Дослідження 2015 року використало ex vivo модель плацентарної перфузії, продемонструвавши, що незв’язаний ривароксабан проникає через плаценту людини в кінці вагітності в двох напрямках: від матері до плода і від плода до матері.

Повідомлення 2014 року описало використання ривароксабану протягом перших 19 тижнів вагітності у 24-річної жінки. В анамнезі рецидивуюча  венозна тромбоемболія, позитивний тест на гепатит С, жінка палила та отримувала заміну терапію метадоном. Жінка також отримувала інсулін з приводу вперше діагностованого гестаційного діабету. Після того, як діагностували вагітність, було замінено ривароксабан на низькомолекулярний гепарин.

На 40 тижні вагітності народився хлопчик, якого затримали в лікарні для моніторування метадонового синдрому відміни. Обстеження у віці 13 тижнів не виявило відхилень.

Німецьке дослідження 2016 року описало результати 37 вагітностей з впливом ривароксабану. Всі жінки зазнали впливу препарату в І триместрі вагітності. 36 жінок перестали приймати препарат з моменту діагностики вагітності, а одна жінка продовжила лікування до 26 тижня. Результати цих вагітностей були наступними: 6 спонтанних абортів, 8 медичних абортів, 23 народжені живими дитини. Діагностовано 1 велику вроджену ваду (конотрункальна вада серця**) серед 37-ми вагітностей у жінки, в якої при попередній вагітності у плода діагностували вроджену ваду серця без впливу ривароксабану.  Також повідомляється про один випадок кровотечі під час хірургічного втручання з приводу завмерлої вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання ривароксабану в період лактації у людини.

У 2012 році в статті про лікування тромбоемболії легеневої артерії  у вагітних стверджувалось без деталей, що препарат проникає до грудного молока. Це відповідає молекулярній вазі, обмеженому метаболізму, відносно довгому періоду напіввиведення (5-9 годин), але відносно високий рівень зв’язування з білками плазми (92-95%) може обмежувати екскрецію. Наслідки такого впливу для немовляти невідомі,  а кровотечі є потенційним ускладненням.

Допоки не буде отримано додаткових даних, найбезпечнішою рекомендацією є відмова від грудного вигодовування у випадку лікування ривароксабаном.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK500742/.

Адаптовано 18.07.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 19.07.2021 р.

Назва англійською мовою: amoxapine.

Група/призначення: антидепресант.

Альтернативні назви / синоніми: асендін, асендіс.

Діюча речовина: амоксапін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про зв’язок амоксапіну з вродженими вадами. Дані від експериментальних тварин припускають ризик, але обмежений досвід застосування у людини не дозволяє коректно оцінити ембріо-фетальний ризик. Допоки не буде накопичено достатньо даних, найбезпечнішою рекомендацією є уникнення призначення амоксапіну в період органогенезу. Трициклічні антидепресанти потенційно спричиняють синдром відміни у немовлят при використанні перед пологами.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження, які проводились у мишей, щурів, кролів, не продемонстрували тератогенності, а ембріотоксичність спостерігали у щурів і кролів, які отримували пероральну дозу на рівні рекомендованої для людини. На фоні пероральних доз, в 3-10 разів вищих від рекомендованих для людини, спостерігали внутрішньоутробну загибель, мертвонародження, зменшення ваги, зниження виживання на 0-4 дні життя.

Дослідження карциногенності у щурів продемонстрували гіперплазію клітин острівців підшлункової залози та аденокарциноми підшлункової залози, але значення цієї знахідки для людини невідоме. Досліджень мутагенності не проводилось. Вплив амоксапіну не значно зменшував парування у самців щурів  та подовжував естральний цикл у самок щурів.

Інформація щодо впливу на плід:

Амоксапін є трициклічним антидепресантом для полегшення симптомів депресії у пацієнтів з невротичними або реактивними депресивними розладами, ендогенною та психотичною депресією, депресією, яка супроводжується тривогою або збудженням.

Рівень зв’язування з білками становить 90%, період напіввиведення – 8 годин. Період напіввиведення одного основного метаболіту становить 30 годин.

Невідомо, чи амоксапін або його метаболіт проникає через плаценту. Молекулярна вага та довгий період напіввиведення припускає такий трансфер, але високий рівень зв’язування з білками плазми обмежуватиме вплив на ембріон/плід. Відомо, що інші трициклічні антидепресанти проникають через плаценту (амітриптилін, іміпрамін).

В моніторинговому дослідженні  Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 19 новонароджених з впливом циклобензаприму в І триместрі (F. Rosa, personal communication, FDA, 1993). Всього зареєстровано 3 (15,8%) великі вроджені вади при 1 очікуваній. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад, серед яких не виявлено жодної. Хоча загальна частота вад висока, кількість випадків замала для висновків.

Застосування препарату під час вигодовування:

Амоксапін та його метаболіт проникають до грудного молока. 29-річна жінка, яка страждала від депресії, отримувала приблизно 250 мг/день амоксапіну. У жінки розвинулись галакторея і олігоаменорея. Зразки молока отримували після 10 і 11 місяців лікування і виявляли амоксапін та активний метаболіт, 8-гідроксиамоксапін. Рівень основної сполуки становив в обох зразках <20 нг/мл, а метаболіт був присутній в обох зразках через 45 хвилин після останньої дози через 10 місяців і 11,5 годин після останньої дози у 11 місяців.  Рівень активного метаболіту в ці проміжки часу становили 113 нг/мл і 168 нг/мл відповідно.

Одночасно з першим зразком грудного молока відбирався зразок крові, концентрація амоксапіну та 8-гідроксиамоксапіну склали відповідно 97 нг/мл та 375 нг/мл.

У 2001 році Американська академія педіатрії класифікувала амоксапін як такий, вплив якого на немовля на грудному вигодовуванні невідомий, але викликає стурбованість.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501183/.

Адаптовано 28.06.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 29.06.2021 р.

Назва англійською мовою: ambrisentan.

Група/призначення:

Серцево-судинні засоби, вазодилятатор.

Альтернативні назви / синоніми: Letairis.

Діюча речовина: амбрізентан.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання амбрізентану в період вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають ризик для плода. В інструкції до препарату «в чорній рамці» міститься застереження про те, що препарат протипоказаний вагітним та жінкам, які можуть завагітніти (a black-box warning). Перед призначенням препарату необхідно виключити вагітність і надалі жінці слід застосовувати 2 надійні методи контрацепції. Також рекомендовано раз на місяць проводити тест на вагітність. Крім того, амбрізентан є доступним тільки в рамках спеціальної обмеженої програми через подвійний ризик – тератогенності та потенційний ризик ураження печінки. Препарат можуть виписати і видати тільки лікарі та фармацевти, які працюють в цій програмі.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів, проте використані дози не порівнювались з рекомендованою для людини. Препарат продемонстрував тератогенність в обох видів тварин, а саме – аномалії нижньої щелепи, твердого та м’якого піднебіння, мальформації серця та великих судин, неправильне формування тимусу і щитоподібної залози. Мальформації були подібними до тих, які спостерігали при використанні інших антагоністів рецепторів ендотеліну і вважались типовими. У щурів дози, які у 17, 51 і 170 разів перевищували пероральну рекомендовану для людини дозу в 10 мг, виходячи з площі поверхні тіла, введені на пізніх термінах вагітності та до відлучення, призводили до зменшення виживання дитинчат (на фоні середньої та високої доз). Висока доза також асоціювалась з несприятливим впливом на розмір яєчок та фертильність потомства.

Препарат був карциногенним у самців щурів, але не у мишей. Тести на мутагенність продемонстрували позитивні і негативні результати. Хронічне призначення у щурів та мишей спричиняли атрофію яєчок та порушення фертильності.

Інформація щодо впливу на плід:

Амбрізентан – це пероральний селективний антагоніст ендотелінових рецепторів типу А. Інший препарат цього класу – бозентан. Призначається для лікування легеневої артеріальної гіпертензії.

Рівень зв’язування з білками становить 99%, кінцевий період напіввиведення – 15 годин, а ефективний період – 9 годин.

Невідомо, чи амбрізентан проникає через плаценту у людини. Хоча молекулярна вага та період напіввиведення припускають такий трансфер, низька жиророзчинність та високий рівень зв’язування з білками може зменшувати кількість, яка досягне ембріону/плода.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання амбрізентану в період лактації у людини. Хоча молекулярна вага та період напіввиведення припускають екскрецію до грудного молока, низька жиророзчинність та високий рівень зв’язування з білками може зменшувати кількість, яка проникне до ембріону/плода. Наслідки впливу на немовля на грудному вигодовуванні невідомі, але існує стурбованість щодо токсичності. Тому, допоки не буде отримано коректних даних, найбезпечнішою рекомендацією є відмова від грудного вигодовування у випадку лікування амбрізентаном.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. Сайт “The Ambrisentan REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategy)” (https://ambrisentanrems.us.com/#Main).

Адаптовано 28.06.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 29.06.2021 р.

Назва англійською мовою: anthralin.

Група/призначення:

Дерматологічний, протипсоріатичний препарат.

Альтернативні назви/синоніми:

Цігнолін, дітранол, зітранол.

Діюча речовина: антралін.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутність даних від експериментальних тварин та досвіду застосування у людини не дозволяє коректно оцінити ембріо-фетальний ризик. Однак, згідно з даними огляду 2002 року щодо псоріазу в період вагітності, не виявлено ознак системної абсорбції чи токсичності при місцевому застосуванні антраліну. Таким чином, ризик для ембріону/плода, ймовірно, близький до нуля.

Інформація щодо досліджень на тваринах: не проводились.

Інформація щодо впливу на плід:

Антралін – це синтетичний продукт, який використовується в кремах і мазях для місцевого лікування псоріазу, починаючи з 1916 року.

Або системна абсорбція антраліну відсутня, або концентрація в плазмі занадто мала для визначення. В будь-якому випадку вплив на ембріон/плід клінічно значимої кількості антраліну видається нульовим, незважаючи на низьку молекулярну вагу.

У 2003 році повідомили про контактний дерматит у жінки на 7 місяці вагітності, який пройшов після припинення впливу препарату.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання антраліну в період лактації у людини. Молекулярна вага припускає екскрецію до грудного молока. Або системна абсорбція антраліну відсутня, або концентрація в плазмі занадто мала для визначення. В будь-якому випадку вплив на немовля на грудному вигодовуванні клінічно значимої кількості антраліну видається нульовим.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 28.06.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 29.06.2021 р.

Назва англійською мовою: methylnaltrexone.

Група/призначення: антагоніст µ-опіоїдних рецепторів.

Альтернативні назви / синоніми: релістор.

Діюча речовина: метилналтрексона бромід.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання метилналтрексону в період вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, проте відсутність досвіду застосування у людини не дозволяє належним чином оцінити ризик для ембріону/плода.

При випадковому внутрішньовенному введенні потенційним ускладненням є ортостатична гіпотензія, що може знизити перфузію плаценти. Необхідно приділяти особливу увагу дозі та шляху введення – підшкірно.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У цих тварин внутрішньовенні дози, які у 14 та 17 разів відповідно перевищували максимальну рекомендовану для людини підшкірну дозу, яка становить 0,3 мг/кг, виходячи з площі поверхні тіла, не спричиняли шкоди плоду і не порушували фертильності. Не відзначали впливу на материнський організм, пологи, виживання потомства, ріст новонароджених. Карциногенних досліджень не проводилось, препарат не продемонстрував мутагенності в численних дослідженнях. Підшкірні дози, 81-кратні максимальній рекомендованій для людини дозі не призводили до несприятливого впливу на фертильність та репродуктивну поведінку у самців і самок щурів.

Інформація щодо впливу на плід:

Метилналтрексона бромід є селективним антагоністом опіоїдних µ-рецепторів, який вводиться підшкірно. Це четвертинний амін з обмеженою здатністю проникнення через гемато-енцефалічний бар’єр, через що діє периферично без впливу на індуковані опііатами аналгетичні ефекти в центральній нервовій системі.

Призначається для лікування закрепів, індукованих опоіїдами у пацієнтів, які отримують паліативну допомогу, коли відповідь на інші проносні препарати недостатня.

Препарат частково метаболізується перед елімінацією. Рівень зв’язування з білками становить ≤15%, період напіввиведення – 8 годин.

Інші препарати цього класу: альвімопан та налоксегол.

Невідомо, чи метилналтрексон проникає через плаценту в людини. Молекулярна вага, мінімальний рівень зв’язування з білками і довгий період напівиведення припускають такий трансфер. Однак, четвертинні аміни важко долають біологічні мембрани, що обмежуватиме вплив на ембріон/плід.

У здорових волонтерів, яким вводили внутрішньовенно болюс* 0,64 мг/кг, відзначали ортостатичну гіпотензію, яка може знижувати плацентарну перфузію, якщо відбувається в період вагітності.  Проте ця доза вдвічі перевищує максимальну підшкірну рекомендовану для людини. А доза 0,5 мг підшкірно добре толерувалась здоровими волонтерами.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання метилналтрексону в період лактації у людини.  Молекулярна вага, мінімальний рівень зв’язування з білками (≤15%) і довгий період напіввиведення (близько 8 годин) припускають проникнення препарату до грудного молока. Наслідки впливу на немовля невідомі, але, ймовірно, клінічно не значимі.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK564288/.

Адаптовано 21.06.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 22.06.2021 р.

Назва англійською мовою: alvimopan.

Група/призначення:

Гастроентерологічні засоби; периферійний антагоніст опіоїдних рецепторів.

Альтернативні назви / синоніми: ентерег.

Діюча речовина: альвімопан.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання альвімопану в період вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, проте відсутність досвіду застосування у людини не дозволяє належним чином оцінити ризик для ембріону/плода.

Препарат доступний тільки для короткотривалого застосування (15 доз або протягом 7 днів) у пацієнтів в стаціонарних умовах в рамках спеціальної програми. Виходячи з показів, застосування в період вагітності є малоймовірним.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. При призначенні вагітним щурам пероральних та внутрішньовенних доз, які в 3,4 та 6,8 разів відповідно перевищували рекомендовану пероральну для людини дозу, виходячи з площі поверхні тіла, не виявляли несприятливого впливу на плід. Аналогічні результати отримали і в кролів, використовуючи внутрішньовенну дозу 5-10- кратну рекомендованій для людини.

Дворічне дослідження карциногенності виявило істотне підвищення частоти фібром, фібросарком, сакром шкіри/підшкірних тканин та остеом/остеосарком кісток у самок мишей. У щурів пухлин не спостерігали. Альвімопан та його активні метаболіти не продемонстрували генотоксичності в численних дослідженнях. Також не знайдено ознак несприятливого впливу на фертильність у самців та самок щурів на фоні внутрішньовенних доз препарату, які у 3,6 і 6,8 разів перевищували рекомендовану для людини дозу.

Інформація щодо впливу на плід:

Альвімопан є селективним антагоністом µ-опіоїдних рецепторів периферичної дії. Не впливає на центральні знеболюючі ефекти µ-опіоїдних агоністів. Альвімопан призначається для прискорення відновлення верхніх та нижніх відділів шлунково-кишкового тракту після часткової резекції товстої чи тонкої кишки первинним анастомозом.

Препарат метаболізується до активного метаболіту. Рівень зв’язування з білками плазми (альбуміном) альвімопану та метаболіту становить 80% та 94% відповідно. Середній період напіввиведення – 10-17 та 10-18 годин відповідно для цих двох сполук.

Інші препарати цього класу – налоксегол і метилналтрексон, які призначаються при індукованих опіоїдами закрепах.

Невідомо, чи альвімопан і його метаболіт проникають через плаценту у людини. Молекулярна вага основної сполуки, помірний рівень зв’язування з білками і довгий період напівиведення основної сполуки і метаболіту припускає такий трансфер.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання альвімопану в період лактації у людини.  Молекулярна вага основної сполуки, помірний рівень зв’язування з білками і довгий період напівиведення основної сполуки і метаболіту припускають проникнення до грудного молока як основного препарату, так і метаболіту.

Наслідки впливу на немовля невідомі. Найчастішим побічним ефектом у дорослих була диспепсія. Якщо жінка отримує цей препарат в період грудного вигодовування, немовля слід моніторувати на предмет такого ефекту.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 21.06.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 22.06.2021 р.

Назва англійською мовою: naloxegol.

Група/призначення:

Гастроентерологічні засоби; інгібітор індукованих опіоїдами закрепів, антагоніст μ-опіоїдних рецепторів.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: налоксегол.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини;ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання налоксеголу в період вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, проте відсутність досвіду застосування у людини не дозволяє належним чином оцінити ризик для ембріону/плода. Внаслідок незрілого гемато-енцефалічного бар’єру існує ймовірність виникнення у плода опіоїдного синдрому відміни у випадку лікування налоксеголом.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. Вплив на щурів в період органогенезу дозами, які у 1452 рази перевищували максимальну рекомендовану для людини та на кролів дозами, які у 409 разів перевищували рекомендовану для людини, виходячи з AUC* не призводив до формування вроджених вад. Також не діагностовано вроджених вад у вагітних щурів, які отримували 195-кратну максимальній рекомендованій дозі для людини, виходячи з площі поверхні тіла від періоду органогенезу і ще протягом лактації.

Налоксегон не продемонстрував карциногенності у самців і самок мишей і самок щурів. У самців щурів відзначали зростання частоти аденом клітин Лейдига в яєчках, проте це є малоймовірним у людини. Численні дослідження мутагенності були негативними. У самців та самок щурів не відмічали порушень фертильності.

Інформація щодо впливу на плід:

Налоксегол є пергільованим похідним налоксону – опіоїдного антагоніста. Налоксегол призначається для лікування закрепів, індукованих опіоїдами у дорослих пацієнтів з хронічним не раковим болем. Рівень зв’язування препарату з білками плазми становить 4%, період напіввиведення – 6-11 годин. Препарат не має активних метаболітів.

Інші препарати цієї підгрупи: альвімопан та метилналтрексон.

Невідомо, чи налоксегол проникає через плаценту в людини. Молекулярна вага, низький рівень зв’язування з білками і довгий період напівиведення припускають такий трансфер. Якщо препарат проникне до плода існує ймовірність опіоїдного синдрому відміни у плода внаслідок незрілого гемато-енцефалічного бар’єру.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання налоксеголу в період лактації у людини.  Молекулярна вага, низький рівень зв’язування з білками і довгий період напівиведення припускають проникнення препарату до грудного молока.

Найчастішими побічними наслідками у дорослих були абдомінальний біль, діарея, нудота, блювота, головний біль, метеоризм. Якщо жінка отримує цей препарат в період грудного вигодовування, немовля слід моніторувати на предмет таких ефектів.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK543160/.

Адаптовано 21.06.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 22.06.2021 р.