Назва англійською мовою: сelecoxib.

Група/призначення:

Нестероїдний протизапальний препарат. Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) – група різних за хімічною структурою препаратів, які мають протизапальну, аналгетичну, жарознижувальну та антиагрегатну дії.

Значною мірою їхня ефективність пов’язана зі здатністю пригнічувати синтез простагландинів* через вплив на фермент циклооксигеназу.

Покази: артрити, остеоартрити.

Альтернативні назви / синоніми: целебрекс.

Діюча речовина: целекоксиб.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини – ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Целекоксиб застосовується у вагітних в якості токолітика (токоліз**). Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик виникнення вроджених вад. Коротка стаття 2003 року щодо потенційного токсичного впливу на розвиток НПЗП, а саме тих, яким притаманна більша  спорідненість до ЦОГ-2 (COX-2, циклооксигеназа-2: циклооксигеназа — фермент, що відповідає за утворення простаноїдів, а зокрема тромбоксану і простагландинів, як-от простацикліну, з арахідонової кислоти. Медикаментозне інгібування ЦОГ здатне зменшувати симптоми запалення, а зокрема біль) стверджує, що вони мають  нижчий ризик такої токсичності у людини, аніж аспірин. Використання НПЗП першого покоління на пізніх термінах вагітності асоціювалось з маловіддям і передчасним закриттям артеріальної протоки за рахунок пригнічення синтезу простагландинів (індометацин). У випадку застосування НПЗП в ІІІ триместрі, ближче до пологів, може виникати стійка легенева гіпертензія у новонароджених. Препарати цієї групи пригнічують настання пологів,  пролонгують вагітність, як в людини, так і у тварин. Аналогічні ефекти очікуються і у випадку призначення целекоксибу. Жінкам, які намагаються завагітніти, не слід приймати  будь-які інгібітори простагландинів, включно з целекоксибом, оскільки в різних видів тварин продемонстровано блокування імплантації бластоцисти цими препаратами. Крім того, НПЗП асоціюються з самовільним перериванням вагітності та вродженими вадами, проте абсолютний ризик останніх видається низьким.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Целекоксиб не продемонстрував мутагенності чи кластогенності в клітинах яєчника  китайського хом’ячка та не був кластогенним у мікроядерному тесті in vivo в кістковому мозку щурів. Призначення самкам щурів пероральних доз 6-кратних максимальній рекомендованій для людини (200 мг двічі на день), виходячи з AUC*** призводило до пре- та постімплантаційних втрат та зниження виживання ембріонів/плодів – наслідок пригнічення синтезу простагландинів.

Репродуктивні дослідження проводились у щурів і кролів. У вагітних щурів спостерігали залежне від дози зростання частоти діафрагмальної кили в одному з двох досліджень (доза 6-кратна максимальній рекомендованій для людини). У кролів доза на рівні максимальної рекомендованої для людини не спричиняла тератогенних наслідків, а у два рази вища підвищувала частоту  порушень у плодів (зрощені ребра, деформована грудина). 7-кратні максимальній рекомендованій для людини дози не подовжували пологів у щурів.

Два дослідження у вагітних кролів перевіряли гіпотезу про ефективність целекоксибу в попередженні передчасних пологів і відсутності негативного впливу на прохідність артеріальної протоки у плода. В ході першого дослідження тварини отримували добову дозу на рівні 0,5 від максимальної рекомендованої для людини у різні періоди, починаючи з 13 дня вагітності. Відзначено вплив на концентрацію простаноїдів, цитокінів, оксиду азоту, що зменшило частоту передчасних пологів в порівнянні з контрольною групою. Друге дослідження не виявило несприятливого впливу на артеріальну протоку.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Целекоксиб належить до НПЗП другого покоління, він пригнічує синтез простагландину шляхом пригнічення циклооксигенази-2. В терапевтичній концентрації, на відміну від НПЗП першого покоління не пригнічує ізоензим циклооксигеназу-1.

Призначається для полегшення симптомів остеоартриту та ревматоїдного артриту. До цього ж підкласу НПЗП (інгібіторів ЦОГ-2) належать також рофекоксиб і валдекоксиб.

Відсутні повідомлення про плацентарний трансфер целекоксибу, молекулярна вага його припускає. Метаболізм целекоксибу опосередковується ферментом цитохром Р450 2С9, утворюються щонайменше 3 неактивні метаболіти. У жінок з низьким метаболізмом цього ферменту відзначають дуже високий рівень целекоксибу в плазмі, відповідно, у них більше препарату проникатиме до плаценти.

Комбіноване популяційне обсерваційне когортне дослідження та дослідження випадок-контроль оцінювали ризик несприятливих наслідків у випадку використання НПЗП.

Використання НПЗП в період вагітності не асоціювалось з вродженими вадами, передчасними пологами, низькою вагою новонароджених, але було виявлено позитивну асоціацію з самовільними викиднями. Аналогічне дослідження, опубліковане у 2001 році, не виявило зв’язку між НПЗП та вродженими вадами, але відзначило істотну асоціацію з вадами серця та орофаціальними розщілинами. Крім того дослідження 2003 року виявило істотну асоціацію між впливом НПЗП на ранніх термінах вагітності та самовільними викиднями (ібупрофен). Дослідження випадок-контроль 2006 року інформує про істотний зв’язок між вродженими вадами, особливо дефектами перетинок та використанням НПЗП у І триместрі. Популяційний реєстр вагітностей Квебека об’єднав три бази даних (N=36387) (детальніше у статті напроксен). Основну групу склали немовлята з вродженими вадами, діагностованими на першому році життя, їх порівнювали з відповідною контрольною групою. В групі з 1056 матерів, які отримали рецепти на НПЗП в І триместрі, 93 немовлята (8,8%) мали вроджену ваду. До контрольної групи включили 2478 немовлят (7%) з вродженими вадами, чиї матері (N=35331) не отримували рецепту на НПЗП.  Коригований коефіцієнт шансів (OR) склав 2,21 (95% ДІ 1,72-2,85). Коригований OR для дефектів перетинок серця  становив 3,64 (95% ДІ 1,87-5,98). Також виявлено істотний зв’язок з вадами органів дихання – 9,55 (95% ДІ 3,08-29,63), але ці випадки виключили, коли їх закодували як «неспецифічні аномалії респіраторної системи». Щодо випадків дефектів серцевих перетинок: 61% з них дефект міжпередсердної перетинки та 31% дефект міжшлункової перетинки. Не виявлено істотних асоціацій з орофаціальними розщілинами чи іншими великими вадами.

Найчастіше призначаються 5 наступних НПЗП: напроксен (35%), ібупрофен (26%), рофекоксиб (15%), диклофенак (9%), целекоксиб (9%). Серед цих препаратів істотну асоціацію з вродженими вадами повідомляють тільки для ібупрофена (p <0,01).

Дослідження in vitro продемонструвало розслаблюючу дію целекоксибу на матку, більш потужну, ніж в німесилу чи мелоксикаму.

Рандомізоване подвійне сліпе плацебо контрольоване дослідження порівнювало токолітичні ефекти целекоксибу (в дозі 100 мг перорально кожні 12 годин 4 дози) та індометацину (100 мг ректально, далі 50 мг перорально кожні 6 годин 7 доз).  По 12 жінок в кожній групі були в ризику передчасних пологів в терміні 12-34 тижнів вагітності. Часткове передчасне звуження артеріальної протоки у плоду виникало в групі індометацину і не фіксувалось в групі целекоксибу. В обох групах спостерігали транзиторне зменшення кількості навколоплідних вод, більш виражено в групі індометацину. Обидва препарати продемонстрували однакову активність у підтримці токолізу, проте, на думку авторів, целекоксиб є більш безпечним.

Рандомізоване дослідження 2007 року порівнювало токолітичні ефекти целекоксибу в дозі 200 мг/день та внутрішньовенно введеного магнію сульфату кожні 48 годин. Кожна група охопила по 52 жінки в терміні вагітності 24-34 тижнів. Не виявлено статистичної різниці у зупинці пологів (81% проти 87%), також не відзначено важких ускладнень у новонароджених або матерів.

Дослідження випадок-контроль 2001 року повідомило про асоціацію целекоксибу з підвищеним ризиком самовільних абортів.

Застосування препарату під час вигодовування:  

Целекоксиб проникає до грудного молока. Наводиться приклад жінки віком 40 років, яка годувала 5-місячну доньку і в цей період була скерована для хірургічного лікування. У післяопераційному періоді отримала 4 дози целекоксибу по 100 мг двічі на день разом з іншими препаратами. Через 5 годин після останньої дози зібрали 4 зразки грудного молока за 24-годинний період. Період напіввиведення коливався в межах 4,0-6,5 годин. Хоча зразки плазми матері не обстежувались, співвідношення молоко:плазма склало 0,27-0,59 (виходячи з повідомленого рівня у плазмі). Немовля не отримувало грудного молока ще 48 годин після останньої дози. Якби годування не припинили, то максимальна доза, отримана дитиною становила б приблизно 40 мкг/кг/день.

Дослідження 2004 року в групі з 5 жінок в період лактації, яких лікували целекоксибом визначало концентрацію препарату в грудному молоці, трьом жінкам,   які приймали 200 мг раз на день у однаковий час, а двом – після одноразової дози 200 мг. Встановлено середню концентрацію  препарату 66 мкг/л, співвідношення молоко:плазма 0,23. Середня абсолютна доза, отримана немовлятами становила 9,8 мкг/кг/день, відносна доза – 0,30% від материнської скорегованої на вагу.  Концентрація в плазмі двох новонароджених у віці 17 та 22 місяців життя, які отримували грудне молоко кожні 3-4 години протягом дня і один раз вночі була нижчою за рівень визначення (10 мкг/л).

У повідомленні 2005 року наводиться інформація про 6 жінок в період лактації, які припинили грудне вигодовування після прийому целекоксибу. Після одноразової дози 200 мг середня абсолютна доза немовлят склала 13 мкг/кг/день, а відносна, скорегована на вагу матерів – 0,23%.

Вважається, що кілька НПЗП першого покоління мають низький ризик в період грудного вигодовування  (диклофенак, фенопрофен, флурбіпрофен, ібупрофен, кетопрофен, кеторолак, тилметин). Виходячи з таких даних целекоксиб можна класифікувати аналогічно. Не зважаючи на те, що тільки 3 з 12 дітей, матері яких приймали целекоксиб,  знаходились на грудному вигодовуванні в ході дослідження, на думку авторів препарат не асоціюється з ризиком для немовляти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

НПЗП можуть відігравати певну роль, принаймні, у виникненні одного типу непліддя. Пригнічення простагландинів ймовірно збільшує частоту синдрому лютеїнізації неовулюючого фолікулу, при якому підвищується рівень прогестерону в сироватці і спостерігаються ановуляторні цикли. Експерименти у щурів та мавп продемонстрували пригнічення овуляції, асоційоване з інгібіторами простагландинів індометацином (щури) та мелоксікамом (мавпи).

У жінок при ультразвуковому дослідженні розвитку фолікулів виявлено 5-разове зростання частоти вищезазначеного синдрому після прийому  певних НПЗП. Тривале лікування НПЗП, що можливе при хронічному болю та ревматоїдних станах, швидше за все асоціюється з таким протизаплідним ефектом.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної технології “Reprotox” (http://www.reprotox.org)
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 06.04.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 06.04.2022 р.

Назва англійською мовою:  cefpodoxime.

Група/призначення:

Антибіотик групи цефалоспоринів.

Альтернативні назви / синоніми: цефподоксим проксетил.

Діюча речовина: цефподоксим.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Велике дослідження 2001 року не виявило тератогенного ризику, який би асоціювався з антибіотиками групи цефалоспоринового ряду (цефалексин).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження у щурів і кролів не виявили впливу на фертильність, репродуктивну поведінку, токсичний вплив на ембріон та тератогенність на фоні доз, які вдвічі перевищували рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутні повідомлення про використання цефподоксиму в період вагітності у людини. Це пероральний напівсинтетичний антибіотик групи цефалоспоринів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Згідно з інформацією від виробника до грудного молока проникає низька концентрація цефподоксиму. Після дози 200 мг, яка була призначена 3 жінкам, концентрація в молоці як % від супутнього рівня в сироватці через 4 години після дози становила 0%, 2% і 6% відповідно, а через 6 годин – 0%, 9% і 16% відповідно. Взагалі в дорослих середня концентрація в сироватці натще після дози 200 мг становить 2,2 мкг/мл на 2-й і 3-й годинах (пік), 1,8 мкг/мл на 4-й годині, 1,2 мкг/мл на 6-й годині.

Незважаючи на ці низькі рівні, існують три потенційні проблеми для немовляти на грудному вигодовуванні: модифікація флори кишківника, прямий вплив на немовля (алергічна відповідь або сенсибілізація), ускладнення інтерпретації результатів культури у випадку необхідності обстеження з приводу гіпертермії.

У 2001 році Американська академія педіатрії класифікувала інші цефалоспорини  як сумісні з грудним вигодовуванням (цефадроксил, цефазолін).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Повідомляється про 40-річну жінку, яка приймала 200 мг цефподоксиму двічі на день протягом 4 днів, в якої розвинулась гіперпролактинемія та галакторея, які зникли після припинення прийому.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 04.04.2022 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 04.04.2022 р.

Назва англійською мовою:  сefotetan.

Група/призначення:

Антибіотик групи цефалоспоринів.

Альтернативні назви / синоніми: цефотан.

Діюча речовина: цефотетан.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Велике дослідження 2001 року не виявило тератогенного ризику, який би асоціювався з антибіотиками групи цефалоспоринового ряду (цефалексин).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та мавп без ознак порушення фертильності чи шкоди для плоду на фоні доз, 20-кратних рекомендованій для людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Цефотетан є парентеральним напівсинтетичним антибіотиком цефалоспоринового ряду.

В ході дослідження 1985 року визначався плацентарний пасаж препарату у випадку призначення безпосередньо перед процедурою кесаревого розтину. 20 жінок отримали одноразово 1 грам внутрішньовенної болюсної* дози за 1-4 години до оперативного втручання. Пік концентрації в плазмі матері становив 28 мкг/мл. Концентрація в пуповинній крові прогресивно зростала в залежності від того, за який час до пологів була отримана доза – найвища концентрація (12,5 мкг/мл) спостерігалась у випадку введення препарату за 4 години до кесаревого розтину. Аналогічно прогресивне підвищення концентрації в амніотичній рідині становило 5,1, 7,5 та 8,1 мкг/мл на 2-й, 3-й, 4-й годинах відповідно.  Підвищення рівня антибіотика в амніотичній рідині співпадало з аналогічною зміною показника в пуповинній крові.

Три японські дослідження вивчали плацентарний пасаж цефотетану.  Рівень в пуповинній крові виявився вдвічі більшим від описаного вище – 24,7 мкг/мл, через 1 годину після дози 1,0 грам, введеної внутрішньовенно. Цей рівень становив 15,4% від піку в сироватці матері, таким чином, піковий рівень у матері склав приблизно 160 мкг/мл. Концентрація в амніотичній рідині була на рівні 12,3% від показника у матері або приблизно 20 мкг/мл. Підтверджуюче дослідження також виявило високий рівень в пуповині після одноразового введення внутрішньовенно 1 граму, з найвищим значенням 29,0 мкг/мл, визначеним через 3,6 годин після дози. Найвищий рівень в пуповинній крові – 8,6 мкг/мл, який тримався і через 3,6 годин. Це третє дослідження визначило концентрацію в пуповині: 15, 31,4 та 3,5 мкг/мл на 0,85, 3,75 та 16 годинах відповідно, після дози 1 грам, введеної внутрішньовенно. Концентрація в амніотичній рідині коливалась в межах 1,18–13,6 мкг/мл до 16 годин після отримання дози.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невелика кількість цефотетану проникає до грудного молока. Огляд 1982 року повідомив рівень в грудному молоці в межах 0,22-0,34 мкг/мл через 1-6 годин після внутрішньовенної дози 1 грам. У 6 жінок, лікованих цефотетаном внутрішньом’язово, кожні 12 годин – середній рівень в грудному молоці коливався в межах 0,29-0,59 мкг/мл. накопичення в грудному молоці не спостерігалось, про що свідчить стале співвідношення молоко:плазма. Середнє співвідношення через 10 годин після першої дози склало 0,05 в порівнянні з 0,07 – через 10 годин після 5-ї дози.

Хоча ця кількість препарату невелика, існують три потенційні проблеми для немовляти на грудному вигодовуванні: модифікація флори кишківника, прямий вплив на немовля (алергічна відповідь або сенсибілізація), ускладнення інтерпретації результатів культури у випадку необхідності обстеження з приводу гіпертермії.

У 2001 році Американська академія педіатрії класифікувала інші цефалоспорини  як сумісні з грудним вигодовуванням (цефадроксил, цефазолін).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 04.04.2022 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 04.04.2022 р.

Назва англійською мовою:  сefoxitin.

Група/призначення:

Антибіотик групи цефалоспоринів.

Альтернативні назви / синоніми: мефоксин.

Діюча речовина: цефокситин.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Велике дослідження 2001 року не виявило тератогенного ризику, який би асоціювався з антибіотиками групи цефалоспоринового ряду (цефалексин).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження у щурів не продемонстрували несприятливого впливу на фертильність чи репродуктивну поведінку на фоні трикратної максимальної рекомендованої для людини дози. У мишей і щурів не спостерігали несприятливого впливу (крім незначного зниження ваги плодів) чи тератогенних наслідків на фоні доз, які у 7,5 разів перевищували максимально рекомендовану для людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Цефокситин є парентеральним напівсинтетичним антибіотиком цефалоспоринового ряду.

Чисельні повідомлення описали трансплацентарний пасаж цефокситину. Дві пацієнтки отримали внутрішньовенно 1 грам препарату перед терапевтичним абортом на 9 та 10 тижнях вагітності. На 55 хвилині рівень препарату в сироватці однієї жінки становив 10,5 мкг/мл і не був виявлений у тканинах плода. Щодо іншої жінки: через 4,25 години препарат в сироватці був відсутній, а в тканинах плода – 35,7 мкг/мл.

В пологах після внутрішньом’язової або швидкої внутрішньовенної дози 1 чи 2 мг рівень у пуповинній сироватці становив до 22 мкг/мл (11-90%) від рівня у матері. Пік концентрації в амніотичній рідині на 2-3-й годинах склав 3-15 мкг/мл. В жодного з немовлят не спостерігали несприятливих наслідків.

Застосування препарату під час вигодовування:

Цефокситин проникає до грудного молока у низькій концентрації. У грудному молоці жінок, які отримували терапевтичну дозу концентрація препарату склала до 2 мкг/мл. Відсутня інформація про стан немовлят. Після профілактичного призначення 2-4 грам цефокситину 18 жінкам під час та після кесарського розтину отримували зразки грудного молока в середньому через 25 годин (9-56 годин) після останньої дози. Тільки в одному зразку, отриманому через 19 годин після дози, було виявлено вимірювальний рівень цефокситину – 0,9 мкг/мл.

Хоча ця кількість препарату невелика, існують три потенційні проблеми для немовляти на грудному вигодовуванні: модифікація флори кишківника, прямий вплив на немовля (алергічна відповідь або сенсибілізація), ускладнення інтерпретації результатів культури у випадку необхідності обстеження з приводу гіпертермії.

У 2001 році Американська академія педіатрії класифікувала цефокситин як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 04.04.2022 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 04.04.2022 р.

Назва англійською мовою:  ceftaroline fosamil.

Група/призначення:

Антибіотик групи цефалоспоринів.

Альтернативні назви / синоніми:

Зінфоро, тефларо, цефтаролін фосаміл.

Діюча речовина: цефтаролін.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання у вагітних, дані від експериментальних тварин припускають низький ризик. Велике дослідження 2001 року не виявило тератогенного ризику, який би асоціювався з антибіотиками групи цефалоспоринового ряду (цефалексин).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У щурів дози, які призводили до 8-кратного впливу від отримуваного в людини при використанні дози 600 мг що 12 годин, виходячи з AUC*, не призводили до токсичного впливу та не спричиняли шкоди для плода. Вища доза у щурів на впливала на постнатальний розвиток та репродуктивну поведінку потомства. У кролів дози, на рівні 0,8 від рекомендованої у людини згідно AUC або вищі продемонстрували материнську токсичність без формування вроджених вад у плодів.

Цефтаролін фосаміл не проявив мутагенності в численних дослідженнях, але був кластогенним в експерименті in vitro. Останнього не спостерігали після метаболічної активації.

У самців і самок щурів не відзначали порушень фертильності на фоні доз до 4-кратних максимальній рекомендованій для людини, виходячи з площі поверхні тіла.

Інформація щодо впливу на плід:

Цефтаролін фосаміл є антибіотиком цефалоспоринової групи, який конвертується до біоактивного цефтароліну при внутрішньовенному введенні.

Призначений для лікування гострих інфекцій шкіри, підшкірної клітковини,  негоспітальної пневмонії. Рівень зв’язування з білками плазми становить приблизно 20%, період напіввиведення після багаторазового введення – 2,7 годин.

Невідомо, чи цефтаролін фосаміл або цефтаролін проникає через плаценту людини. Молекулярна вага проліків** та нижча молекулярна вага активної сполуки, а також період напіввиведення і низький рівень зв’язування з білками плазми припускають такий трансфер.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання препарату в період лактації у людини. Молекулярна вага проліків та активного препарату, період напівиведення (приблизно 2,7 годин), низький рівень зв’язування з білками плазми (біля 20%) припускають, що обидві сполуки проникатимуть до грудного молока. Крім того, інші цефалоспорини мають таку властивість.

При цьому існують три потенційні проблеми для немовляти на грудному вигодовуванні: модифікація флори кишківника, прямий вплив на немовля (алергічна відповідь або сенсибілізація), ускладнення інтерпретації результатів культури у випадку необхідності обстеження з приводу гіпертермії. У 2001 році Американська академія педіатрії класифікувала цефпрозил як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 04.04.2022 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 04.04.2022 р.

Назва англійською мовою:  cefprozil.

Група/призначення:

Антибіотик групи цефалоспоринів.

Альтернативні назви / синоніми: цефзил.

Діюча речовина: цефпрозил.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Велике дослідження 2001 року не виявило тератогенного ризику, який би асоціювався з антибіотиками групи цефалоспоринового ряду (цефалексин).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження у мишей, щурів і кролів не виявили шкідливого впливу на плід на фоні доз, які у 8,5 разів, у 18,5 разів і 0,8 разів перевищували максимальну рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутні повідомлення про використання цефпрозилу в період вагітності у людини. Це пероральний напівсинтетичний антибіотик цефалоспоринового ряду.

Застосування препарату під час вигодовування:

Цефокситин проникає до грудного молока у низькій концентрації. В ході дослідження 1992 року 9 здорових жінок в період лактації отримали одноразово пероральну дозу 1000 мг, до якої входили цис- та транс-ізомери у співвідношенні 90:10. Середній пік концентрації в плазмі цих двох ізомерів становив 14,8 і 1,9 мкг/мл відповідно. Середня концентрація цис-ізомеру в молоці за 24 години коливалась в межах 0,25-3,36 мкг/мл, а середня максимальна концентрація в молоці транс-ізомеру склала <0,26 мкг/мл. Менше 0,3% материнської дози проникає до грудного молока (обидва ізомери). Підраховано, що немовля отримає максимально 3 мг цефпрозилу з 800 мл грудного молока в день. Ця кількість не є клінічно значимою.

Існують три потенційні проблеми для немовляти на грудному вигодовуванні: модифікація флори кишківника, прямий вплив на немовля (алергічна відповідь або сенсибілізація), ускладнення інтерпретації результатів культури у випадку необхідності обстеження з приводу гіпертермії. У 2001 році Американська академія педіатрії класифікувала цефпрозил як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 04.04.2022 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 04.04.2022 р.

Назва англійською мовою:  cefepime.

Група/призначення:

Антибіотик групи цефалоспоринів. β-лактамний цефалоспориновий антибіотик IV покоління широкого спектра дії для парентерального застосування.

Альтернативні назви / синоніми:

Максипім, цепім, еспім, аксепім.

Діюча речовина: цефепім.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Велике дослідження 2001 року не виявило тератогенного ризику, який би асоціювався з антибіотиками групи цефалоспоринового ряду (цефалексин).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У мишей, щурів, кролів не спостерігали несприятливого впливу на фертильність, репродукцію, токсичного впливу на ембріон, тератогенності при використанні доз від на рівні рекомендованої для людини до 4-кратної, виходячи з площі поверхні тіла.

Інформація щодо впливу на плід:

Виходячи з молекулярної ваги препарату, він проникає через плаценту у людини. В ході дослідження 2010 року 9 жінок в процесі планового кесаревого розтину отримали внутрішньовенно 1 грам препарату за 60 хвилин. Підраховано трансплацентарний пасаж як % концентрації у венозній системі плода від концентрації у крові матері, він склав біля 23%, а трансфетальний пасаж вираховували як % концентрації препарату в артеріальній крові плоду від концентрації у венозній крові плоду – становив 79%.

Застосування препарату під час вигодовування:

Цефепім проникає до грудного молока. Виробник повідомляє, що немовля, отримавши приблизно 1000 мл грудного молока в день одночасно дістає приблизно 0,5 мг цефепіму на день.

Незважаючи на таку низьку дозу існують три потенційні проблеми для немовляти на грудному вигодовуванні: модифікація флори кишківника, прямий вплив на немовля (алергічна відповідь або сенсибілізація), ускладнення інтерпретації результатів культури у випадку необхідності обстеження з приводу гіпертермії.

У 2001 році Американська академія педіатрії класифікувала інші цефалоспорини  як сумісні з грудним вигодовуванням (цефадроксил, цефазолін).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501334/.

Адаптовано 01.04.2022 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 01.04.2022 р.

Назва англійською мовою:  сefdinir.

Група/призначення:

Антибіотик групи цефалоспоринів ІІІ покоління.

Альтернативні назви / синоніми: омніцеф.

Діюча речовина: цефдінір.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Велике дослідження 2001 року не виявило тератогенного ризику, який би асоціювався з антибіотиками групи цефалоспоринового ряду (цефалексин).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у вагітних щурів і кролів. Вагітні щури отримували перорально 11-кратні дози від рекомендованої у людини, виходячи з площі поверхні тіла, що не продемонструвало тератогенності, але спричиняло зменшення ваги плодів від дози ≥1,1 разів від рекомендованої у людини. Не виявлено впливу на репродуктивну поведінку матерів та виживання, поведінку, розвиток, репродуктивні функції потомства. У кролів пероральні дози на рівні до 0,23 від рекомендованої у людини, не були тератогенними, але призводили до материнської токсичності (зменшення ваги тіла) на фоні найвищих доз – без несприятливих наслідків для потомства.

Інформація щодо впливу на плід:

Цефдінір є пероральним напівсинтетичним цефалоспорином ІІІ покоління. Відсутні повідомлення про використання цього препарату у вагітних. Молекулярна вага припускає проникнення до плода.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання цефдініру в період лактації у людини. Молекулярна вага припускає екскрецію до грудного молока. Після прийому одноразової пероральної дози 600 мг препарат в грудному молоці не визначався. Багаторазові дози не оцінювались. Якщо екскреція і відбувається, існують три потенційні проблеми для немовляти на грудному вигодовуванні: модифікація флори кишківника, прямий вплив на немовля (алергічна відповідь або сенсибілізація), ускладнення інтерпретації результатів культури у випадку необхідності обстеження з приводу гіпертермії.

У 2001 році Американська академія педіатрії класифікувала інші цефалоспорини  як сумісні з грудним вигодовуванням (цефадроксил, цефазолін).

У дітей віком 6 місяців – 2 років, які отримували 7 мг/кг цефдініру двічі на день протягом 5 днів найчастішими несприятливими реакціями були діарея і попрілості. Якщо цефдінір призначається разом з добавкою заліза, спостерігається забарвлення калу червоним кольором, без наслідків.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 01.04.2022 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 01.04.2022 р.

Назва англійською мовою:  caspofungin.

Група/призначення: протигрибковий препарат.

Альтернативні назви / синоніми: кансидаз.

Діюча речовина: каспофунгін.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини – дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про використання каспофунгіну в період вагітності у людини. Рев’ю 2003 року також не наводить такої інформації. Дані від експериментальних тварин припускають ризик, особливо у випадку впливу в І триместрі. Проте відсутність досвіду застосування у людини не дозволяє належним чином оцінити ембріо/фетальний ризик. Препарат протипоказаний в І триместрі.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У щурів дози, які спричиняють вплив на рівні отримуваного у людини на фоні дози 70 мг, продемонстрували ембріотоксичність, яка проявлялась резорбцією та периімплантаціними втратами. Інші наслідки включали неповну осифікацію черепа та тулуба і підвищення частоти шийних ребер. Препарат також був ембріотоксичним у кролів, викликаючи резорбції на фоні доз, подібних до використовуваних у людини. Крім цього відмічали неповну оссифікацію таранної/п’яткової кісток у кролів. Препарат проникає через плаценту в обох видів тварин і визначається у плазмі плоду.

Інформація щодо впливу на плід:

Каспофунгін пригнічує синтез глюкану, невід’ємного компоненту клітинної стінки грибка. Це перший препарат цього класу. Каспофунгін є напівсинтетичним ліпопептидом (ехінокандин), який синтезують з продукту бродіння грибу Glarea lozoyensis. Препарат схвалений для лікування інфекції, викликаної Candida та інвазивного аспергильозу у пацієнтів, які не можуть отримувати інші протигрибкові препарати. Препарат щільно зв’язується з альбуміном (97%). Плазмовий кліренс каспофунгіну в основному відбувається в результаті розподілу, а не шляхом виведення або метаболізму. Період напіввиведення γ-фази становить 40–50 годин.

Невідомо, чи каспофунгін проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага та щільне зв’язування з білками плазми обмежуватиме кількість, яка може проникнути до плоду, проте тривалий період напіввиведення β-фази робить препарат доступним для трансферу.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання каспофунгіну в період лактації у людини. Молекулярна вага та щільне  зв’язування з білками плазми обмежуватиме кількість, яка може проникнути до грудного молока, проте тривалий період напіввиведення β-фази робить препарат доступним для екскреції.

Наслідки такого впливу на немовля на грудному вигодовуванні невідомі. Інші протигрибкові препарати, такі як флуконазол і кетоконазол у 2001 році Aмериканською академією педіатрії були класифіковані як сумісні з грудним вигодовуванням. Тому ризик при використанні каспофунгіну видається низьким і грудне вигодовування дозволене. Немовлят слід моніторувати щодо симптомів гістамінового вивільнення, таких як висипка, набряк обличчя, свербіж, шлунково-кишкові ускладнення. Препарат відносно безпечно призначається внутрішньовенно немовлятам від віку 3 місяців. Будь-яка кількість препарату, яка абсорбується з грудного молока, є набагато меншою від рекомендованої дози для дитини.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501784/.

Адаптовано 31.03.2022 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 31.03.2022 р.

Назва англійською мовою:  castor oil.

Група/призначення: проносний засіб.

Альтернативні назви / синоніми: рицинова олія.

Діюча речовина: рицинова олія.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

З давніх часів касторову олію використовували для стимуляції пологів, проте немає свідчень ані про ефективність, ані про безпеку для плода/новонародженого. Одне дослідження не виявило ефективності препарату для стимуляції пологів. Дуже рідко касторова олія може спричиняти захворювання у матері та навіть смерть. Поширеним явищем є нудота та блювота.  Механізм окситоцидного ефекту препарату не відомий, але може бути обумовлений системним всмоктуванням олії, що стимулює скорочення матки. Через доступність безпечніших та більш фізіологічних препаратів, таких як окситоцин, динопростон, мізопростол, потреби у призначенні касторової олії для стимуляції пологів не має.

Доступне повідомлення про множинні вроджені вади внаслідок вживання рицинових  бобів на ранніх термінах вагітності, і, хоча, цей факт потребує підтвердження, рицинові боби протипоказані вагітним.  Щодо касторової олії:  обмежена інформація про використання у людини не свідчить про користь для матері чи плода. Потенційними токсичними наслідками є маткова кровотеча та переривання вагітності. Тому слід уникати використання касторової олії в якості проносного засобу чи з інших причин до завершення вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При лікуванні вагітних щурів пероральним введенням касторової олії в дозі 950 мг/кг на 1-7, 7-14, 14-21 або 1-21 днях вагітності  не виявляли зміни ваги матерів. На 21 день вагітності підвищувались концентрації прогестерону та естрогену, також відзначали зменшення розміру посліду, аногенітальної відстані у дитинчат чоловічої статі, зменшення окружності голови та ваги новонароджених. Спостерігали передчасний статевий розвиток.

У самців на 90-й день постнатального розвитку виявляли зменшення ваги яєчок, маси тіла, зменшення числа, рухливості та зміну морфології  сперматозоїдів, зниження концентрації тестостерону. У лікованих вагітних щурів відзначали зниження концентрації прогестерону і естрогену.

Тривале призначення касторової олії мишам і щурам не призводило до несприятливого впливу на показники сперми у самців чи естральний цикл у самок.  Продемонстровано, що рицинолева олія спричиняє значне підвищення величини і частоти скорочень матки у вагітних і невагітних мишей.

Інформація щодо впливу на плід:

Рицина – це декоративна рослина родом з Вест Індії. Олію отримують холодним віджимом з бобів (насіння), це є суміш тригліцеридів, основною сполукою якої є рицинолева кислота, а також лінолева, олеїнова, пальмітинова та стеаринова кислоти. Олія, крім цього, містить токсини, такі як рицин і рицини, які видаляються при наступній обробці. При пероральному прийомі касторова олія гідролізується в дванадцятипалій кишці панкреатичною ліпазою з вивільненням гліцерилу та активного інгредієнту – рицинолевої кислоти. Рицинові боби містять рицин і можуть спричинити отруєння. Касторову олію використовували для індукції пологів, в якості проносного засобу, протизаплідного крему, лубриканту, пом’якшувача для шкіри. Також препарат комбінувався з хініном для індукції пологів та місцево як контрацептивний або абортивний засіб.

Повідомлення 1983 року описало немовля із затримкою розвитку, судомами, черепно-лицевими дизморфіями, сегментацією хребців. 20-річна мама дитини приймала касторову олію один раз на місяць в якості контрацептиву за 3 місяці перед вагітністю та ще протягом 2 місяців вагітності. Інших препаратів жінка не приймала.  Оскільки рицин є потенційним токсином, на думку авторів вади були пов’язані з прийомом цих бобів.  Згідно з оглядом 2002 року рицинові боби стимулюють менструації та призводять до аборту. Касторову олію використовували для індукції пологів ще в Стародавньому Єгипті. Дослідження 1958 року оцінювало ефективність касторової олії для такого показу. Перша частина дослідження включала опитування завідувачів акушерських відділень 50 навчальних медичних закладів. З 32 лікарів, які надали відповідь, 16 ніколи не використовували касторову олію для індукції пологів, а інші 16 –  інколи призначали. Ретроспективний огляд охопив 114 випадків індукції пологів за період 1952-1954 років.  Всі випадки включали розрив оболонок і призначення окситоцину. Було виділено 4 підгрупи: розрив оболонок та окситоцин (N=24); додатково клізма (N=27); додана касторова олія (N=31); додані касторова олія та клізма (N=32). Середній час індукції пологів в окремих групах становив 4, 2, 4 і 4 години відповідно. Ці результати свідчать про відсутність переваги касторової олії.

У 1959 році в 60 жінок на 38-41 тижнях вагітності вивчали вплив на діяльність матки наступних чинників: касторової олії, мильної клізми, гарячої ванни або комбінації всіх. Касторова олія разом з мильною клізмою показали найкращий ефект, переважно завдяки олії, в той час як гаряча ванна – незначний.  Відсутня інформація про час пологів, результати вагітностей. Проте, виходячи виключно з активності матки, дослідники дійшли висновку, що індукція пологів за допомогою касторової олії з мильною клізмою або без неї, була ефективною.

Дослідження 1999 року з’ясувало, що 90 акушерок, які використовували рослинні продукти для індукції пологів, найчастіше обирали касторову олію (93%). Використані дози коливались в межах 5-120 мл.

Механізм окситотичного ефекту невідомий, різні дослідники вважають, що він є вторинним до перистальтики кишківника або як внаслідок підвищення концентрації простагландину Е.  Проте коротке повідомлення 2002 року зазначає, що цей ефект обумовлений системною абсорбцією рицинолевої кислоти, яка і викликає скорочення мускулатури матки.

Нудота та діарея часто зустрічаються після пологів. Касторова олія напряму не впливає на плід чи на оцінку за шкалою Апгар, проте більшість повідомлень не вказують стан новонароджених. Два рев’ю дійшли висновку щодо недостатності даних, які б підтримували використання касторової олії для індукції пологів.

Дослідження 1987 року повідомило про підвищення частоти забарвлення амніотичної рідини у жінок, які отримували в пологах касторову олію при порівнянні з контрольною групою жінок. Забарвлення меконієм спостерігали у 4-х (2,3%) із 174 жінок, які отримували касторову олію в порівнянні з 0 жінок з 304 з контрольної групи (p<0,1). Хоча автори вважають результат значущим, різниці могло б не бути, якби було використано стандартне значення p <0,05. Інше повідомлення інформує, що 10,4% жінок, які отримували касторову олію продемонстрували забарвлення навколоплідних вод меконієм проти 11,5% з контрольної групи.

У 1988 році було опубліковано повідомлення про випадок емболії навколоплідними водами, пов’язаний з касторовою олією. 33-річна жінка в терміні 40 тижнів неускладненої вагітності та з неускладненим анамнезом прийняла 30 мл касторової олії для індукції пологів.  Приблизно через 60 хвилин наступив спонтанний розрив оболонок з наступною зупинкою серця. Народився мертвий плід без видимих аномалій, з нормальною плацентою.  В крові матері виявили сквамозні клітини плода та залишки амніотичної рідини. Клінічний перебіг ускладнювався судомами та ознаками дисемінованого внутрішньосудинного згортання. ЕЕГ продемонструвала ознаки аноксичної енцефалопатії. На момент повідомлення жінка продовжувала знаходитись у стійкому вегетативному стані.

У 2003 році повідомили про розрив матки у 39-річної жінки на 39-му тижні вагітності. Після прийому 5 мл касторової олії наступило короткочасне випорожнення кишківника з наступним вираженим болем у животі і розривом мембран. Повторний кесаревий розтин було проведено через дистрес плоду та закритої довгої шийки матки, виявлено пуповину, яка виступала з місця розриву поперечного рубця довжиною 2 см.  Народилась дівчинка вагою 2724 грам з оцінкою за шкалою Апгар 9 балів на 1-й і 5-й хвилинах.

Незвичне використання касторової олії вагітною повідомлено у 1967 році: нанесення на зів шийки матки для полегшення вагінальних пологів. Автор зазначив, що використання касторової олії для змащування піхви і зіву в пологах часто використовують акушерки в певних регіонах.

Застосування препарату під час вигодовування:

Касторову олію використовують перорально для стимуляції виділення грудного молока, але доказів ефективності не виявлено. Основна діюча речовина – рицинолеїнова кислота абсорбується системно і може проникати до грудного молока. Діарея є потенційним ускладненням у немовляти на грудному вигодовуванні. У сільській місцевості Індії новонародженим іноді дають касторове масло через його проносні властивості для очищення кишечника від меконію. Однак, такий підхід не рекомендується через небезпеку  паралітичної непрохідності кишечника та аспіраційної пневмонії у немовляти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501875/.
4. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” – http://www.mothertobaby.org/.

Адаптовано 31.03.2022 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 31.03.2022 р.