Група/призначення:

Наркотичний анальгетик, агоніст.

Героїн (діацетилморфін, діаморфін) — сильнодіючий синтетичний наркотик, похідний морфіну, знеболюючий засіб, пригнічує центральну нервову систему. Отримують з  морфіну за допомогою обробки оцтовим ангідридом або хлорангідридом оцтової кислоти. До 1925 року вважався офіційним лікарським засобом поки Комітет здоров’я Ліги Націй заборонив його використання через здатність викликати наркотичну залежність. В США він заборонений, а в Британії, навпаки, офіційно доступний.

Наркотичні (опіоїдні) анальгетики – це лікарські засоби природного (рослинного і тваринного), напівсинтетичного і синтетичного походження, що мають значний болезаспокійливий ефект з переважним впливом на ЦНС, а також здатність викликати психічну і фізичну залежність (наркоманію).

За типом впливу на опіоїдні рецептори поділяються на 3 групи:

1. Агоністи (морфін, метадон, фентаніл, тримеперидин (промедол – близький до меперидину), меперидин).
2. Агоністи-антагоністи (буторфанол, бупренорфін, пентазоцин, трамадол).
3. Антагоністи (налоксон, налтрексон).

Агоністи та агоністи-антагоністи використовують в якості анальгетиків, а антагоністи – при отруєнні морфноподібними препаратами.

Альтернативні назви / синоніми: діацетилморфін, діаморфін.

Діюча речовина: героїн.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Вживання героїну при вагітності може призвести до неонатального синдрому відміни та інших неонатальних ускладнень. Вроджені вади розвитку не описують. Жінки, що зловживають героїном, як правило, приймають  також інші препарати і не завжди дотримуються здорового способу життя. Тому важко відокремити вплив героїну від наслідків інших чинників та їх сукупності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Героїн не підвищує частоти вроджених вад або поведінкових відхилень у хом’яків. При введенні героїну кролям на пізніх термінах вагітності спостерігали прискорення дозрівання легенів та зменшення ваги новонароджених. При лікуванні вагітних мишей опіоїдами, включно з героїном, виявляли зростання частоти дефектів нервової трубки. Цей ефект  було усунуто введенням антагоністу налоксону до лікування. При введенні мавпам героїну при вагітності та лактації спостерігали зростання частоти хромосомних аномалій в лейкоцитах матерів та потомства. Одне з повідомлень описує зростання хромосомних аномалій у дітей, народжених жінками, що зловживають героїном. Ці аномалії включали 10% частоту аберантних каріотипів в лейкоцитах пуповини. Виходячи із цих знахідок важко дійти висновку про зростання частоти успадкованих вроджених вад під впливу героїну.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Героїн швидко проникає до плаценти, доходячи до тканин плода через годину після введення матері. Можлива внутрішньоутробна загибель через аспірацію меконієм.

Оцінка дозрівання плода та статусу часто утруднена через невизначеність термінів та  прискорена поява зрілого лецитина – сфінгомієліна.

Донедавна вважалось, що частота вроджених вад під впливом героїну не зростає. Сучасні дані, однак, припускають значне зростання великих вроджених вад. Так, в групі з 830 залежних від героїну жінок спостерігали значно вищу частоту вроджених вад, ніж в контрольній групі з 400 вагітних. Також виявили вищі рівні жовтяниці, респіраторного дистрес-синдрому, нижчих балів за шкалою Апгар. Вроджені аномалії, асоційовані з героїном є множинними та без характерних ознак, але матері, які повідомили про вживання героїну, також приймали інші препарати, в тому числі і наркотики.

Характерні ознаки дітей, народжених від героїн-залежних матерів:

• Прискорене дозрівання печінки з низькою частотою виникнення жовтяниці.
• Нижча ймовірність виникнення хвороби гіаланових мембран* після 32 тижнів вагітності.
• Нормальна оцінка за шкалою Апгар (суперечливі дані згідно різних досліджень).
• Низька вага при народженні (до 50% – менша за 2500 грам).
• Малі для гестаційного віку діти.
• Синдром відміни у 85% (58-91%) з наступними ознаками: гіперактивність, респіраторний дистрес, лихоманка, діарея, секреція мукуса, пітливість, судоми, подряпане обличчя. Такі симптоми зазвичай з’являються в перші 48 годин життя з деяким зникненням до 6-го дня. Частота прямо залежить від дози та тривалості материнської залежності.
• Меконіальне профарбовування амніотичної рідини.
• Підвищений рівень в сироватці магнію вдвічі при синдром відміни.
• Підвищення перинатальної смертності до 37% за деякими даними.

Випадкове хромосомне порушення зустрічалось значно частіше оцінках за шкалою Апгар 6 балів та нижчих. Однак, тільки в одному випадку виявлено зв‘язок хромосомних аномалій з вродженими вадами. Клінічне значення цих даних сумнівне.

Нижча частота хвороби гіалінових мембран може пояснюватись підвищеним рівнем пролактину в сироватці плодів у залежних жінок.

Повідомляється про довготривалі наслідки впливу героїну на розвиток та поведінку. Порівняння дітей залежних матерів з контрольною групою у віці 3-6 років продемонструвало менші вагу та ріст, а також порушення поведінки, сприйняття та наявність організаторських здібностей в групі героїну.

Героїн асоціюється з іншими ускладненнями вагітності: передчасні пологи, передчасний розрив оболонок, затримка внутрішньоутробного розвитку.

Одна група дослідників повідомляє 10 разове підвищення частоти косоокості в порівнянні із загальною популяцією.

Пренатальна допомога в цій групі жінок включає зусилля по корекції способу життя, заміну героїну альтернативними опіоїдами, припинення вживання інших препаратів.

Застосування препарату під час вигодовування:

 Героїн проникає в грудне молоко в кількості, яка не може викликати залежність у немовляти. Співвідношення препарату в плазмі та молоці не повідомляється. Попередні дослідження вважали грудне вигодовування методом лікування залежних немовлят. Однак, американська академія педіатрії відносить  героїн до препаратів, протипоказаних при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Хронічна інтоксикація героїном призводить до атрофії сім’яного епітелію як у щурів, так і у людини. Зниження рухливості сперми, аномальна морфологія, олігоспермія також спостерігались у залежних осіб. Ці зміни можливі внаслідок зниження рівня тестостерону.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 12.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.01.2016 р.

Група/призначення:

Транквілізатор групи бензодіазепінів із  седативною дією.

Покази: тривожні розлади, змішані тривожно-депресивні розлади, невротичні реактивно-депресивні розлади, панічні розлади.

Альтернативні назви / синоніми: ксанакс.

Діюча речовина: алпразолам.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини та тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин не демонструють зростання частоти вроджених вад розвитку за винятком випадків призначення дуже високих доз. Результати досліджень у людини суперечливі.  Повідомляється про неонатальний синдром відміни при лікуванні перед пологами.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Алпразолам не призводить до виникнення вроджених вад у щурів та кролів за винятком введення дуже високих доз. Це були дози 50 мг/кг, які викликали аномалії грудних хребців та підвищували частоту внутрішньоутробної загибелі плодів. Дослідження у гризунів продемонстрували поведінкові аномалії внаслідок пренатального впливу алпразоламу. Клінічне значення таких знахідок невідоме.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи алпразолам приникає через плаценту.  Однак, інші бензодіазепіни, такі як діазепам, вільно проникають через плаценту і акумулюються у тканинах плода. Очікується, що алпразолам має аналогічні властивості.

Один з виробників отримав 441 повідомлення про пренатальне вживання алпразоламу чи тріазоламу – двох бензодіазепінів короткої дії, причому майже всі випадки відбулись в І триместрі. Хоча більшість жінок припинила прийом препаратів, щойно діагностували вагітність, 24 жінки продовжили вживання алпразоламу протягом вагітності. На момент публікації у п’ятої частини жінок ще тривала вагітність, 1/6 частина була втрачена з-під нагляду, 1/6 – перервала вагітність з різних причин, 16 вагітностей завершились спонтанними абортами (без вроджених вад), 2 – мертвонародженнями, 1 немовля померло у віці 24 годин життя. Більшість вагітностей закінчилась народженням здорових дітей. Виробник також отримав 2 ретроспективні повідомлення про вроджені вади розвитку асоційовані з алпразоламом: 1) синдром Дауна (мама приймала алпразоламу 5,5 мг та невідому кількість доксепіну (трициклічний антидепресант, неселективний інгібітор зворотного нейронального захоплення норадреналіну та серотоніну; 2) «котяче око» (колобома ока) та послідовність П’єра-Робена* (0,5 мг/день перші 2 місяці вагітності). Жоден з цих випадків не можна віднести до дії алпразоламу.

У 1992 році повідомили про результати проспективної оцінки  542 вагітностей з пренатальним впливом алпразоламу,  отримані виробником від міжнародних спостережень.  131 вагітність (24,2%)  була втрачена з-під нагляду. Результати 411 вагітностей були наступними: 42 (10,2%) спонтанні аборти, 5 (1,2%) мертвонародження, 88 (21,4%) індуковані аборти, 263 (64,0%) немовлята без вроджених вад, 13 (3,2%) випадки вроджених вад розвитку. Всього народжених живими 276 дітей, 2 недоношені немовлята померли невдовзі після народження. З цих 2 одна дитина включена в групу вроджених вад – двобічне гідроцеле та асцит, інша померла від крововиливів в шлуночки мозку. Типи та частота вроджених вад були аналогічними з виявленими спільним перинатальним проектом (Collaborative Perinatal Project) –  без характерних ознак.

Наступне дослідження 1992 року повідомляє про зловживання бензодіазепінами при вагітності за даними Michigan Medicaid (американська державна програма медичної допомоги малозабезпеченим) за період 1980-1983 років. 2048 жінок із загальної кількості 104339 приймали бензодіазепіни, а 80 з них отримали 10 та більше рецептів на ці препарати. Ці 80 жінок також зловживали алкоголем та іншими препаратами. Результати вагітностей наступні: 3 випадки внутрішньоутробної загибелі плодів, 2 випадки неонатальної смерті дітей з вродженими вадами, 64 дитини, які вижили, 11 невідомих результатів вагітностей. Серед 64 немовлят 6 мали вроджені вади. Автори дійшли висновку, що висока частота вроджених вад розвитку пов’язана із зловживанням алкоголем та багатьма препаратами і не може залежати тільки від прийому бензодіазепінів.

Виробник отримав повідомлення про поодинокі випадки пілоростенозу, пупкової кили, інверсії щиколотки, клишоногості після пренатального впливу алпразоламу або тріазоламу.  На додаток отримано 5 повідомлень про вживання алпразоламу чоловіками з наступними результатами вагітностей у їхніх партнерок: 2 нормальні народження, 1 медичний аборт, 1 невідомий результат, 1 мертвонароджений з множинними вадами розвитку. Немає доказів про безпосередній вплив алпразоламу.

Повідомляється про 3 немовлят з неонатальним синдромом відміни. В двох випадках матері приймали алпразолам по 3 мг/день та 7-8 мг/день. У немовляти, мама якого отримувала 3 мг алпразоламу помірний синдром відміни проявився на 2 день життя. Відсутня інформація про початок та вираженість синдрому відміни при материнській дозі 7-8 мг. Мама третього немовляти приймала 1,0-1,5 мг/день і продовжила в період лактації. У віці 1 тижня спостерігали неспокій та дратівливість, стан погіршився через 2-3 дні після припинення грудного вигодовування на 7 день життя, що було зроблено через побоювання проникнення ліків до молока. Також відмічали короткий епізодичний крик та приступи плачу.  Лікування дитини фенобарбіталом було частково успішним, що дозволяло подовжити сон, однак, смикання кінцівок та плач ще тривали. Дитина втрачена з під нагляду у віці 3 тижнів.

Інструкція до цього препарату та інших бензодіазепінів застерігає від вживання їх в період вагітності, оскільки деякі дослідники вважають, що бензодіазепіни підвищують ризик виникнення вроджених вад розвитку при використанні терапевтичних доз. Незважаючи на це попередження виробника не доведено зростання частоти вроджених аномалій при пренатальному впливі бензодіазепінів (див. статті  Діазепам, Лоразепам, Клоназепам).

Результати досліджень в Угорщині з нагляду за вродженими вадами при аналізі випадок-контроль (Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities) інформують про 57 дітей  серед 22865 уражених та 75 серед 38151 контрольної групи, які зазнали пренатального впливу алпразоламу або інших бензодіазепінів. Ці дані не продемонстрували зростання ризику вроджених вад.

Постмаркетингова оцінка 542 випадків вживання алпразоламу в І триместрі не виявила зростання частоти несприятливих результатів вагітностей, хоча біля 25%  вагітностей були втрачені з-під нагляду.

Проспективне дослідження 236 вагітностей з вживанням алпразоламу в І триместрі не виявило зростання частоти вроджених вад. Інше проспективне дослідження виявило 3 немовлят з наступними вродженими вадами серед 88 з впливом алпразоламу: трахеостравохідна нориця, 2 пахові кили.   Одна група дослідників виявила 149 вагітностей, при яких алпразолам приймався в певні періоди, але не було виявлено зростання частоти вроджених вад. В цьому спостереженні 4 немовлят, які зазнали впливу лоразепаму, народились з вродженими вадами: 2 вроджені вади серця, гідронефроз, синдром Дауна.

Аналіз  даних Шведського медичного реєстру новонароджених (Swedish Medical Birth Register) на основі вивчення інформації про призначення алпразоламу вагітним у період між 1996 та 2011 роками виявив 444 дітей, які, як передбачається згідно виписаних жінкам рецептів,  зазнали впливу  препарату в І триместрі. Діагностовано 31 випадок вроджених вад (співвідношення шансів 1,97, 95% ДІ 1,38-2,02). Серед вад виявлено 13 немовлят з вродженими вадами серця, в тому числі 8 ізольованих дефектів перегородок. Результати враховували паління, індекс маси тіла, вік, сімейний статус, рік народження.

Також повідомляється про 10 випадків суїциду при вагітності високими дозами алпразоламу (7,5-100 мг, в середньому 30 мг). 6 з 10 спроб були здійснені в період 8-14 тижнів вагітності. Вроджені вади виявили в 2 немовлят: гастрошизис (вплив у терміні 16 тижнів) та лійкопоподібна деформація грудної клітини (вплив у 8 тижнів). Ці дані не дають змоги зробити висновки.

Застосування препарату під час вигодовування:

Алпразолам проникає в грудне молоко, співвідношення молоко:плазма становить 0,4, що було підраховано при дослідженні у 4 жінок. У немовлят, які зазнали впливу алпразоламу в період вагітності та лактації, може виникати транзиторний синдром відміни у вигляді  дратівливості та неспокою, які виникають при відміні препарату. При ретроспективному аналізі 124 матерів, які могли приймати бензодіазепіни при вагітності та приймали в період лактації, виявлено кілька жінок, які приймали алпразолам. Одна з них повідомила про седативний ефект у немовляти після того, як приймала 0,25 мг/день алпразоламу паралельно з сертраліном (антидепресант, селективний інгбітор зворотного захоплення серотоніну) в дозі 50 мг/день та зопіклон (снодійний та седативний препарат) в дозі 2,5 мг кожні 3 дні.

Американська академія педіатрії вважає вплив алпразоламу невідомим, але таким, що викликає стурбованість.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Повідомляється про чоловіка, в якого виникли побічні ефекти при прийомі алпразоламу у вигляді затримки еякуляції та імпотенції. При зниженні дози алпразоламу еякуляція нормалізувалась. Подібні побічні наслідки також відмічають при вживанні інших бензодіазепінів, але користь від такого лікування при передчасній еякуляції  ставиться під сумнів. З впливом алпразоламу асоціюється пригнічення жіночого оргазму.

Повідомляється про галакторею та аменорею у жінки через 2 місяці після прийому алпразоламу в дозі 8-9 мг протягом кількох місяців. У неї виявили гіперпролактинемію, в з‘язку з чим проводилась комп’ютерна томографія голови, яка не виявила відхилень. Симптоми зникли через 3 місяці при зниженні дози препарату, рівень пролактину нормалізувався. Гіперпролактинемія може асоціюватися з неплідністю.

Коли алпразолам та ацетамінофен (парацетамол) використовували в якості анальгетиків для забору яйцеклітин не виявлено різниці у рівні біохімічної вагітності та інших результатів після запліднення in vitro в порівнянні з використанням нефопаму (неопіоїдний анальгетик) та кетопрофену (нестероїдний протизапальний препарат).

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 14.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.01.2016 р.

Група/призначення:

Наркотичний анальгетик, агоніст.

Наркотичні (опіоїдні) анальгетики – це лікарські засоби природного (рослинного і тваринного), напівсинтетичного і синтетичного походження, що мають значний болезаспокійливий ефект з переважним впливом на ЦНС, а також здатність викликати психічну і фізичну залежність (наркоманію).

За типом впливу на опіоїдні рецептори поділяються на 3 групи:

1. Агоністи (морфін, метадон, фентаніл, тримеперидин (промедол – близький до меперидину), меперидин).
2. Агоністи-антагоністи (буторфанол, бупренорфін, пентазоцин, трамадол).
3. Антагоністи (налоксон, налтрексон).

Агоністи та агоністи-антагоністи використовують в якості анальгетиків, а антагоністи – при отруєнні морфноподібними препаратами.

Альтернативні назви / синоніми: дюрогезик, сублімаза.

Діюча речовина: фентаніл.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Фентаніл не підвищує частоти вроджених вад у щурів. Досвід застосування у людини перед пологами припускає можливі наслідки у новонародженого включно з синдромом відміни.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Цей препарат не був тератогенним та ембіотоксичним для щурів при материнській дозі до 500 мкг/кг/день. Експерименти у овець не продемонстрували несприятливих ефектів від впливу препарату на кардіоваскулярну систему плода або кислотний баланс. Згідно з інструкцією до препарату, введення фентанілу щурам в дозі 0,3 від рекомендованої для людини викликало порушення фертильності та загибель ембріонів. При цьому не спостерігали зростання частоти вроджених вад.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Підтверджено плацентарний трансфер фентанілу на ранніх термінах вагітності та в пологах.  В одному випадку описують народження, коли мама протягом вагітності для лікування хронічного болю вживала трансдермальний фентаніловий пластир, з якого вивільнялось 125 мг/годину. У народженої шляхом кесарського розтину дівчинки на 38 тижні вагою 3,13 кг, оцінкою за шкалою Апгар 9 на 1 та 5 хвилинах, окружністю голови 35,4 см (50 перцентиль)  були легкі ознаки синдрому відміни опіоїдів в перші 96 годин після пологів (нервовість, дратівливість, пронизливий крик) і нормальний розвиток в подальшому. Концентрація фентанілу в крові була наступною: 3,56 нг/мл у матері до пологів, у дитини при народженні 1,23 нг/мл, в 1-й день 0,31 нг/мл, на 2-й день <0,25 нг/мл.

Призначення фентанілу перед пологами може асоціюватись з неонатальною депресією. Несприятливі ефекти у немовлят також спостерігали після внутрішньовенного або епідурального введення фентанілу. Деякі дослідники повідомляють про відсутність порушень у новонароджених після комбінованої епідуральної анестезії фентанілом та бупівакаїном (місцевий анестетик).

Порівняння призначення фентанілу та меперидину в пологах вивило, що фентаніл в меншій мірі асоціюється з нудотою, блювотою, тривалою седацією.  Також  діти, які зазнали впливу фентанілу, рідше потребували введення налоксону (антагоніст). Подвійні сліпі порівняння не виявили значимої різниці у виникненні несприятливого впливу на маму та плід між фентанілом та буторфанолом (агоніст-антагоніст) в пологах або між комбінацією бупівакаїну чи ропівакаїну (місцевий анестетик) з фентанілом при кесарському розтині.

Сліпе дослідження оцінювало інтравенозне введення фентанілу в дозі 1 мг/кг як частину премедикації до спінальної анестезії при плановому кесарському розтині 15 жінкам. Не було змін за шкалою Апгар, нейроповедінковою шкалою Скенлон чи десатурацією кисню в перші 3 години життя, а концентрація фентанілу в артеріальній та венозній крові була нижчою за поріг визначення.

Порівнювали жінок в пологах, які отримували 50 або 100 мкг фентанілу внутрішньовенно щогодини (N=137, середня доза 140 мкг (50-600 мкг) з жінками, які не потребували анестезії (епідуралної або наркотичними анальгетиками, N=112). При цьому не виявлено статистичної різниці результатів вагітностей, присутності пригнічення дихання, оцінки за шкалою Апгар, потреби призначення налоксону. При сліпому визначенні на 2-4 та 24 годині  фентанілу та бупівакаїну не виявлено акумуляції жодного з препаратів в період 1-15 годин у 21 жінки в пологах, при цьому несприятливих ефектів у новонароджених не спостерігали. Співвідношення фентанілу в пуповині та венозній крові матері становило 0,94.

Застосування препарату під час вигодовування:

Повідомляється про 18 жінок, які отримали 50-400 мкг фентанілу в пологах. Аналіз молозива, зібраного через 0,75-24 години після пологів не виявив концентрацію фентанілу вище за 0,40 нг/мл.

При одному з досліджень вимірювали концентрацію фентанілу в молозиві  через 45 хвилин та 24 години  після епідурального або інтравенозного введення препарату 100 жінкам в пологах шляхом кесарського розтину.  Через 45 хвилин концентрація фентанілу в молозиві склала 0,4 мкг/л в групі епідуральної анестезії та 0,19 мкг/л – внутрішньовенної,  через 24 години – 0,08 мкг/л та 0,05 мкг/л відповідно в двох групах. Автори підрахували, що немовля на грудному вигодовуванні отримає, щонайбільше,  0,016 мкг/кг фентанілу.

5 жінкам у терміні 6-15 тижнів після пологів проводилась загальна анестезія, яка включала 100 мкг фентанілу. Все молоко зібрали протягом 24 годин після хірургічного втручання. Середня кількість фентанілу складала 0,024 мкг (0,024% материнської дози). Ці дані припускають, що швидка елімінацію препарату обмежує його вплив на немовля при призначенні в пологах.

Жінка, лікована від болі в спині фентанілом та іншими анальгетиками при вагітності продовжила використання трансдермального пластиру з фентанілом в дозі 100 мкг/годину. Через 2 тижні після пологів жінка розпочала грудне вигодовування. Молоко містило фентанілу 6,4 мкг/л та норфентанілу 6,2 мкг/л. На 27 день фентаніл та норфентаніл в сироватці немовляти не визначалися (<0,1 мкг/л).

Американська академія педіатрії класифікує фентаніл як препарат в цілому сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 12.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.01.2016 р.

Група/призначення:

Наркотичний анальгетик, антагоніст.

Наркотичні (опіоїдні) анальгетики – це лікарські засоби природного (рослинного і тваринного), напівсинтетичного і синтетичного походження, що мають значний болезаспокійливий ефект з переважним впливом на ЦНС, а також здатність викликати психічну і фізичну залежність (наркоманію).

За типом впливу на опіоїдні рецептори поділяються на 3 групи:

1. Агоністи (морфін, метадон, фентаніл, тримеперидин (промедол – близький до меперидину), меперидин).
2. Агоністи-антагоністи (буторфанол, бупренорфін, пентазоцин, трамадол).
3. Антагоністи (налоксон, налтрексон).

Агоністи та агоністи-антагоністи використовують в якості анальгетиків, а антагоністи – при отруєнні морфіноподібними препаратами.

Альтернативні назви / синоніми:

Антаксон, налтрексон-імплант (BUY REVIA (Naltrexone).

Діюча речовина: налтрексон.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають середній ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з даних, отриманих у тварин та обмежених даних про вживання у людини, при вагітності не очікується зростання частоти вроджених вад. Проте налтрексон впливає на деякі опіоїдні рецептори головного мозку, що, здається, має довготривалі наслідки. Це наркотичний антагоніст, який застосовується при передозуванні наркотичних анальгетиків, для лікування алкогольної та наркотичної залежності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При введенні налтрексону не спостерігали зростання частоти вроджених вад у потомства лікованих при вагітності щурів чи кролів. Він також не порушує імплантації та виживання ембріонів мишей на ранніх стадіях вагітності. У самців щурів, які зазнали пренатального впливу препарату, спостерігали покращення чоловічої сексуальної поведінки, а у самок овець виявляли, навпаки, затримку. У дослідженнях впливу налтрексону на фертильність у щурів виявили значне зростання частоти псевдо вагітностей та зменшення числа вагітностей після парування при дозах, які в 16 разів перевищували рекомендовану для людини. У щурів та кролів спостерігали значне зростання ранніх втрат вагітностей при дозах, які у 5 та 18 разів перевищували рекомендовані для людини, відповідно. При дозах вищих за терапевтичну для людини в 32 та 65 разів, введених в період органогенезу в обох видів тварин, не спостерігали тератогенного впливу. При застосуванні налтрексон-імпланта (25мг) щурам з періоду концепції і протягом вагітності не виявлено впливу на морфологію мозку та зміну ваги плодів.

Оскільки у щурів не метаболізується метаболіт, який присутній у людини (6-β-налтрексол), потенційна репродуктивна токсичність останнього залишається невідомою.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

У щурів виявлено плацентарний трансфер препарату. У людини він не вивчався, проте молекулярна вага налтрексону це припускає.

Група австралійських клініцистів  повідомила про вживання таблеток та імплантів налтрексону 30 вагітними, залежними від наркотичних анальгетиків. З ,принаймні, 16 тижня вагітності призначався налтрексон до кінця терміну. Не виявлено несприятливих наслідків у обстежених після народження немовлят.

Два повідомлення 1993 року однієї групи дослідників описують вживання налтрексону (25-150 мг/день протягом 4-100 тижнів) 138 жінками з різного ступеня вираженості гіпоталамічним або гіперандрогенним порушенням функції яєчників. Було досягнуто 24 вагітності у 22 жінок. Налтрексон відмінили одразу при діагностиці вагітності. Результати цих вагітностей наступні: 4 ранні самовільні аборти, 6 народжень без додаткової інформації, 8 вагітностей тривало на момент повідомлення, відсутня інформація про 6 випадків.

Повідомляється про успішне лікування жінок з кломіфен-резистентною, нормогонадотропіновою ановуляцією. Призначали постійно 50 мг/день налтрексону самостійно або з періодичним введенням кломіфену (синтетичний стимулятор овуляції). У 19 з 22 жінок досягли овуляції та підтвердили 12 одноплідних вагітностей. Вживання налтрексону припиняли при діагностиці вагітності. Результати вагітностей включали 2 самовільні аборти та 8 незакінчених вагітностей на момент повідомлення.

Вплив на ефекти ендогенних опіоїдів.

Ендогенні опіоїди здаються важливими в якості медіаторів деяких механізмів розвитку. Ця властивість підвищує ймовірність впливу антагоністів, таких як налтрексон, на фізіологічний розвиток ембріону. Наприклад, вплив на курячі ембріони призводив до порушення  рухової активності ембріонів без видимого впливу на мозок та вагу. Деякі дослідники повідомляють про стимулюючий вплив налтрексону на розвиток плодів у гризунів.  Прискорений розвиток відмічали також у новонароджених та молодих дорослих гризунів. На основі цього припустили, що ендогенні опіоїди можуть пригнічувати соматичний розвиток.

Ендогенні опіоїди пригнічують пульсуючу секрецію лютеїнізуючого гормону (ЛГ). Виявлено, що налтрексон в експериментальних тварин та людини розгальмовує цю систему, що призводить до збільшення секреції ЛГ. Теоретично це може порушити фертильність, хоча переконливі дані щодо такого ефекту налтрексону відсутні. Одне невелике дослідження у жінок з функціональною гіпоталамічною аменореєю виявило, що ефекти налтрексону аналогічні таким у плацебо, але налтрексон асоціювався з підвищенням рівня овуляції.

Застосування препарату під час вигодовування:

Повідомляється про проникнення налтрексону та його метаболітів до грудного молока. Було підраховано, що немовля отримає 0,03% материнської дози налтрексону та 0,83% основного метаболіту 6-β-налтрексолу на основі аналізу зразків молока жінки, яка тривало приймала препарат. Загальна доза немовляти за 24 години склала 1,06%. Це 6-місячне немовля, яке знаходилось на грудному вигодовуванні нормально розвивалось. В його плазмі виявлявся тільки 6-β-налтрексол у невеликій кількості 1,1 мкг/л.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 12.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 14.01.2016 р.

Група/призначення:

Наркотичний анальгетик, агоніст-антагоніст.

Наркотичні (опіоїдні) анальгетики – це лікарські засоби природного (рослинного і тваринного), напівсинтетичного і синтетичного походження, що мають значний болезаспокійливий ефект з переважним впливом на ЦНС, а також здатність викликати психічну і фізичну залежність (наркоманію).

За типом впливу на опіоїдні рецептори поділяються на 3 групи:

1. Агоністи (морфін, метадон, фентаніл, тримеперидин (промедол – близький до меперидину), меперидин).
2. Агоністи-антагоністи (буторфанол, бупренорфін, пентазоцин, трамадол).
3. Антагоністи (налоксон, налтрексон).

Агоністи та агоністи-антагоністи використовують в якості анальгетиків, а антагоністи – при отруєнні морфноподібними препаратами.

Трамадол є синтетичним аналогом кодеїну, але його аналгетична дія відрізняється від притаманної іншим наркотичним анальгетикам. Ефекти трамадолу не блокуються наркотичним антагоністом налоксоном, а в порівнянні з іншими опіоїдами трамадол, в меншій мірі, викликає респіраторну депресію у новонароджених. Оскільки внутрішньом’язево введений трамадол блокує кислотність шлунку, вивчалось його призначення в якості анальгетика та антацида для пацієнтів перед кесарським розтином та іншими хірургічними втручаннями. Трамадол первинно метаболізується в активний метаболіт О-десметилтрамадол геном CYP2D6*.

Альтернативні назви / синоніми: ултрам.

Діюча речовина: трамадол.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Враховуючи дані від експериментальних тварин, вживання трамадолу при вагітності не припускає зростання частоти вроджених вад. Повідомляється про синдром відміни у новонароджених після звичного вживання трамадолу матерями в період вагітності.  Оскільки у тварин спостерігали залежну від дози ембріо- та фетотоксичність трамадолу на ранніх термінах вагітності, слід уникати призначення в І триместрі, доки не буде отримано додаткових даних. Більш того, затримка розвитку  та порушення поведінки у новонароджених щурів зменшує клінічні переваги трамадолу над іншими традиційними наркотичними анальгетиками.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження з трамадолом у мишей (120 мг/кг), щурів (≥25 мг/кг), кролів (≥75 мг/кг) продемонстрували ембріо- та фетотоксичні ефекти при дозах, токсичних і для матері, а саме:  зменшення ваги плодів, оссифікації скелету, зростання частоти додаткових ребер. У щуренят спостерігали транзиторні порушення розвитку та поведінки. Пероральні дози 50 мг/кг у самців щурів та 75 мг/кг у самок не впливали на фертильність. Одне з тератологічних досліджень у мишей та щурів з використанням дози 120 мг/кг та 60 мг/кг відповідно, введеної підшкірно не продемонстрували зростання частоти вроджених вад та тератологічних ефектів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень. Трамадол проникає через плаценту. Співвідношення концентрації трамадолу в пуповині та материнській сироватці у 40 жінок, які в пологах отримали 100 мг препарату становило 0,83. Кілька досліджень за межами США (в США призначається тільки пероральна таблетована форма трамадолу) порівнювали дію трамадолу з меперидином або морфіном при анестезії в пологах. При 5 дослідженнях призначення трамадолу асоціювалось з меншою частотою неонатальної респіраторної депресії в порівнянні з меперидином, але при 2 дослідженнях не спостерігали різниці при порівнянні з меперидином або морфіном. При одному з цих останніх згаданих досліджень не виявляли різниці у материнській відповіді на препарат, частоті несприятливих ефектів, стані новонародженого між трамадолом, меперидином чи морфіном. При іншому дослідженні трамадол та меперидин комбінували з трифлуоперазином (фенотіазидний антипсихотичний засіб) у спробі зменшити рвотні ефекти анальгетиків і порівнювали з дією тільки одного трамадолу. В 3 групах не виявили різниці частоти та вираженості побічних ефектів.  У Таїланді вивчали вплив у пологах трамадолу та меперидину, введених по 100 мг внутрішньовенно. Друга або третя дози (50 мг) вводились внутрішньовенно з інтервалами в 30 хвилин при потребі. В групі меперидину виявили зростання частоти респіраторної депресії новонароджених, якщо пологи наступали через 2-4 години після останньої дози. Ефекти меперидину вважають залежними від дози та терміну впливу, вони значно зростають через 60 хвилин.  Дослідження в Сінгапурі виявило, що 100 мг внутрішньом’язево введеного трамадолу еквівалентно за анальгезуючим ефектом 75 мг меперидину за цих же умов. Меперидин асоціювався зі значно вищою частотою наступних побічних ефектів у матерів: нудота, рвота, втома, сонливість, запаморочення та значно уповільнена частота дихання. Інтервал між ін’єкціями склав 7-8 годин.

На відміну від цих давніших повідомлень 2 новіші дослідження не виявили переваги трамадолу над меперидином для материнської аналгезії або по частоті неонатальної респіраторної депресії. Автори коментують високу вартість та обмежену анальгезуючу здатність при сильних болях.  Обидва препарати використовуються для контролю тремору у породіль при епідуральній анестезії.

Описується випадок синдрому відміни у дитини у перші 24 години життя, мама якої зловживала трамадолом в дозі 300 мг/день протягом 4 років до вагітності. Синдром відміни лікували діазепамом (транквілізатор) та фенобарбіталом (протисудомний засіб) в перші 2 постнатальні тижні.

Інший випадок неонатального синдрому відміни описали у немовляти, чия мама приймала трамадол в дозі 400 мг/день до пізнього терміну вагітності, коли знизила дозу до 200 мг/день. Ознаки в дитини проявились менш ніж через 36 годин після пологів. Немовля одужало через 13 днів.

Третій випадок стосується жінки, яка приймала трамадол протягом вагітності від хронічного болю в спині. На 2 день життя у немовляти з’явились ознаки синдрому відміни, що потребувало лікування від 3 до 7 днів життя з одужанням на 11 день.

Повідомляється про лікування симптомів синдрому відміни клофеліном (антигіпертензивний препарат).

Застосування препарату під час вигодовування:

Трамадол та його активний метаболіт О-десметилрамадол проникають в грудне молоко у невеликій кількості. У 74  матерів у періоді 2-4 днів після пологів аналізували 3 зразки грудного молока з обох грудей протягом 6 годин після 100 мг перорально прийнятого трамадолу після прийому, принаймі, 4 доз. Середня концентрація трамадолу в молоці склала 748 мкг/л (681-815 мкг/л), середня концентрація О-десметилтрамадолу – 203 мкг/л (188-217 мкг/л). Середня доза для немовляти становить 112 та 30 мкг/кг на день препарату та метаболіту, відповідно. Дитина, яка знаходиться на виключно грудному вигодовуванні отримає 2,24% трамадолу та 0,64% метаболіту від материнської дози, корегованої на вагу. Ця доза становить 3% типового дозування при внутрішньовенному введенні новонародженим. Подальше дослідження в цій групі оцінювало екскрецію препарату в грудне молоко та дитячу дозу. Середня доза немовляти у швидких та повільних метаболізаторів CYP2D6 відповідно становили 2,16 та 2,60% для трамадолу та 0,93 і 0,47% для метаболіту.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Мета-аналіз 7 публікацій з’ясував ефективність та безпечність трамадолу для лікування передчасної еякуляції.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 12.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 14.01.2016 р.

Група/призначення:

Наркотичний анальгетик, агоніст-антагоніст.

Наркотичні (опіоїдні) анальгетики – це лікарські засоби природного (рослинного і тваринного), напівсинтетичного і синтетичного походження, що мають значний болезаспокійливий ефект з переважним впливом на ЦНС, а також здатність викликати психічну і фізичну залежність (наркоманію).

За типом впливу на опіоїдні рецептори поділяються на 3 групи:

1. Агоністи (морфін, метадон, фентаніл, тримеперидин (промедол – близький до меперидину), меперидин).
2. Агоністи-антагоністи (буторфанол, бупренорфін, пентазоцин, трамадол).
3. Антагоністи (налоксон, налтрексон).

Агоністи та агоністи-антагоністи використовують в якості анальгетиків, а антагоністи – при отруєнні морфноподібними препаратами.

Альтернативні назви / синоніми: талвін.

Діюча речовина: пентазоцин.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

 Відсутня інформація про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Вважається, що пентазоцин не підвищує ризику вроджених вад розвитку у людини. Але тератогенний вплив як від самого препарату, так і від способу життя матері, вживання інших ліків або поєднання цих факторів часто зустрічаються. Більш того, зловживання при вагітності асоціюється із внутрішньоутробною затримкою розвитку та синдромом відміни у новонародженого.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Тератогенність пентазоцину вивчали у хом’яків, у яких призначення високих доз (одноразове підшкірне введення 98-570 мг/кг) у критичний період органогенезу ЦНС (8-й день гестації) спричиняло зростання частоти екзенцефалії, краніошизису, інших уражень. При високих дозах материнська смертність становила 10% і не фіксувалась при низьких дозах пентазоцину. У щурів та кролів тератогенних ефектів не спостерігали.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Пентазоцин швидко проникає через плаценту, викликаючи концентрацію в пуповині на рівні 40-80% материнської.

При зловживанні пентазоцином його вводять внутрішньовенно в суміші з антигістамінним препаратом тріпеленаміном, а цю суміш називають T’s and Blues. Вона асоціюється у щурів зі зниженням ваги новонароджених  та можливими поведінковими порушеннями, але не з великими вадами розвитку. У 1982 році повідомили про 24 немовлят, народжених від жінок, які зловживали T’s and Blues. Точні дози невідомі, вони коливались в межах 200-600 мг пентазоцину та 100-250 мг тріпеленаміну. 6 немовлят зазнали впливу на ранніх термінах вагітності. Вага при народженні 11 новонароджених складала менше 2500 грам, 9 народились передчасно, 2 були малими для гестаційного віку. У 15 з 16 немовлят ознаки синдрому відміни розвинулись до 7 дня життя, але  повідомляється і про можливий синдром відміни антигістамінних препаратів. У 13 з 15 немовлят ознаки синдрому відміни зникли через 3-11 днів, але у двох симптоми зберігались протягом 6 місяців.

Інше дослідження ретроспективно описує результати вагітностей 50 жінок, які зловживали пентазоцином/тріпеленаміном серед 23779 пологів за період 1981-1983 років. При порівнянні з контрольною групою відмічено вищу частоту відсутності пренатального обліку, анемії, сифілісу, гонореї, гепатиту. Новонароджені були малими для гестаційного віку зі значимим зниженням ваги (2592 проти 3260 грам), з нижчою за 7 балів оцінкою за шкалою Апгар на 1 хвилині та ознаками синдрому відміни. При цьому не було виявлено вроджених вад розвитку.

Синдром відміни виникає на 24-48 годинах життя і включає знервованість, дратівливість, гіпертонію, блювоту, діарею, пронизливий крик. Такі самі порушення спостерігаються у дітей матерів, що зловживають T’s and Blues. Також повідомляється, що ці діти менші за здорових та демонструють поведінкові порушення при тестуванні.

Внутрішньовенне введення пентазоцину та метилфенідату (психостимулюючий та ноотропний засіб, симпатоміметик центральної дії) розцінюється як зловживання і також зустрічається при вагітності.

Дослідження 1993 року аналізувало наслідки для плода та новонародженого пренатального впливу внутрішньовенно введеного пентазоцилу та метилфенідату. За дворічний період (1987-1988 роки) виявлено наступні випадки зловживання: 39 немовлят (38 вагітностей, 1 двійня), що склало 5 випадків на 1000 народжених живими. Крім того, виявлено вплив наступних чинників: паління (34%), зловживання алкоголем (71%), зловживання іншими препаратами (26%). Середній період зловживання  пентазоцилом/ метилфенідатом (внутрішньовенне введення) складав 3 роки (1-9 років), середня частота введення – 14 ін’єкцій на тиждень (1-70 ін’єкцій на тиждень). Результати вагітностей: 8 передчасно народжених, 12 із затримкою розвитку, 11 із симптомами відміни. У 4 немовлят зареєстрували вроджені вади розвитку: двійня з фетальним алкогольним синдромом, дефект міжшлуночкової перетинки, полідактилія. Тестування проводилось 21 немовляті, 17 з них не мали відхилень, а 4 – результати по нижній границі норми.

In vitro пентазоцин може посилювати скорочення м’язів матки у щурів, у людини також спостерігався подібний ефект. Це явище не призводило до несприятливих наслідків у плодів.

Різні дослідження свідчать, що пентазоцин не спричиняє розвиток вроджених вад у людини при пренатальному впливі.

Вживання пентазоцину в пологах може асоціюватися з неонатальною респіраторною депресією, однак, дослідження з  порівняння пентазоцину з меперидином продемонструвало однакову анальгезуючу дію, але менший рівень респіраторної депресії у пентазоцину.

У 1983 році опубліковані результати досліджень 3 груп вагітних по програмі виявлення перинатального зловживання препаратами в окрузі Чикаго. Одна група (N=13) включала жінок, які зловживали пентазоцином/тріпеленаміном. В другу групу входили жінки (N=46), які приймали героїн і були переведені на низькі дози метадону (5-40 мг/день, наркотичний анальгетик). До третьої контрольної групи увійшли жінки без вживання препаратів (N=27).  Групи були статистично однорідними за материнським віком, рівнем освіти, палінням, набирання ваги за період вагітності. Жінки, які зловживають алкоголем були виключені з дослідження. Всі новонароджені народились доношеними, оцінка за шкалою Апгар не відрізнялась в 3 групах, також не спостерігали значних неонатальних ускладнень. У двох групах жінок, які зловживали  препаратами не виявлено суттєвої різниці наступних показників: середня вага, ріст, окружність голови новонароджених. При порівнянні з контрольною групою, діти з групи пентазоцину/тріпеленаміну мали значимо меншу вагу при народженні – 2799 грам проти 3479 грам відповідно та ріст – 48,1 проти 51,1 см. Сидром відміни спостерігали в обох основних групах, однак жодне з немовлят не вимагало терапії. Поведінку немовлят оцінювали за шкалою Бразелтон (Brazelton Neonatal Behavioral Assessment Scale, NBAS – тест для оцінки неврологічного статусу новонародженого за його поведінковими реакціями на зовнішні стимули). Результати тесту виявились однаковими в двох основних групах.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Молекулярна вага пентазоцину припускає його проникнення в грудне молоко. Наслідки такого впливу невідомі, але невеликі дози, ймовірно, не складають ризику для немовляти на грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 12.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 14.01.2016 р.

Група/призначення:

Наркотичний анальгетик, анатагоніст.

Наркотичні (опіоїдні) анальгетики – це лікарські засоби природного (рослинного і тваринного), напівсинтетичного і синтетичного походження, що мають значний болезаспокійливий ефект з переважним впливом на ЦНС, а також здатність викликати психічну і фізичну залежність (наркоманію).

За типом впливу на опіоїдні рецептори поділяються на 3 групи:

1. Агоністи (морфін, метадон, фентаніл, тримеперидин (промедол – близький до меперидину), меперидин).
2. Агоністи-антагоністи (буторфанол, бупренорфін, пентазоцин, трамадол).
3. Антагоністи (налоксон, налтрексон).

Агоністи та агоністи-антагоністи використовують в якості анальгетиків, а антагоністи – при отруєнні морфноподібними препаратами.

Альтернативні назви / синоніми: наркан.  

Діюча речовина: налоксон.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Це наркотичний антагоніст, який застосовується при передозуванні наркотичних анальгетиків. Налоксон не викликає пригнічення дихання та не має інших подібних властивостей наркотичних препаратів.  Використання при вагітності не асоціюється з вродженими вадами.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Не спостерігали тератогенних ефектів у потомства мишей та хом’яків, лікованих при вагітності налоксоном в дозах у 2500-20000 разів або у 9200-28800 разів вищих за використовувані для одноразового введення людині. Поведінкові порушення виявляли у новонароджених щурів, чиї матері при вагітності отримували налоксол в дозах у 100-2000 разів вищих за одноразові для людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Налоксон проникає через плаценту і, здається,  не порушує плацентарний трансфер чи кліренс морфіну. Зв’язування з білками менше виражене у плода в порівнянні з материнським організмом, що призводить до вищого рівня вільного препарату. При введенні матері налоксону він виявляється в крові плода через 2 хвилини і його рівень поступово зростає через 10-30 хвилин.

Вважається, що у немовлят не проявляються несприятливі ефекти налоксону при введенні його матері в пологах.

В 3 повідомленнях описується введення налоксону в пологах після призначення меперидину. Одне дослідження інформує про кращі результати після внутрішньовенного введення 18-40 мкг/кг (материнської ваги) препарату в порівнянні з контрольною групою, яка не отримувала налоксон або меперидин.  Оцінювали поведінку новонароджених в групах жінок, як отримали в пологах меперидин або меперидин з налоксолом (0,4 мг) з контрольною групою нелікованих. Показники в контрольній групі були кращими в перші 24 години, а через 2 години не виявляли різниці між групами.

Жінки в активних пологах отримували 1,0 мг морфіну інтратекально (безпосередньо в лікворну систему), далі через 1 годину внутрішньовенний болюс* налоксону (0,4 мг) та 0,6 мг/годину або плацебо у вигляді постійної інфузії протягом 23 годин. У групі налоксону спостерігали пригнічення побічних наслідків морфіну у матері, але не було значимої різниці з групою плацебо при оцінці наступних показників новонароджених: серцевий ритм, оцінка за шкалою Апгар, гази артеріальної та венозної крові пуповини, дихання плоду, нейроповедінкові тести. Співвідношення концентрації налоксону в пуповинній крові : сироватці матері становило 0,50. Налоксон також призначали немовлятам через кілька хвилин після народження без побічних наслідків.

Налоксон також використовується для лікування низької варіації серцевого ритму без материнського вживання наркотичних анальгетиків. Це базується на припущенні, що на частоту серцевих скорочень впливає підвищення рівня ендорфінів у плода. Однак, в одному випадку, налоксон міг поглибити асфіксію у плода, що призвело до дихальних розладів після народження. Інформація про такі наслідки у плода в інші терміни вагітності, крім пологів відсутня.

Виходячи з вищенаведених фактів, налоксон не слід призначати перед пологами доки не будуть виявлені токсичні наслідки впливу наркотиків у жінки та плода.

Одне з досліджень оцінювало вплив налоксону на поведінку плода. 54 вагітних у терміні 37-39 тижнів поділили на 2 групи: 1 отримувала 0,4 мг налоксолу, 2 – плацебо. В групі налоксону спостерігали значне зростання кількості, тривалості, амплітуди прискорення серцевих скорочень. Також виявлено значне зростання кількості рухів плодів та відсоток часу, витрачений на дихання (time spent breathing). Більш того, значно більше плодів, які зазнали впливу налоксону, були менш активними в порівнянні з групою плацебо. Дослідники вважають це наслідком зворотних ефектів фетальних ендорфінів.

Когортне дослідження порівнювало групу з 31 вагітної, лікованої налоксоном та бупренофіном (наркотичний анальгетик, подібний до морфіну) з групою  62 вагітних, які отримували метадон (наркотичний анальгетик). У немовлят з групи налоксону/бупренофіну рідше спостерігали неонатальний синдром відміни – 25,1% проти 51,6% в групі метадону та коротший термін госпіталізації.

Повідомляється про провокування судом призначенням налоксону немовляті, мама якого отримувала метадон протягом вагітності. Судоми не відповідали на будь-які неопіоїдні препарати, але піддалися контролю морфіном.

Вплив на ефекти ендогенних опіоїдів.

Ендогенні опіоїди є медіаторами кількох неврологічних функцій і ця властивість викликає побоювання щодо можливого порушення механізмів гомеостазу при введенні антагоністів. Дослідження для з’ясування впливу опіоїдів у відповідь на гіпоксію проводились у овець і не продемонстрували несприятливого впливу налоксону. При призначенні налоксону залежним від опіоїдів вагітним вівцям проявлялись ознаки фетального абстинентного синдрому: прискорене дихання, брадикардія, підвищення кров’яного тиску.

У щурів ендогенні опіоїди пригнічують вивільнення окситоцину із задньої долі гіпофізу і це може бути заблоковано налоксоном. Невідомо, чи налоксон такою дією може підвищувати ризик передчасних пологів у жінок.  У щурів після пологів також спостерігали порушення поведінки, що проявлялося неналежним доглядом за потомством та післяпологовою агресією.

Опіоїди, ймовірно, задіяні до процесу вивільнення пролактину (гормон гіпофізу) у відповідь на смоктання у багатьох тварин, а налоксон блокував цей процес, що було продемонстровано у щурів, овець, свиней.   На противагу цьому,  у жінок в післяпологовому періоді не спостерігалось зниження рівня пролактину після призначення налоксону. У негодуючих щурів та жінок не виявляли зниження вивільнення пролактину після введення налоксону (хоча у щурів можливе зниження рівня при введенні достатньо високих доз препарату перед хвилею вивільнення пролактину).

Постійним нейроендокринним ефектом налоксону є вивільнення лютеїнізуючого гормону (ЛГ), що продемонстровано у щурів, хом’яків, овець, баранів, корів, свиней. Більшість з цих досліджень виявили, що реалізація такого впливу можлива, якщо тварина перебуває в «репродуктивному стані»: тічка, лактація, адекватна концентрація прогестерону (гормон) в залежності від виду тварини.

Вивільнення ЛГ налоксоном, ймовірно, пов’язано з розгальмуванням секреції гонадотропін-релізінг гормону, що в нормі пригнічується ендогенними опіоїдами.  У щурів, лікованих протягом перших 10 днів життя налоксоном, це розгальмування індукує передчасне статеве дозрівання. У людини призначення обом статям асоціюється з вивільненням ЛГ, однак, таке вивільнення вимагає присутності інтактних гонад або замісної терапії естрогеном у кастрованих жінок. Ці знахідки корелюють з отриманими у тварин, демонструючи, що регуляція вивільнення гонадотропін-релізінг гормону опіоїдами виникає тільки при відповідній гормональній підготовці.

Введення налоксону локально в яєчка незрілих щурів чинить стимулюючий вплив на ріст та розвиток яєчок. Значення цих знахідок для людини невідоме.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 12.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 13.01.2016 р.

Група/призначення:

Наркотичний анальгетик, агоніст. Морфін отримують з насіння маку. Вплив морфіну також можливий через метаболізм його проліків* – кодеїну.

Наркотичні (опіоїдні) анальгетики – це лікарські засоби природного (рослинного і тваринного), напівсинтетичного і синтетичного походження, що мають значний болезаспокійливий ефект з переважним впливом на ЦНС, а також здатність викликати психічну і фізичну залежність (наркоманію).

За типом впливу на опіоїдні рецептори поділяються на 3 групи:

1. Агоністи (морфін, метадон, фентаніл, тримеперидин (промедол – близький до меперидину), меперидин).
2. Агоністи-антагоністи (буторфанол, бупренорфін, пентазоцин, трамадол).
3. Антагоністи (налоксон, налтрексон).

Агоністи та агоністи-антагоністи використовують в якості анальгетиків, а антагоністи – при отруєнні морфноподібними препаратами.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: морфін.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Морфін підвищує ризик вроджених вад при введенні великих доз вагітним хом’якам та мишам. Одне з досліджень виявило зростання частоти деяких вроджених вад, асоційоване з впливом опіоїдів на ранніх термінах вагітності.  Така залежність не підтверджена для морфіну.  При терапевтичному призначенні морфіну не спостерігається асоціації з великими вродженими вадами.  Як і для інших наркотичних речовин, високі дози або хронічне вживання перед пологами та в пологах призводить до неонатальної депресії або синдрому відміни. В США морфін широко призначався в пологах до середини 1940-х років, далі його замінили на меперидин.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Морфін та інші опіоїди викликають дефекти нервової системи у плодів хом’яків при введенні високих доз. Такий вплив було усунуто призначенням опіоїдних антагоністів. Морфін в експериментах проявив тератогенну дію у мишей, щурів та кролів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Повідомлення 2011 року від американського Національного дослідження попередження вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study) інформує про статистично значиму асоціацію між вживанням опіоїдів в період від 1 місяця до та 3 місяців  після запліднення та наступними дефектами: дефектами міжшлуночкової перетинки (співвідношення шансів 2,7, 95% ДІ 1,1-6,3), дефектами міжпередсердної перетинки (2,0, 95% ДІ 1,2-3,6), гіпоплазією лівих відділів серця (2,4, 95% ДІ 1,4-4,1), розщілиною хребта (2,0, 95% ДІ 1,3-3,2), гастрошизисом (1,8, 95% ДІ 1,1-2,9). Автори вказують на обмеження цього дослідження: повідомлення жінок про вживання морфіну, відсутня інформація про його дозу та одночасний прийом інших препаратів.

У новонароджених від жінок, залежних від морфіну та інших опіоїдів може розвинутись синдром відміни у перші дні життя. Доза морфіну, яка може призвести до синдрому відміни невідома.

Як і всі наркотичні препарати морфін дуже швидко проникає через плаценту.

Спостерігали плацентарну вазоконстрікцію у терміні 27 тижнів у жінки, яка тривало лікувалась морфіном від больового синдрому.

У залежних від опіоїдів жінок при ультразвуковому скринінгу І триместру можливе зниження частоти серцевих скорочень у плодів.  Вживання в ІІІ триместрі асоціювалось із зменшенням дихальних рухів плода.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, в 70 випадках приймався морфін в І триместрі, в 448 – в будь-якому терміні вагітності. В жодній з груп не виявлено асоціації з великими та малими вродженими вадами. Знайдено можливу асоціацію між вживанням морфіну в будь-якому терміні (10 випадків) та паховою килою. Ці дані потребують додаткового незалежного підтвердження.

При призначенні в пологах опіоїди асоціюються з пригніченням дихання у новонароджених, при цьому такий зв’язок більш ймовірний для морфіну, ніж для меперидину .

Пренатальний або перинатальний вплив опіоїдів асоціюється з поведінковими порушеннями у новонароджених. Пов’язані з цими препаратами вроджені вади розвитку не виявлені.

Застосування препарату під час вигодовування:

Морфін проникає в грудне молоко в невеликій кількості. Повідомляється про інтратекальне (безпосередньо в лікворну систему) введення морфіну  жінці в період лактації  з мінімальною концентрацією препарату в сироватці та грудному молоці.

При дослідженні концентрації морфіну в грудному молоці 5 жінок  виявили співвідношення молоко:плазма на рівні 2,85, а максимальна концентрація морфіну в молоці склала 500 нг/мл. Повідомляється про випадок неочікуваної терапевтичної концентрації морфіну в немовляти від залежної мами, при цьому концентрація в грудному молоці була на вищенаведеному рівні, що припускає підвищений рівень екскреції морфіну. Мало ймовірно, що кількість  препарату, отримана немовлям, може спричинити пригнічення дихання або млявість, тому вживання морфіну не є протипоказанням для грудного вигодовування.

Американська академія педіатрії класифікує морфін як препарат в цілому сумісний з грудним вигодовуванням. Однак, довготривалі наслідки такого впливу невідомі.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Морфін та інші опіоїди пригнічують сексуальну активність у самців щурів шляхом зниження лютеїнізуючого гормону (ЛГ) та тестостерону в крові. Це може бути опосередковано прямим впливом на яєчка і також пригніченням секреції ЛГ.

Пренатальне введення морфіну також асоціювалось зі зниженням функції яєчок та порушенням сперматогенезу. Повідомляється про групу з 30 пацієнтів, чоловіків та жінок в періоді пре- та постменопаузи, які отримували морфін інтратекально  для купування болі від незлоякісних захворювань. Виявлено гіпогонадизм з низькою концентрацією тестостерону або естрогену в поєднанні з низькою концентрацією гіпофізарних гонадотропінів. Після припинення прийому морфіну такі ефекти зникають.

Повідомлення з Таїланду щодо хронічного впливу морфіну інформує про асоціацію з індукцією галактореї у самців собакоподібних мавп.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 12.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 13.01.2016 р.

Група/призначення:

Наркотичний анальгетик, агоніст.

Наркотичні (опіоїдні) анальгетики – це лікарські засоби природного (рослинного і тваринного), напівсинтетичного і синтетичного походження, що мають значний болезаспокійливий ефект з переважним впливом на ЦНС, а також здатність викликати психічну і фізичну залежність (наркоманію).

За типом впливу на опіоїдні рецептори поділяються на 3 групи:

1. Агоністи (морфін, метадон, фентаніл, тримеперидин (промедол – близький до меперидину), меперидин).
2. Агоністи-антагоністи (буторфанол, бупренорфін, пентазоцин, трамадол).
3. Антагоністи (налоксон, налтрексон).

Агоністи та агоністи-антагоністи використовують в якості анальгетиків, а антагоністи – при отруєнні морфіноподібними препаратами.

Альтернативні назви / синоніми: демерол.

Діюча речовина: меперидин.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

У хом’яків при введенні високих доз підвищується ризик вроджених вад. Цей ефект не підтверджений у людини. При медичному застосуванні меперидину в період вагітності порушення у плода не спостерігаються, окрім  випадків призначення у пологах. Історично при акушерській анестезії меперидином первинну стурбованість викликала неонатальна депресія, часом фатальна. Суперечка виникла щодо потенційних тривалих наслідків такого впливу. Поведінкові порушення можуть виникати у немовлят при введенні меперидину в пологах. Як і для всіх наркотичних препаратів, можлива материнська та неонатальна залежність при невідповідному використанні.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Тератогенність меперидину вивчали у хом’яків, у яких призначення високих доз спричиняло зростання частоти екзенцефалії, краніошизису, інших уражень.  Тератогенні ефекти цього та інших опіоїдів були зменшені або усунуті призначенням наркотичних антагоністів. Дослідження у мишей припустили, що тератогенні ефекти морфіну (опіоїдний анальгетик) опосередковуються гіпоксією, викликаною цим препаратом. Дослідження у потомства мавп, які отримали акушерську анестезію меперидином, виявили вищий рівень локомоторної активності у віці 11 тижнів. Клінічне значення цих спостережень не визначене.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Меперидин швидко проникає до плаценти, після внутрішньовенного призначення виявляється в пуповинній крові через 2 хвилини та через 30 хвилин після внутрішньом’язевого введення в амніотичнй рідині. Концентрація в пуповині в середньому становить 70-77% (45-106%) від такої в материнській плазмі. Препарат виявляється в слині новонароджених  протягом 48 годин після введення матері в пологах. Концентрація у змивах з глотки перевищувала концентрацію як у венах, так і в артеріях пуповини.

Давніші епідеміологічні дослідження не виявляли статистично значимої асоціації між використанням меперидину в І триместрі та порушенням морфологічного розвитку у плодів.

Національне дослідження попередження вроджених вад США (National Birth Defects Prevention Study) повідомляє про статистично значиму асоціацію між дефектами міжшлуночкової перетинки, дефектами міжпередсердної перетинки, синдромом гіпоплазії лівих відділів серця, але меперидин не був серед найбільш вживаних матерями препаратів. Автори зазначають, що повідомлена ними асоціація була невеликою, базувалась на граничній кількості випадків необхідній для аналізу рідкісних дефектів і могла виникнути випадково. Також на інформацію міг вплинути той факт, що опитування жінок проводилось через 2 роки після пологів.

Меперидин швидко проникає через плаценту в середині та наприкінці вагітності. Хоча меперидин призначають в пологах, деякі автори повідомляють про випадки слабкої аналгетичної дії меперидину та інших опіоїдів в пологах, але при цьому спостерігаються пригнічення породіллі та, мимоволі, новонародженого.

Властивість меперидину викликати пригнічення дихання та порушення серцевого ритму в пологах відмічається в ряді повідомлень. Розмах цих ефектів варіює в залежності від терміну введення та дози меперидину.

Виходячи з фармакокінетики меперидину, найбільший вплив на плід виникає при введенні матері у проміжок між 1-4-ма годинами перед пологами. Такі ефекти включали порушення смоктання та температури тіла. Багаторазове введення меперидину в пологах може призвести до його накопичення у плода.

У немовлят метаболізм меперидину уповільнений в порівнянні з дорослими, поведінкові порушення та зміни ЕЕГ спостерігаються через 72 години після пологів.

Клінічні дослідження не повідомляють про порушення поведінки або неврологічного статусу немовлят   в перші 6 тижнів життя після впливу меперидину в пологах.

При одному з досліджень з охопленням 383 жінок, які отримували 100 мг меперидину або плацебо було виявлено вищу частоту ацидозу (pH<7,12, співвідношення шансів 8,59, 95% ДІ 3,29-22,46) в групі меперидину, особливо коли інтервал між введенням меперидину і пологами становив 5 годин.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 62 новонароджених, які зазнали впливу меперидину в І триместрі вагітності. Зареєстровано 3 (4,8%) великі вроджені вади при очікуваних 3. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 0/0 вроджені вади серцево-судинної системи, 1/0 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 0/0 розщілина обличчя, 0/0 редукційна вада кінцівки, 1/0 гіпоспадія.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, в 268 випадках приймався меперидин в І триместрі, в 1100 – в будь-якому терміні вагітності. В жодній з груп не виявлено асоціації з великими та малими вродженими вадами. Знайдено можливу асоціацію між вживанням меперидину в І триместрі та паховою килою враховуючи 6 випадків. Ці дані потребують додаткового підтвердження.

Застосування препарату під час вигодовування:

Меперидин проникає в грудне молоко в невеликій кількості. При введенні внутрішньом’язево 50 мг меперидину пік концентрації в молоці становив 0,13 мкг/мл через 2 години після введення. Про несприятливі ефекти у новонароджених не повідомляється.

При порівнянні груп немовлят, які зазнали впливу морфіну або меперидину в період лактації, виявлено значно меншу нейроповедінкову депресію на 3-4 дні життя в групі морфіну.

Американська академія педіатрії класифікує меперидин як препарат в цілому сумісний з грудним вигодовуванням. Оскільки доступні дані свідчать тільки про концентрацію меперидину в грудному молоці, робоча група ВООЗ по лактації дійшла висновку про безпечність грудного вигодовування після разової дози препарату, але відмітила можливе накопичення у немовляти метаболіту норперидину, тому повторне призначення меперидину при лактації потребує додаткових досліджень.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 12.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 12.01.2016 р.

Група/призначення:

Наркотичний анальгетик, агоніст-антагоніст.

Наркотичні (опіоїдні) анальгетики – це лікарські засоби природного (рослинного і тваринного), напівсинтетичного і синтетичного походження, що мають значний болезаспокійливий ефект з переважним впливом на ЦНС, а також здатність викликати психічну і фізичну залежність (наркоманію).

За типом впливу на опіоїдні рецептори поділяються на 3 групи:

1. Агоністи (морфін, метадон, фентаніл, тримеперидин (промедол – близький до меперидину), меперидин).
2. Агоністи-антагоністи (буторфанол, бупренорфін, пентазоцин, трамадол).
3. Антагоністи (налоксон, налтрексон).

Агоністи та агоністи-антагоністи використовують в якості анальгетиків, а антагоністи – при отруєнні морфноподібними препаратами.

Альтернативні назви / синоніми:

Стадол (буторфанолу тартрат).

Діюча речовина: буторфанол.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Буторфанол не підвищує частоти вроджених вад в експериментальних тварин. Досвід застосування у людини перед пологами припускає можливі наслідки у новонародженого включно з синдромом відміни. Стадол в США є загальнодоступним препаратом (generic drug).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Не виявлено тератогенного впливу у щурів та кролів при введенні буторфанолу в період органогенезу. Зростання частоти мертвонароджень спостерігали у щурів при введенні підшкірно дози 1 мг/кг (5,9 мг/м²) та у кролів при пероральній дозі 30 мг/кг (360 мг/м²) і 60 мг/кг (720 мг/м²).

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

В пологах буторфанол швидко проникає через плаценту, викликаючи концентрацію в пуповині на рівні 84% материнської. Симптоми відміни аналогічні описаним при вживанні меперидину.

Призначення 1 мг буторфанолу в комбінації з 25 мг прометазину (фенотіазинова група, блокатор Н₁-рецепторів) внутрішньовенно в пологах асоціювалось з  синусоїдальним ритмом серцевих скорочень у плода. Порушення ритму наступало через 6 хвилин після введення препарату і тривало 58 хвилин. Інших змін з боку серцево-судинної системи не спостерігали. У 1986 році опублікували результати наступного дослідження, яке проводилось для з’ясування частоти синусоїдального ритму у плодів. Порівнювали 51 жінку, яка отримувала в пологах буторфанол в дозі 1 мг внутрішньовенно з групою з 55 жінок, яким не проводилась наркотична аналгезія. Синусоїдальний ритм серцевих скорочень спостерігали у 78% (38 з 51) плодів лікованих жінок проти 13% (7 з 55) серед нелікованих.

Буторфанол забезпечує анестезію аналогічну меперидиновій з подібними ж ефектами у новонароджених.

Дослідження 2005 року виявило, що введення самого буторфанолу в дозі 1 мг не забезпечує достатньої аналгезії в пологах.

Опіоїди можуть індукувати пригнічення дихання та нейроповедінкові відхилення у новонароджених в перші дні життя, а буторфанол має всі  властивості цієї групи препаратів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Концентрація буторфанолу в грудному молоці подібна до концентрації в материнській плазмі, але це не призводить до фармакологічно значимих доз у немовляти. Співвідношення молоко:плазма після внутрішньом’язового введення 12 мг чи 8 мг перорально складало 0,7 та 1,9 відповідно. Призначення дози 2 мг внутрішньом’язево та 8 мг перорально 4 рази в день призводить до рівня 4 мкг в добовій кількості молока (1000 мл). Хоча додаткових досліджень не проводилось, така кількість, ймовірно, не є значимою.

Американська академія педіатрії класифікує буторфанол як препарат в цілому сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Дослідження in vitro продемонстрували зниження рухливості сперматозоїдів після інкубації протягом 15 хвилин. Клінічне значення цих знахідок невідоме.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 12.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 12.01.2016 р.