Група/призначення:

Антималярійний препарат, протиамебний препарат.

Малярія – інфекційне захворювання, викликане малярійним плазмодієм, передається людині через укуси комарів роду Anopheles. Перебіг хвороби супроводжується гарячкою, ознобом, спленомегалією, гепатомегалією, анемією, характеризується хронічним перебігом з можливістю рецидивів.

Амебіаз – протозойна інвазія, що супроводжується ураженням товстого кишківника з можливою генералізацією. Збудник – патогенні штами Entamoeba histolytica, які широко розповсюджені в країнах з тропічним та субтропічним кліматом.

Альтернативні назви / синоніми: камохін.

Діюча речовина: амодіахін.

Рекомендації при вагітності:

Cумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Повідомляється про відсутність несприятливих результатів вагітності при прийомі амодіахіну.  

Відсутній на фармацевтичному ринку США.

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня інформація.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Антималярійні препарати рутинно призначаються в період вагітності, оскільки ризик для плода від самої хвороби набагато перевищує ризик від лікування. Ризик ускладнення малярії у матері зростає при вагітності, особливо в першовагітних та в жінок, які не проживають в ендемічних регіонах (тобто, неімунних жінок). У першовагітних інфекція перебігає важче, особливо в ІІ триместрі. Рівень паразитемії обернено пропорційний порядковому номеру вагітності, тобто, при першій вагітності ризик виникнення захворювання вищий, ніж при наступних. Це свідчить в тому числі і про те, що анти-адгезивні антитіла, сформовані при попередніх вагітностях, захищають жінку від малярійної інфекції при наступних вагітностях.

Малярія асоціюється з рядом важких ускладнень у матері та в плода: материнською смертю, анемією, абортом, мертвонародженнями, передчасними пологами, низькою вагою при народженні, затримкою внутрішньоутробного розвитку, тахікардією плода, дистресом плода, вродженою малярією. Одне з цих ускладнень – мала вага при народженні,  внаслідок чого зростає ризик малюкової смертності і не завжди попереджається призначенням хіміопрофілактики малярії, бо може викликатися іншими причинами, крім малярії.  Причини зростання частоти материнської захворюваності та смертності включають: респіраторний дистрес-синдром дорослих, набряк легень, масивний гемоліз, дисеміновану внутрішньосудинну коагуляцію, гостру ниркову недостатність, гіпоглікемію. Важка малярія, викликана плазмодієм falciparum у неімунних жінок, перебігає з поганим прогнозом і асоціюється, крім зазначених вище ускладнень, з безсимптомними скороченнями матки, плацентарною недостатністю через виражену інвазію паразитами та гіпоглікемією. Тому жінкам репродуктивного віку рекомендовано призначати хіміопрофілактику при подорожі в ендемічні регіони.

Плацентарна малярія (асоційована з вагітністю малярія) – ураження плаценти – є однією з основних ознак малярії під час вагітності і широко використовується в якості стандартного показника для характеристики малярійної інфекції в епідеміологічних дослідженнях. Викликається малярійним плазмодієм falciparum (тропічна малярія).

Фармакокінетичне дослідження в Таїланді не виявило потреби в коригуванні дози амодіахіну при вагітності. При дослідженні щодо малярії в Бірмі 19 жінок отримували 25 мг/кг протягом 3 днів. Проте біля половини вагітних було втрачено з-під нагляду, тому неможливо оцінити вплив препарату на немовлят.

Серед 22 вагітностей зареєстровано 1 мертвонароджену дитину та 3 передчасні народження, з них в 1-му випадку неонатальна загибель.  Автори наголошують, що малярія в період вагітності сама по собі може призвести до несприятливих наслідків, незалежно від лікування.

Інше дослідження з Малаві повідомляє про 73 вагітних, які отримували щотижневу профілактику проти малярії, починаючи з ІІ триместру.  Деякі з цих жінок отримували амодіахіну 5 мг/кг/день.  Результати вагітностей не повідомляються.

В 2006 році було проведене дослідження з охопленням 353 жінок з малярією з Африки, яких лікували амодіахіном або амодіахіном з піріметаміном (антималярійний препарат) – сульфадоксином  (сульфаніламід) для визначення ефективності такої терапії. При порівнянні амодіахіну з хлорохіном або піріметамін–сульфадоксином він виявився високо ефективним проти паразитів, при цьому не відзначали несприятливих наслідків.  Амодіахін асоціювався з вищим ризиком малих побічних ефектів, в першу чергу з втомою та свербежем, що також відмічали і поза періодом вагітністю.

Дослідження 2015 року в Нігерії порівнювало 2 групи по 75 жінок, лікованих артеметер-люмефантрином та артесунатом-амодіахіном (препарат для лікування малярії та амебіазу) від неускладненої малярії. Ефективність лікування в обох групах була подібною, тільки в групі артесунату-амодіахіну частіше зустрічались побічні наслідки (слабкість та свербіж) – 30/75; 40% проти 2/75; 2,7%.

Застосування препарату під час вигодовування:  відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Дослідження на щурах, результати якого наводяться в одному з африканських медичних журналів свідчать, що тривале вживання амодіахіну мало протизаплідний ефект.

Інформація про вплив на фертильність у людини відсутня.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 27.05.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 30.05.2016 р.

Група/призначення:

Антималярійний препарат. Комбінований препарат: люмефантрин та артеметер.

Артеметер – напівсинтетичне похідне артемізініну та дигідроартемізініну, як і артесунат та артеетер.

Малярія – інфекційне захворювання, викликане малярійним плазмодієм, передається людині через укуси комарів роду Anopheles. Перебіг хвороби супроводжується гарячкою, ознобом, спленомегалією, гепатомегалією, анемією, характеризується хронічним перебігом з можливістю рецидивів.

Альтернативні назви / синоніми:

Артеметер-люмефантрин, люмефантрин.

Діюча речовина: артеметер та люмефантрин.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Повідомляється про несприятливі наслідки при вагітностях, асоційовані з прийомом коартему в порівнянні з використанням інших антималярійних препаратів. Одне з досліджень повідомляє про вищу частоту передчасних пологів. Кліренс люмефантрину в ІІ та ІІІ триместрах прискорюється в порівнянні з невагітними дорослими, що асоціювалось з нижчою ефективністю лікування на пізніх термінах вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Результати досліджень в експериментальних тварин підсумовані в інструкції до препарату і більш детально на сайті FDA. Введення вагітним щурам половини найвищої дози для людини призводило до зменшення виживання плодів, при цьому спостерігали також материнську токсичність.  Призначення вагітним кролям подвійної рекомендованої для людини дози не підвищувало частоти несприятливих результатів. Порівняння доз проводилось виходячи з площі поверхні тіла.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Антималярійні препарати рутинно призначаються в період вагітності, оскільки ризик для плода від самої хвороби набагато перевищує ризик від лікування. Ризик ускладнення малярії у матері зростає при вагітності, особливо в першовагітних та жінок, які не проживають в ендемічних регіонах (тобто, неімунних жінок). У першовагітних інфекція перебігає важче, особливо в ІІ триместрі. Рівень паразитемії обернено пропорційний порядковому номеру вагітності, тобто, при першій вагітності ризик виникнення захворювання вищий, ніж при наступних. Це свідчить, в тому числі, і про те, що анти-адгезивні антитіла, сформовані при попередніх вагітностях, захищають жінку від малярійної інфекції при наступних вагітностях.

Малярія асоціюється з рядом важких ускладнень у матері та плода: материнською смертю, анемією, абортом, мертвонародженнями, передчасними пологами, низькою вагою при народженні, затримкою внутрішньоутробного розвитку, тахікардією плода, дистресом плода, вродженою малярією. Одне з цих ускладнень – мала вага при народженні,  внаслідок чого зростає ризик малюкової смертності і не завжди попереджається призначенням хіміопрофілактики малярії, бо може викликатися іншими причинами, крім малярії.  Причини зростання частоти материнської захворюваності та смертності включають: респіраторний дистрес-синдром дорослих, набряк легень, масивний гемоліз, дисеміновану внутрішньосудинну коагуляцію, гостру ниркову недостатність, гіпоглікемію. Важка малярія, викликана плазмодієм falciparum у неімунних жінок, перебігає з поганим прогнозом і асоціюється, крім зазначених вище ускладнень, з безсимптомними скороченнями матки, плацентарною недостатністю через виражену інвазію паразитами та гіпоглікемією. Тому жінкам репродуктивного віку рекомендовано призначати хіміопрофілактику при подорожі в ендемічні регіони.

Плацентарна малярія (асоційована з вагітністю малярія) – ураження плаценти – є однією з основних ознак малярії під час вагітності і широко використовується в якості стандартного показника для характеристики малярійної інфекції в епідеміологічних дослідженнях. Викликається малярійним плазмодієм falciparum (тропічна малярія).

Згідно з інструкцією до препарату обсерваційне дослідження у вагітних не продемонструвало зростання частоти несприятливих результатів вагітностей, асоційованих з коартемом.  В третині випадків препарат приймався в І триместрі.

В Танзанії лікування малярії артеметером-люмефантрином призводило до нижчого ризику самовільного переривання, мертвонароджень, передчасних пологів в порівнянні з терапією хініном чи іншими антималярійними препаратами. Серед 164 народжень з впливом артеметеру-люмефантрину зареєстровано 1 дитину (0,6%)  з вродженою вадою, а в групі вагітних без прийому антималярійних препаратів  – 19/1464 (1,3%).

Дослідження 2015 року в Нігерії порівнювало 2 групи по 75 жінок, лікованих артеметер-люмефантрином та артесунатом-амодіахіном (препарат для лікування малярії та амебіазу) від неускладненої малярії. Ефективність лікування в обох групах була подібною, тільки в групі артесунату-амодіахіну частіше зустрічались побічні наслідки (слабкість та свербіж) – 30/75; 40% проти 2/75; 2,7%.

Дослідження в Таїланді не виявило істотної різниці результатів вагітностей в групах вагітних, яких лікували артеметер-люмефантрином та артесунатом, за винятком меншої кількості передчасних народжень  в групі артеметеру-люмефантрину – 2,6% проти 8,3%. Вроджені вади включали: гемімегалоенцефалію та відсутність нігтів на верхніх та нижніх кінцівках.

Повідомлення 2010 року з Уганди інформує про 141 випадок несприятливих  наслідків в групі вагітних, лікованих комбінацією препаратів та 290 випадків в групі жінок, що отримували хінін.  Одне немовля з 144 в групі артеметера-люмефантрина народилось з неціанотичною вадою серця, вади в інших дітей віднесені до впливу генетичних факторів.

Повідомлення 2016 року щодо лікування малярії в ІІ та ІІІ триместрах в Буркіна Фасо, Гані, Малаві, Замбії виявило, що з лікуванням артеметером-люмефантрином пов’язано менше побічних наслідків в порівнянні з лікуванням амодіахіном-артесунатом, мефлохіном-артесунатом, дігідроартемізіном-піперахіном. Повідомляється про 1 випадок самовільного переривання в групі артеметера-люмефантрина, 16 мертвонароджень серед 856 народжень – найнижчий рівень мертвонароджень серед всіх схем лікування. Лікування артеметером-люмефантрином призводило до найвищої частоти передчасних пологів (10,2) та найвищої частоти вроджених вад (17 серед 832-х новонароджених, 2,0%); при інших схемах  – 0,8-1,7%.

Необхідним для виживання паразитів (плазмодію) є гемозоїн (залізовмісний пігмент, присутній в паразитах). Дослідження в Уганді з’ясувало, що артемізін-люмефантрин зменшував накопичення гемозоїну в плаценті в порівнянні з хініном.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Відсутня інформація про застосування у людини. Згідно інструкції до препарату артеметер-люмефантрин проникає до грудного молока у щурів.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Лікування самок та самців щурів дозою, яка в 9 разів перевищувала рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла, зменшувало фертильність у жінок та призводило до зростання кількості аномальних сперматозоїдів у самців. При цій дозі спостерігали токсичний вплив на тварин. Порушення в спермограмі також виникали у самців щурів при дозі, яка становила 1/3 від рекомендованої для людини.

Згідно з інструкцією до препарата артеметер-люмефантрин може знижувати ефективність гормональної контрацепції.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 27.05.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичих наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.05.2016 р.

Група/призначення:

Антималярійний препарат, похідне артемізініну.

Артемізінін та його напівсинтетичні похідні – це група препаратів, яким властива найшвидша дія серед всіх існуючих на сьогодні препаратів для лікування тропічної малярії, викликаної Plasmodium falciparum. Препарат винайдено китайським фармакологом  Ту Юю (половина Нобелівської премії в 2015 році в галузі медицини та фізіології). Призначення препаратів, які містять похідні артемізініну (артемізінін-комбіновані препарати) є стандартом лікування тропічної малярії. Артемізінін виділяють з полину однолітнього (солодкого) (Artemisia annua), який використовується в традиційній китайській медицині. Сполука-попередник може бути отримана з використанням генетично модифікованих дріжджів. Полин однолітній (солодкий) пов’язаний, але їх не слід плутати, з полином гірким (Artemisia absinthium).

Для лікування малярії використовують напівсинтетичні похідні артемізініну та дигідроартемізініну – артесунат, артеметер, артеетер.

ВООЗ рекомендує використовувати артемізінін-комбіновані препарати в якості пріоритетної терапії для лікування тропічної малярії у всьому світі. Комбінації препаратів є більш ефективними, тому що артемізінін вбиває більшість паразитів на початку лікування, в той час як інший препарат повільніше виводиться з організму і вбиває тих збудників, які залишились.

Малярія – інфекційне захворювання, викликане малярійним плазмодієм, передається людині через укуси комарів роду Anopheles. Перебіг хвороби супроводжується гарячкою, ознобом, спленомегалією, гепатомегалією, анемією, характеризується хронічним перебігом з можливістю рецидивів.

Альтернативні назви / синоніми:

Армізінін, дегідроартемізінін, артеметер, артемізон, артеетер.

Комбінований препарат: коартем (люмефантрин та артеметер).

Діюча речовина: артемізінін.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Артемізінін та дигідроартемізінін і їхні похідні виявились токсичними для ембріонів на ранніх термінах вагітності в експериментальних тварин. При кількох сотнях вагітностей у людини з використанням артесунату або артеметеру не спостерігали несприятливих результатів. В більшості випадків лікування проводилось в ІІ або ІІІ триместрах.

Артесунат доступний для лікування малярії в США через CDC.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Тератологічне дослідження,  результати якого наводяться в китайській літературі, повідомляє про відсутність несприятливих наслідків у плодів мишей при використанні материнської дози до 5,4 мг/кг/день, але при дозах 10,7 та 21,4 мг/кг/день зростала частота резорбції плодів.  Резорбція плодів також зростала у щурів та кролів при материнських дозах 10,7 та 2,7 мг/кг/день, відповідно. В жодному випадку не спостерігали зростання частоти вроджених вад. Англійська частина дослідження не повідомляє про материнську токсичність.

Інше китайське дослідження виявило, що підшкірне введення дигідроартемізініну або артесунату викликало резорбцію ембріонів у мишей, щурів, хом’яків, морських свинок. Введення артеметеру щурам в дозах 3,5 та 7 мг/день в період бластогенезу, органогенезу, фетального періоду не продемонструвало материнської токсичності або великих вроджених вад. Однак, при впливі в період органогенезу (7-14 гестаційні дні) спостерігали ембріотоксичність з повною резорбцією всіх плодів при застосуванні високих доз.

При введенні артесунату вагітним щурам, кролям та мавпам спостерігали ембріофетальну загибель. Пероральна ембріолетальна доза становила 6 мг/кг/день у щурів, 7 мг/кг/день у кролів та понад 12 мг/кг/день у мавп. Внутрішньовенне введення артесунату щурам дози, в 10 разів нижчої за пероральну, призводило до ембріолетальності. У потомства, що вижило, реєстрували невисоку частоту скелетних та кардіоваскулярних аномалій, включно з дефектом міжшлуночкової перетинки, ретроезофагеальною правою підключичною артерією.

У щурів при пероральному введенні дигідроартемізініну на 10 гестаційний день в дозі 11,1 мг/кг, артеметеру 19,4 мг/кг або артеетеру 20,3 мг/кг реєстрували ембріофетальну загибель, а в тих, що вижили – зазаначені вище аномалії.

Введений через зонд артесунат вагітним щурам в дозі 15-40 мг/кг/день на 9-11 гестаційні дні призводив до загибелі ембріонів та зменшення ваги плодів. Спостерігали зниження оссифікації та збільшення деформації кісток з негативним впливом на ріст та виживання плодів. Одночасне призначення мефлохіну (антималярійний препарат) дещо ослаблювало токсичний вплив артесунату.

Введення артесунату через зонд вагітним щурам в дозі 2, 4 або 8 мг/кг/день на 6-15 дні гестації призводило до зростання частоти загибелі плодів та постімплантаційних втрат при найвищих дозах. Варіації розвитку внутрішніх органів та скелету зростали при 2 найвищих дозах. Артесунат та його метаболіт дигідроартемізінін вивлялися в материнській плазмі, але жоден з препаратів не виявлявся в амніотичній рідині на 15-й день гестації, що свідчить про відсутність плацентарного трансферу препарату у щурів.

Дослідження іn vitro та in vivo у щурів та мавп припустили, що в основі асоційованої з артесунатом токсичності для плода лежить виснаження ембріональних еритробластів.

У мишей середня *ефективна антигестаційна доза дигідроартемізініну (ED50), введена підшкірно на 7 день вагітності становила 32,8 мг/кг, у хом’яків  – 6,1 мг/кг (підшкірно на 5 день вагітності),  у морських свинок – 18,3 мг/кг (внутрішньом’язово на 18 день вагітності). Дигідроартемізинін здається селективно токсичним для ембріона без ознак ураження матки та яєчників.

Дослідження 2008 року, при якому порівнювали фармакокінетику у вагітних та невагітних щурів, повідомляє, що при повторному парентеральному введенні артесунату рівень препарату та його метаболіту був значно вищим у вагітних тварин, можливо, через порушений печінковий метаболізм. Артемізон, похідне дигідроартемізініну, тестували на щурах та кролях при дозах до 80 мг/кг/день. При дозах, нижчих за токсичні, не спостерігали впливу на репродуктивну функцію та   розвиток. У щурів 80 мг/кг – максимально переносима доза (maximum tolerated dose level) – порушувала фертильність. Лікування вагітних щурів артемізоном призводило до повної втрати плодів при дозі 2 мг/кг/день та вищих. Вплив артемізону на 9-11 гестаційні дні спричиняв вади серця у щурів. У кролів реєстрували незначне зростання частоти дефекту міжшлуночкової пертинки, а також материнську токсичність та аборти.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Антималярійні препарати рутинно призначаються в період вагітності, оскільки ризик для плода від самої хвороби набагато перевищує ризик від лікування. Ризик ускладнення малярії у матері зростає при вагітності, особливо в першовагітних та жінок, які не проживають в ендемічних регіонах (тобто, неімунних жінок). У першовагітних інфекція перебігає важче, особливо в ІІ триместрі. Рівень паразитемії обернено пропорційний порядковому номеру вагітності, тобто, при першій вагітності ризик виникнення захворювання вищий, ніж при наступних. Це свідчить, в тому числі, і про те, що анти-адгезивні антитіла, сформовані при попередніх вагітностях, захищають жінку від малярійної інфекції при наступних вагітностях.

Малярія асоціюється з рядом важких ускладнень у матері та плода: материнською смертю, анемією, абортом, мертвонародженнями, передчасними пологами, низькою вагою при народженні, затримкою внутрішньоутробного розвитку, тахікардією плода, дистресом плода, вродженою малярією. Одне з цих ускладнень – мала вага при народженні,  внаслідок чого зростає ризик малюкової смертності і не завжди попереджається призначенням хіміопрофілактики малярії, бо може викликатися іншими причинами, крім малярії.  Причини зростання частоти материнської захворюваності та смертності включають: респіраторний дистрес-синдром дорослих, набряк легень, масивний гемоліз, дисеміновану внутрішньосудинну коагуляцію, гостру ниркову недостатність, гіпоглікемію. Важка малярія, викликана плазмодієм falciparum у неімунних жінок, перебігає з поганим прогнозом і асоціюється, крім зазначених вище ускладнень, з безсимптомними скороченнями матки, плацентарною недостатністю через виражену інвазію паразитами та гіпоглікемією. Тому жінкам репродуктивного віку рекомендовано призначати хіміопрофілактику при подорожі в ендемічні регіони.

Плацентарна малярія (асоційована з вагітністю малярія) – ураження плаценти – є однією з основних ознак малярії під час вагітності і широко використовується в якості стандартного показника для характеристики малярійної інфекції в епідеміологічних дослідженнях. Викликається малярійним плазмодієм falciparum (тропічна малярія).

Після перорального введення артесунату концентрація в плазмі артеметеру та дигідроартемізініну може бути нижчою у вагітних, в порівнянні з невагітними, що відображає короткий період напіввиведення та збільшення об’єму розподілу препаратів в період вагітності.

Використання артесунату та артеметеру в якості першої або другої лінії терапії малярії зростає в багатьох країнах, що розвиваються. Вплив цих двох препаратів оцінювали в групі 461 вагітної жінки із 539 епізодами гострої малярії, викликаної плазмодієм falciparum, з них 44 епізоди в І триместрі. Серед одноплідних 386 вагітностей зареєстровано 7 мертвонароджень (1,8%) та 3  вроджені вади розвитку (0,8%), включно з 1 випадком аненцефалії. Результати цих вагітностей істотно не відрізнялися за частотою абортів, мертвонароджень, вроджених вад, середньої тривалості гестації від популяційних у відповідному регіоні.

Повідомляється про 287 жінок з Гамбії, відібраних для призначення артесунату з піріметаміном (антималярійний препарат)/сульфадоксином (сульфаніламід) одноразово при вагітності. Не спостерігали  зростання частоти самовільного переривання, мертвонароджень, завмерлих вагітностей, вроджених вад в групі, яка отримувала лікування.  Вага новонароджених була вищою, ніж при нелікованих вагітностях у випадку призначення комбінації антималярійних препаратів в ІІІ триместрі.

Дослідження в Таїланді рандомізувало вагітних з малярією на 2 групи: 1) отримували артесунат та мефлохін (антималярійний препарат); 2) отримували хінін (антималярійний препарат). Лікування розпочинали в ІІ або на початку ІІІ триместру. В групі артесунату 28 жінок отримували дозу 2 мг/кг, а далі 1 мг/кг кожні 12 годин, принаймні, 5 днів. Новонароджені не мали вроджених вад та розвивались нормально до віку 12 місяців.

Дослідження в Китаї виявило 6 жінок, лікованих від малярії при вагітності артеметером (2 пацієнтки, загальна доза 500-900 мг) або артемізініном (4 пацієнтки, загальна доза 600 мг). Терапія проводилась внутрішньом’язево протягом 3 днів, в 5 випадках в ІІ триместрі, в 1-му – на початку ІІІ триместру. Дітей спостерігали до віку 6-9 років – не виявлено фізичних та психічних порушень.

Також повідомляється про нагляд за 17 дітьми, які зазнали пренатального впливу (16-38 тижнів), до віку 3 місяців – 10  років без виявлення порушень.

Одне з досліджень оцінювало вживання комбінованої терапії на основі артемізініну 11 вагітними в Сенегалі. 7 жінок лікувались в І триместрі, з них 3 – в 4-10 тижнів вагітності; інші 4 жінки – в ІІ або ІІІ триместрах.  Жодна жінка не отримувала лікування протягом місяця до запліднення. Не спостерігали несприятливих наслідків, в тому числі передчасних пологів та вроджених вад.

Дослідження в Танзанії щодо впливу артеметеру-люмефантрину (коартему) в І триместрі виявило, що така комбінація препаратів призводить до меншого ризику самовільних абортів, мертвонароджень, передчасних пологів, ніж хінін або інші антималярійні препарати. Повідомляється про 1 новонародженого з вродженою вадою серед 164 народжень (0,6%) з впливом артеметеру-люмефантрину в порівнянні з 19/1464 (1,3%) в групі без прийому антималярійних препаратів.

Дослідження 2015 року в Нігерії порівнювало 2 групи по 75 жінок, лікованих артеметер-люмефантрином та артесунатом-амодіахіном (препарат для лікування малярії та амебіазу) від неускладненої малярії.  Ефективність лікування в обох групах була подібною, тільки в групі артесунату-амодіахіну частіша зустрічались побічні наслідки (слабкість та свербіж) – 30/75; 40% проти 2/75; 2,7%.

Застосування препарату під час вигодовування:  відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Одне дослідження припускає, що субклінічний вплив артесунату на самців морської свинки викликає зменшення загальної кількості сперматозоїдів, їхньої рухливості та зростання кількості аномальних сперматозоїдів. При введенні артесунату самцям щурів щоденно протягом 6 тижнів відзначали ураження яєчок та придатків без порушення фертильності. Після припинення лікування зміни зникали. Дослідження у самців мишей, яким вводили артесунат одноразовою дозою виявило зменшення кількості сперматозоїдів та збільшення кількості аномальної морфології сперматозоїдів. Введений раз на день самцям мишей артесунат підвищував фрагментацію сперми.

Інформація про вплив на фертильність у людини відсутня.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 24.05.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.05.2016 р.

Група /призначення:

Амінокислота, яка належить до класу умовно незамінних і є активним та різнобічним клітинним регулятором численних життєво важливих функцій організму, виявляє важливі в критичному стані організму протекторні ефекти.

Діюча речовина: аргініну гідрохлорид.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня  інформація щодо несприятливих результатів вагітності після вживання аргініну людиною. Немає досліджень про можливі несприятливі наслідки прийому аргініну протягом вагітності у людини. У дослідженнях, які передбачали введення аргініну в кінці вагітності, не було встановлено ніяких негативних ефектів на кінцеві результати у плодів.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Внутрішньоочеревинні ін’єкції щурам в дозі 15 мг/кг/день призводять до ненормального розвитку ембріона. Дослідження, засновані на харчуванні тварин, показали, що дефіцит аргініну може погіршити розвиток репродуктивних органів з несприятливим впливом на вагітність та період лактації. Аномалії задніх кінцівок виявляються майже в 50% потомства щурів, яким вводили аргінін в дозі 15 мг/кг/день внутрішньоочеревинно на 1-6 днях гестації.

Інформація щодо впливу на плід:

У рандомізованому подвійному контрольованому дослідженні, що проводилося у 2009 році, не знайдено значного впливу лікування L-аргініном на затримку внутрішньоутробного розвитку плода.

Через можливий метаболічний зв’язок з оксидом азоту, інфузії аргініну та харчові добавки були досліджені в якості інгібіторів маткових скорочень при передчасних пологах,  а також як засоби лікування гіпертензії при прееклампсії. Не існує єдиної думки щодо ефективності аргініну для контролю прееклампсії або можливої користі для потомства. Мета-аналіз даних (2014 рік) з опублікованих контрольованих випробувань показав, що прийом аргініну був значно ефективнішим, ніж плацебо в зниженні діастолічного артеріального тиску і пролонгуванні вагітності у жінок з гестаційною гіпертонією, але не було ніякого істотного впливу на зниження систолічного артеріального тиску, а також маса тіла новонародженого не змінювалась. У рідкісних випадках, аутосомно-рецесивний розлад циклу сечовини викликаний дефіцитом аргінази продукував підвищені концентрації аргініну та аміаку плазми, які можуть бути вилікувані за допомогою дієти з обмеженням вмісту аргініну.

Застосування препарату під час вигодовування (короткий висновок):

Аргінін є нормальною складовою людського молока. Відсутня інформація про застосування аргініну в період лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Є невелика кількість повідомлень про те, що аргінін може грати роль в процесі нормального сперматогенезу. У дослідженні, проведеному в 1940 роках, три чоловіки застосовували вільну від аргініну дієту продовж 9 днів, було відзначено значне зниження концентрації сперматозоїдів. Це спостереження привело до наступних досліджень, в яких безплідні чоловіки вживали добавки аргініну по 2-4 г/день протягом принаймні 10 тижнів. Результати цих досліджень були суперечливими і були піддані критиці за нездатність включити контрольні групи або використання плацебо. Один дослідник припустив, що корекція олігоспермії аргініном могла бути пов’язана зі спадковістю, а не бути простим дефіциту поживних речовин.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 14.01.2016 р.:
Т.О. Закутній, студент 6 курсу медичного факультету №2 Буковинського державного медичного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.05.2016 р.

Група/призначення:

Анальгетики-антипіретики; структурно подібний до амінопірину. Анальгін більше не продається в США та більшій частині Європи, але все ще використовується в якості анальгетика в Бразилії, Італії, Ізраїлі, Україні, Росії та ін.

Альтернативні назви / синоніми:

Метамізол натрію, метамізол, дипірон, рональгін, алгокалмін, алгопірин, метапірин, метилмелубрин, міналгін, носан, новалдин, норамідопіринметансульфатнатрій, новамідазофен, новапірин, ноболон, девальгін, івальгІн, панталган, піретин, піридон, тоталгін, веталгін, анальгетин, неомелубрин, новалгін, новаміносульфон, піралгін, піризан, сульпірин, торалгін.

Діюча речовина: метамізолу натрієва сіль (анальгін).

Рекомендації при вагітності: не сумісний.

Рекомендації при лактації: не сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Використання анальгіну в двох епідеміологічних дослідженнях під час вагітності було пов’язано з підвищеним ризиком дитячої лейкемії. Також повідомлялося про інші несприятливі результати.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

В одному дослідженні, дипірон вводився вагітним мишам в дозах до 1000 мг/кг/день, що призвело до збільшення частоти вроджених аномалій у потомства. Оскільки загальна частота цих дефектів була низькою і виникнення цих дефектів не було дозозалежним, результати дослідження, вважають сумнівними.

При випробуванні на зародкових клітинах мишей під час мейозу, дипірон продукував низьку частоту аномалій сумнівного значення. Анальгін заблокував плацентарний поділ клітин на початкових етапах розвитку плаценти.

Інформація щодо впливу на плід:

Вплив анальгіну у першому триместрі був визначений у 108 жінок, які звернулися до інформаційних тератологічних служб. Коли результати 98 з цих вагітностей були співставлені з контрольною популяцією, ніякого збільшення ризику великих аномалій не було знайдено. В угорському дослідженні випадок-контроль (спостереження за вродженими вадами) повідомлялося про зв’язок між використанням анальгіну у першому триместрі і діафрагмальними дефектами (співвідношення 2,7; 95% ДІ 1,0-6,8) і вадами серцево-судинної системи (співвідношення 1,3; 95% ДІ 1,0-1,7). Ці зв’язки не були статистично значущими, і аналіз тільки медично задокументованого використання анальгіну не підтвердив ці можливі зв’язки, припускаючи, що вони були випадковими.

Бразильське дослідження 2009 року включало 555 вагітностей, які піддавались впливу анальгіну. Аналіз результатів із використанням даних медичної документації не виявив збільшення рівнів вроджених аномалій, внутрішньоутробної смерті, передчасних пологів або низької ваги при народженні.

У бразильському дослідженні 1996 року вказано на зв’язок застосування анальгіну під час вагітності з виникненням пухлини Вільмса у потомства (співвідношення 10,9; 95% довірчий інтервал 2,4-50). Цей зв’язок був відзначений у жінок із сімей з низьким рівнем доходів, які могли отримати анальгін як зразки в найближчих клініках, котрі надають безоплатну медичну допомогу.

Оскільки  відомо, що дипірон спричиняв агранулоцитоз у дорослих, було занепокоєння, що подібні ефекти можуть виникати у новонароджених, які піддавались такому впливу. В одному із досліджень знайдено  значущий зв’язок між пренатальним впливом декількох препаратів, в тому числі анальгіну, і підвищеним ризиком гострої лейкемії у немовлят. Однак подальше дослідження бразильських дослідників 2006 року не підтвердило ці дані. Деякі генетичні варіації уповільнюють метаболізм анальгіну, але розгляд цих генетичних варіацій не показує, що вплив дипірону підвищує ризик дитячої лейкемії. У бразильському звіті 2014 року використовуються дані з інтерв’ю 231 матері дітей з лейкемією, щоб визначити вживання медичних препаратів з метою знеболення впродовж вагітності та в період лактації. Два найбільш часто використовуваними препаратами були дипірон (анальгін) та ацетамінофен (парацетамол). Не ідентифіковано достовірного зв’язку між використанням ацетамінофену та гострим лімфобластним лейкозом, але виняткове використання анальгіну показало співвідношення 1,63 (95% ДІ 1,06-2,53) і споживання анальгіну в період лактації показало співвідношення 2,00 (95% ДІ 1,18-3,39). Автори намагалися обмежити вибір і зменшити похибку, вибираючи контроль випадків від дітей аналогічного віку з важкими захворюваннями з тих же лікарень.

Повідомлялося, що анальгін, призначений вагітним жінкам, виводився повільніше, ніж у невагітних жінок; однак інше дослідження показало значну варіабельність екскреції без чіткої зміни, індукованої вагітністю. Як і деякі інші інгібітори простагландинсинтетази, цей агент був пов’язаний із маловіддям та закриттям/звуженням артеріальної протоки.

Застосування препарату під час вигодовування:

Метаболіти анальгіну з’являються в материнському молоці в концентраціях, подібних до концентрацій у сироватці крові. Ці метаболіти включають 4-метиламіноантипірин, 4-аміноантипірин, 4-формаліноантипірин і 4-ацетиламіноантипірин. У окремому випадку ціаноз у немовляти був приписаний впливу анальгіну з молока. Молоко : плазмове співвідношення анальгіну в цьому випадку склало 1,3. Американська академія педіатрії класифікувала анальгін з-поміж ліків, що, як правило, сумісні з грудним вигодовуванням. Як зазначалося вище, у бразильський доповіді 2014 року повідомляється про підвищений ризик гострого лімфолейкозу серед жінок, які приймали виключно анальгін у період лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): дані відсутні.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 11.02.2016 р.:
Т.О. Закутній, студент 6 курсу медичного факультету №2 Буковинського державного медичного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.05.2016 р.

Група/призначення:

Антималярійний препарат; антиревматичний препарат. Покази: лікування та профілактика малярії, лікування системного червоного вовчака та ревматоїдного артриту.

Похідне хініну, має багато спільних фармакологічних властивостей з хлорохіном.

Малярія – інфекційне захворювання, викликане малярійним плазмодієм, передається людині через укуси комарів роду Anopheles. Перебіг хвороби супроводжується гарячкою, ознобом, спленомегалією, гепатомегалією, анемією, характеризується хронічним перебігом з можливістю рецидивів.

Системний червоний вовчак (СЧВ) – одна з найтяжчих і найбільш розповсюджених форм дифузних захворювань сполучної тканини. Це хронічне системне автоімунне захворювання сполучної тканини і судин, яке характеризується антитільною реактивністю з широким варіантом антигенів (ДНК, клітинні поверхневі антитіла, внутрішньоклітинні матриксні білки та ін.). Активацію В-клітин обумовлюють варіабельність клінічних проявів і поліорганність, що відбиває багаточисельність етіологічних і патогенетичних компонентів.

Ревматоїдний артрит (РА) – системне захворюванням сполучної тканини хронічного характеру, при якому виникає множинне ерозивно-деструктивне ураження суглобів за типом поліартриту. При РА уражаються синовіальні оболонки суглобів (переважно дрібних). Захворювання має аутоіммунну природу – при цьому імунні клітини-лімфоцити сприймають власні клітини суглобів, як чужорідні.

Альтернативні назви / синоніми: плаквеніл.

Діюча речовина: гідроксихлорохін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

При більш ніж 300 вагітностях препарат не асоціювався з несприятливими результатами вагітностей. CDC стверджує, що гідроксихлорохін можна призначати при вагітності для профілактики малярії і в цих дозах він не завдає шкоди плоду. Доросла профілактична доза становить 400 мг/тиждень. В порівнянні з хлорохіном має сильнішу дію, так, 400 мг гідроксихлорохіну еквівалентно 500 мг хлорохіну.

Хлорохін більш вивчений і тому він є препаратом вибору для лікування та профілактики малярії.

Антиревматичні дози гідроксихлорохіну вищі від тих, що використовуються для лікування малярії. Неадекватно ліковані при вагітності системний червоний вовчак та ревматоїдний артрит можуть призводити до несприятливих наслідків.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Доступна інформація тільки щодо подібного препарату – хлорохіну. Призначення хлорохіну вагітним мишам та мавпам спричиняє трансплацентарний трансфер препарату та його накопичення в наднирниках та сітківці плода.

Коли вагітні щури отримували високі фетотоксичні дози хлорохіну, у плодів діагностували анофтальмію та мікрофтальмію  при одному дослідженні та токсичний вплив на печінку при двох інших.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Даних щодо використання гідроксихлорохіну при вагітності недостатньо, але вони не свідчать про істотний ризик для плода.

Повідомляється про транслацентарний трансфер гідроксихлорохіну. Співвідношення материнська плазма : плазма плода становить 1,04 (0,51-1,82), виходячи з дослідження 11 пар мати-дитина.

Ризик ускладнення малярії у матері зростає при вагітності, особливо у першовагітних та в жінок, які не проживають в ендемічних регіонах (тобто, неімунних жінок). У першовагітних інфекція перебігає важче, особливо в ІІ триместрі. Рівень паразитемії обернено пропорційний порядковому номеру вагітності, тобто, при першій вагітності ризик виникнення захворювання вищий, ніж при наступних. Це свідчить в тому числі і про те, що анти-адгезивні антитіла, сформовані при попередніх вагітностях, захищають жінку від малярійної інфекції при наступних вагітностях.

Малярія асоціюється з рядом важких ускладнень у матері та плода: материнською смертю, анемією, абортом, мертвонародженнями, передчасними пологами, низькою вагою при народженні, затримкою внутрішньоутробного розвитку, тахікардією плода, дистресом плода, вродженою малярією. Одне з цих ускладнень – мала вага при народженні,  внаслідок чого зростає ризик малюкової смертності, що не завжди попереджається призначенням хіміопрофілактики малярії, бо може викликатися іншими причинами, крім малярії.  Причини зростання частоти материнської захворюваності та смертності включають: респіраторний дистрес-синдром дорослих, набряк легень, масивний гемоліз, дисеміновану внутрішньосудинну коагуляцію, гостру ниркову недостатність, гіпоглікемію. Важка малярія, викликана плазмодієм falciparum у неімунних жінок, перебігає з поганим прогнозом і асоціюється, крім зазначених вище ускладнень, з безсимптомними скороченнями матки, плацентарною недостатністю через виражену інвазію паразитами та гіпоглікемією. Тому жінкам репродуктивного віку рекомендовано призначати хіміопрофілактику при подорожі в ендемічні регіони.

Плацентарна малярія (асоційована з вагітністю малярія) – ураження плаценти – є однією з основних ознак малярії під час вагітності і широко використовується в якості стандартного показника для характеристики малярійної інфекції в епідеміологічних дослідженнях. Викликається малярійним плазмодієм falciparum (тропічна малярія).

Вроджена малярія може виникнути у 10% немовлят, народжених від матерів, які не проживають в ендемічній зоні. В більшості випадків вона маніфестує на 3-8 тижнях життя, можливо, через обмін материнських еритроцитів при народженні і проявляється лихоманкою, гепатоспленомегалією, жовтяницею, тромбоцитопенією. В ендемічних регіонах трансфер материнських IgM може захистити новонародженого від розвитку клінічної малярії.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, у 2 випадках приймався гідроксихлорохін, при цьому вроджені вади розвитку не діагностували.

У 1969 році французькі дослідники повідомили про 2 випадки дегенерації сітківки у немовлят, які зазнали пренатального впливу хлорохіну. Проте недавні дослідження, сфокусовані на виявлення можливих офтальмологічних аномалій у 21 дитини, чиї матері лікували ревматологічні захворювання в період вагітності хлорохіном або гідрохлорохіном, не виявили доказів токсичного впливу на очі. При огляді літератури щодо вживання при вагітності хлорохіну або гідрохлорохіну із залученням 12 досліджень, які охопили 588 дітей не виявлено асоціації з токсичним впливом на очі. Два додаткові невеликі дослідження немовлят з пренатальним впливом гідроксихлорохіну не виявили ураження органів зору (1-ше дослідження) та ураження зору і слуху при оцінці протягом першого року життя (2-ге дослідження). Повідомлення 2009 року інформує про тестування за допомогою електроретинографії 21 новонародженого віком 3-7 місяців, при якому виявлено 6 відхилень. Проте достовірність цих результатів вважається сумнівною. Огляд літератури 2011 року не виявив доказів токсичності для очного аналізатора від впливу хлорохіну або гідроксихлорохіну.

Повідомляється про прийом антиревматичних доз хлорохіну та гідроксихлорохіну в період вагітності матерями з системним червоним вовчаком без несприятливого впливу, хоча з активним СЧВ асоціювалось підвищення частоти мертвонароджень та втрат плодів. При подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні із залученням 10 вагітних, лікованих гідроксихлорохіном, виявлено, що контроль захворювання та результати вагітностей були сприятливішими в групі гідроксихлорохіну при порівнянні з групою плацебо. У дітей не виявлено вроджених вад, а при неврологічно-офтальмологічній та слуховій оцінці у віці 1,5-3 років не виявлено порушень.

Порівнювали результати 76 вагітностей у 68 жінок, яких лікували гідроксихлорохіном від захворювань сполучної тканини з групою нелікованих жінок. В основній групі гестаційний вік був довшим, різниці у вазі новонароджених та частоті вроджених вад між групами не спостерігали. У 2014 році надано інформацію про 46 вагітностей з ревматоїдним артритом, виявлено, що припинення лікування через вагітність призводило до істотного зменшення гестаційного віку при народженні.

Ретроспективне дослідження в групі жінок з антифосфоліпідним синдромом (але не СЧВ) продемонструвало покращення результатів вагітностей  при додаванні до звичного лікування гідроксихлорохіну. Ретроспективне рев’ю також відзначає покращення результатів вагітностей у жінок з антифосфоліпідними антитілами при включенні до схеми лікування гідроксихлорохіну при порівнянні з жінками, які такого лікування не отримували.  2/3 лікованих жінок страждали СЧВ, в той час серед нелікованих тільки невелика кількість мала це захворювання.

Повідомляється про результати вагітностей однієї жінки, яка приймала 500 мг хлорохіну для лікування дискоїдного системного червоного вовчака при 4 з 7 вагітностях. Разом з хлорохіном приймались також інші препарати, результати цих вагітностей були наступними: 1 спонтанний  аборт, 3 доношені немовлята з вродженими вадами (глухота, затримка розумового розвитку, атаксичний вестибулярний парез). Ця доза хлорохіну значно перевищує рекомендовану для лікування малярії тижневу дозу. Хоча дані про застосування гідроксихлорохіну при вагітності обмежені, вчені вважають  недоцільним припиняти лікування з настанням вагітності через несприятливий вплив самого СЧВ.

У 1983 році повідомили про прийом протягом перших 16 тижнів вагітності 200 мг/день гідроксихлорохіну для лікування дискоїдного червоного вовчака. Новонароджений хлопчик не мав відхилень при народженні та проягом спостереження до віку 2 років.

Повідомлення 1985 року аналізує стан 169 немовлят, які зазнали пренатального впливу хлорохіну в дозі 300 мг на тиждень протягом вагітності. До контрольної групи включили 454 дітей без впливу при вагітності. В 2 немовлят основної групи виявлено вроджені вади розвитку (1,2%): тетраду Фалло та вроджений гіпотиреоз, в контрольній групі – 4 випадки (0,9%). Виходячи з цих даних, автори дійшли висновку, що хлорохін не є основним тератогеном для людини, але невеликого зростання частоти вроджених вад не можна виключити.

У 1995 році описали вживання гідроксихлорохіну 23 жінками при 27 вагітностях з м’яким та помірним перебігом СЧВ. При 17 вагітностях препарат приймали в дозі 200-400 мг/день протягом вагітності з наступними результатами: 2 самовільні переривання, 2 випадки перинатальної смертності, 1 немовля з вродженою блокадою серця (Ro-позитивна жінка), 12 здорових новонароджених. При 6 інших вагітностях гідроксихлорохін почали приймали після запліднення, при 3 – в І триместрі. При 4 вагітностях лікування припинили одразу після діагностування вагітності, що призвело до погіршення стану і потреби в збільшенні дози преднізолону (гормон кори наднирників) та переривання вагітності за медичними показами в одному випадку через важке ураження нирок. У новонароджених не спостерігали несприятливих наслідків, асоційованих з гідроксихлорохіном, також і у віці до 3 років (20 дітей). Автори дійшли висновку про безпечність гідроксихлорохіну при вагітності і більший ризик від СЧВ для немовляти у випадку припинення лікування.

Інша група дослідників повідомляє про 9 вагітностей (та 7 з попередніх спостережень), при яких приймався гідроксихлорохін в дозі 200 мг/день без виникнення вроджених вад розвитку. З 9 вищевказаних немовлят 5 народились передчасно. Враховуючи дуже довгий період напіввиведення препарату (від тижнів до місяців) припинення його прийому не означає відсутності впливу на плід, але може убезпечити від активації СЧВ.

Дослідження 2012 року з використанням медичного реєстру народжень Норвегії (Medical Birth Registry of Norway) та Норвезького реєстру виписаних рецептів (Norwegian Prescription Database) виявило 58 чоловіків та жінок, які отримали рецепти на гідроксихлорохін протягом 3 місяців вагітності і повідомило про 4 не уточнені випадки вроджених вад.

Повідомлення 2013 року порівнювало результати вагітностей 114 жінок, які інформували про вживання гідроксихлорохіну при вагітності для лікування СЧВ (69%), дискоїдного червоного вовчака (3%), ревматоїдного артриту (22%). Не було виявлено зростання частоти вроджених вад при порівнянні з результатами, отриманими в контрольній групі.

Хлорохін є препаратом вибору для профілактики  та лікування чутливих видів малярії при вагітності (хлорохін-чутливі регіони). Повідомляється про безпечність при такому вживанні. Менш вивчена профілактика малярії за допомогою гідроксихлорохіну вважається такою ж безпечною, як з хлорохіном.

Одне джерело вказує наступну частоту вроджених вад при використанні хлорохіну або гідроксихлорохіну – 4,5% (7 випадків серед 188 народжених живими), що є в межах популяційного рівня 3-6%.

Як і при застосуванні всіх препаратів цієї групи можливий гемоліз, пов’язаний з дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази* у матері або плоду.

Історичне когортне дослідження, проведене в США, Англії та Франції повідомило, що у вагітних з СЧВ та анти-SSA/ Ro-антитілами гідроксихлорохін в дозі, принаймні, 200 мг/день з 10-го тижня вагітності і далі до кінця вагітності може захистити від серцевих ускладнень, можливих внаслідок самого захворювання. Ретроспективне повідомлення 2013 року щодо 33 вагітностей виявило значне зменшення ризику блокади серця у плодів при дозах гідроксихлорохіну 200-400 мг/день або преднізолону щоденно протягом всієї вагітності.

Огляд клінічних досліджень за період від 1980 до 2007 років дійшов висновку, що вживання гідроксихлорохіну не асоціюється з підвищенням частоти вроджених вад, самовільного переривання вагітності, внутрішньоутробної загибелі плодів, недоношеності, зменшення числа народжених живими у вагітних з аутоімунними захворюваннями.

Мета-аналіз 2015 року повідомляє про асоціацію між прийомом гідроксихлорохіну при вагітності та вродженими вадами в цілому, окремими вадами, мертвонародженнями, низькою вагою новонароджених, передчасними пологами. Повідомляють про асоціацію із спонтанними абортами – 1,85, 95% ДІ 1,10-3,13, що може бути пов’язаним з основним захворюванням.

Створено реєстр вагітних для вивчення результатів вагітностей жінок з ревматологічними захворюваннями – https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01086059).

Застосування препарату під час вигодовування:

Невелика кількість гідроксихлорохіну проникає до грудного молока.

Підраховано, що немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні, отримає 0,2 мг/кг препарату, виходячи  з невеликої кількості жінок, включаючи 2 жінок, які отримували високі дози для лікування СЧВ. Несприятливий вплив такого лікування вважається  малоймовірним. В одному випадку немовля знаходилось під впливом препарату, отриманого з грудного молока протягом 30 місяців, в нього виявили порушення зору.

Отримана немовлям з грудним молоком кількість препарату є недостатньою для захисту від  малярії.

Американська академія педіатрії відносить хлорохін до сумісних з грудним вигодовуванням препаратів. Не дивлячись на обмежену інформацію, робоча група ВООЗ щодо лактації у 1988 році проголосила, що жінкам з захворюваннями сполучної тканини, які потребують для лікування високих доз препарату слід відмовитись від грудного вигодовування, враховуючи ряд потенційних несприятливих наслідків, спричинених  накопиченням в молоці, низьким кліренсом у немовлят.

Дослідження 2005 року в групі 13 немовлят, матері яких з ревматичними захворюваннями отримували гідроксихлорохін протягом вагітності та лактації, не виявило доказів ураження сітківки, моторної функції, затримки розвитку дітей у віці 1 року.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Сайт “MotherToBaby a servce of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 22.05.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 30.05.2016 р.

Група/призначення:

Антималярійний препарат, похідне хініну (антималярійний препарат). Призначається для профілактики та лікування малярії.

Особливо ефективний при екзоеритроцитарній стадії малярії, при якій не допомагає хлорохін (антималярійний препарат).

Малярія – інфекційне захворювання, викликане малярійним плазмодієм, передається людині через укуси комарів роду Anopheles. Перебіг хвороби супроводжується гарячкою, ознобом, спленомегалією, гепатомегалією, анемією, характеризується хронічним перебігом з можливістю рецидивів.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: прімахін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про асоціацію прімахіну з вродженими вадами. У пацієнтів з дефіцитом 6-фосфатдегідрогенази* прийом прімахіну може призводити до гемолізу, як і всі похідні хініну. При можливості препарат рекомендовано відмінити до пологів, але при необхідності профілактики або лікування терапію продовжують.

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня інформація.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування при вагітності обмежений.

Антималярійні препарати рутинно призначаються в період вагітності, оскільки ризик для плода від самої хвороби набагато перевищує ризик від лікування. Ризик ускладнення малярії у матері зростає при вагітності, особливо в першовагітних та в жінок, які не проживають в ендемічних регіонах (тобто, неімунних жінок). У першовагітних інфекція перебігає важче, особливо в ІІ триместрі. Рівень паразитемії обернено пропорційний порядковому номеру вагітності, тобто, при першій вагітності ризик виникнення захворювання вищий, ніж при наступних. Це свідчить, в тому числі, і про те, що анти-адгезивні антитіла, сформовані при попередніх вагітностях, захищають жінку від малярійної інфекції при наступних вагітностях.

Малярія асоціюється з рядом важких ускладнень у матері та плода: материнською смертю, анемією, абортом, мертвонародженнями, передчасними пологами, низькою вагою при народженні, затримкою внутрішньоутробного розвитку, тахікардією плода, дистресом плода, вродженою малярією. Одне з цих ускладнень – мала вага при народженні,  внаслідок чого зростає ризик малюкової смертності – не завжди попереджається призначенням хіміопрофілактики малярії, бо може викликатися іншими причинами, крім малярії.  Причини зростання частоти материнської захворюваності та смертності включають: респіраторний дистрес-синдром дорослих, набряк легень, масивний гемоліз, дисеміновану внутрішньосудинну коагуляцію, гостру ниркову недостатність, гіпоглікемію. Важка малярія, викликана плазмодієм falciparum у неімунних жінок, перебігає з поганим прогнозом і асоціюється, крім зазначених вище ускладнень, з безсимптомними скороченнями матки, плацентарною недостатністю через виражену інвазію паразитами та гіпоглікемією. Тому жінкам репродуктивного віку рекомендовано призначати хіміопрофілактику при подорожі в ендемічні регіони.

Плацентарна малярія (асоційована з вагітністю малярія) – ураження плаценти- є однією з основних ознак малярії під час вагітності і широко використовується в якості стандартного показника для характеристики малярійної інфекції в епідеміологічних дослідженнях. Викликається малярійним плазмодієм falciparum (тропічна малярія).

Невідомо, чи прімахін проникає до плаценти, але його молекулярна вага це припускає.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутній досвід застосування у людини. Молекулярна вага препарату припускає його проникнення до грудного молока, вплив на немовля при цьому невідомий.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 22.05.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 30.05.2016 р.

Група/призначення:

Напівсинтетичний антибіотик групи аміноглікозидів широкого спектру дії, що діє бактерицидно. Зв’язуючись із 30S субодиницею рибосом, перешкоджає утворенню комплексу транспортної і матричної РНК, блокує синтез білка, а також руйнує цитоплазматичні мембрани бактерій. Похідне канаміцину.

Альтернативні назви / синоніми: амікін.

Діюча речовина: амікацину сульфат.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Амікацину та інших антибіотиків групи аміноглікозидів часто уникають під час вагітності через теоретичні проблеми щодо ототоксичності та нефротоксичності. Ці побоювання не виключають застосування препарату, якщо він показаний для лікування серйозної інфекції.

Амікацин, що вводився вагітним щурам спровокував гістологічні ознаки ниркової токсичності, але нефротоксичність цього препарату була меншою, ніж у гентаміцину і нетилміцину, з яким він порівнювався.

У звіті з Бельгії висловлено припущення, що внутрішньовенне спільне введення ібупрофену-лізину знижує кліренс амікацину у недоношених немовлят.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Коли ототоксичність великої кількості аміноглікозидів була визначена в культурі кохлеарних клітин новонароджених мишей, було також встановлено, що амікацин менш токсичний, ніж неоміцин, гентаміцин, і дигідрострептоміцин. У вагітних морських свинок, введення 100 мг/кг/добу впродовж 56 днів, починаючи з 7-го дня вагітності спричинило певну гістологічну зміну в волоскових клітинах у декількох новонароджених, але ніяких змін в слуховій чутливості. Навіть 200 мг/кг/день безсумнівно не змінили слухову чутливість.

Максимальна доза для людини становить 15 мг/кг/день.

Інформація щодо впливу на плід:

У маркуванні амікацину відзначено, що він не повинен використовуватися під час вагітності через можливість шкоди для плода; однак, це твердження появилося через повідомлення про ототоксичність разом зі стрептоміцином, іншим аміноглікозидом. Доклінічні дослідження на тваринах не показали ушкодження плода амікацином.

Плацентарний трансфер амікацину вивчався на людях. Протягом першого і другого триместру, пік концентрації у сироватці плода був у межах 1/6 – 1/2 материнської. Препарат був зосереджений в нирках плода з концентраціями у сечі, що відображають материнську сироватку, а не концентрацію в сироватці плода.

Застосування препарату під час вигодовування (короткий висновок):

У клінічних дослідженнях, концентрації амікацину в молоці були занадто низькими для вимірювання. У дослідженнях, проведених у кіз і овець, амікацин був виявлений у молоці впродовж 2-6 годин після внутрішньовенного і внутрішньом’язового введення в низьких концентраціях. Грунтуючись на цих спостереженнях і поганій пероральній абсорбції аміноглікозидів, побічні ефекти під час лактації не слід очікувати.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Дослідження репродуктивності на щурах показали, що немає ніяких негативних наслідків на фертильність або результат вагітності з рівнями доз до 200 мг/кг/день. На високому рівні дози є свідченням ниркової недостатності у потомства, але не було ніякого збільшення вроджених аномалій. Інші тератологічні дослідження не вказують на збільшення вроджених аномалій у мишей, щурів і кроликів, за винятком збільшення скелетних аномалій у потомства щурів.

Амікацин сумісний з нормальною рухливістю і життєздатністю сперматозоїдів у жеребців і препаратах сперми бика.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 10.02.2016 р.:
Т.О. Закутній, студент 6 курсу медичного факультету № 2 Буковинського державного медичного університету.

Переглянуто редакційною колегією 24.05.2016 р

Група/призначення:

Аденозин – ендогенний пуриновий нуклеозид, наявний в усіх клітинах тіла. Він бере участь у багатьох фізіологічних процесах, зокрема, у регуляції коронарної циркуляції крові та агрегації тромбоцитів, має антиаритмічну, метаболічну, артеріодилятуючу дії. Аденозин є природною хімічною речовиною.

Альтернативні назви / синоніми: аденокард.

Діюча речовина: аденозин

Рекомендації при вагітності: сумісний

Рекомендації при лактації: сумісний

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Під назвою Аденокард цей препарат використовується під час вагітності для лікування деяких надшлуночкових тахікардій з аберрантною провідністю, в тому числі синдрому Вольфа-Паркінсона-Уайта (WPW).

На основі вимірювань рівнів аденозину у групі з 11 вагітних жінок, показано, що концентрація останнього  в плазмі крові зростає з прогресуванням вагітності. Це підвищення аденозину корелює в зворотній залежності з кількістю тромбоцитів під час вагітності, тому було висловлено припущення, що вивільнення аденозину з активованих тромбоцитів може бути причиною його підвищення.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

В анотації до одного дослідження, що описує експеримент з використанням двох аналогів аденозину: L-фенілізопропіладенозин (L-ФІА) і хлораденозину ці речовини були летальними для ембріонів мишей при внутрішньоочеревинному введенні вагітним мишам на 11 і 12 днях вагітності в дозах 1 і 10 мкмоль/кг відповідно. Автори припустили, що ембріолетальність опосередковується зв’язуванням рецепторів до аденозину. Невідомо, чи матимуть ці дослідження вплив на клінічне застосування аденозину. В одному дослідженні у курячі яйця вводили аденозин у дозах до 8 мг без негативних наслідків для розвитку ембріона. Введення аденозину в четвертий шлуночок мозку плода вівці призвело до депресії дихального центру.

Вагітні миші, що піддавались впливу антагоніста рецептора аденозину типу 2А підтипу (A2AR) і кофеїну, іншого антагоністу A2AR, мали плодів із запізнілою міграцією та розміщенням ГАМК-нейронів у гіпокампі впродовж першого тижня вагітності. При дослідженні дорослих особин спостерігалася втрата ГАМК нейронів гіпокампу і несприятливі когнітивні ефекти у потомства. Клінічна значущість цих результатів невідома.

Інформація щодо впливу на плід:

Під час адаптації плода до гіпоксії концентрації аденозину ростуть, і деякі дослідники підозрюють, що ця сполука може брати участь в збільшенні частоти серцевих скорочень і перерозподілі кровотоку під час гострої кисневої недостатності. Хоча аденозин, як здається, є важливим регулятором, ми знайшли лише кілька звітів про можливі несприятливі для розвитку наслідки екзогенного аденозину. Як було відзначено в експериментах на вівцях і в доступних звітах про випадки, використання цього препарату для контролю аритмій у жінок не впливає на частоту серцевих скорочень плода, можливо, через швидкий метаболізм аденозину і руйнування плацентою. Якщо аденозин використовується для контролю аритмій плода, необхідно вводити його безпосередньо в кровообіг плода.

Застосування препарату під час вигодовування (короткий висновок): інформація відсутня.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з маркуванням продуктів, репродуктивні дослідження не проводилися в рамках реєстрації цього препарату. Аденозин знаходиться в другому месенджері, циклічному аденозинмонофосфаті (цАМФ) і, як ди-і трифосфат в АДФ і АТФ. АТФ є важливим джерелом енергії для сперматозоїдів і аденозин необхідний для збільшення вмісту АТФ цих клітин. У пробірці вивчалось додавання АТФ як можлива допомога при деяких видах чоловічого безпліддя. Крім того, існують рецептори аденозину в багатьох тканинах, включаючи репродуктивні тканини, що передбачає фізіологічну роль цього препарату у місцевій регуляції репродуктивних процесів. Наприклад, аденозин сприяє релаксації сім’явиносної протоки, капацитації сперми, а також регулює рухливість сперматозоїдів, функцію клітин Сертолі, і відповідь яєчників на гонадотропіни. Аденозин разом з гіпоксантином може відповідати за підтримання яйцеклітини в зупинці мейозу. Розвиток бластули морської зірки може бути зупинений аденозином, і цей препарат також може відігравати певну роль у розвитку судин у курчат. Є деякі дані, які свідчать, що аденозин бере участь в процесі імплантації і плацентації у ссавців.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 27.02.2016 р.:
Т.О. Закутній, студент 6 курсу медичного факультету № 2 Буковинського державного медичного університету.

Переглянуто редакційною колегією 24.05.2016 р.

Група/призначення:

Антималярійний препарат. Призначається для профілактики та лікування малярії.

Малярія – інфекційне захворювання, викликане малярійним плазмодієм, передається людині через укуси комарів роду Anopheles. Перебіг хвороби супроводжується гарячкою, ознобом, спленомегалією, гепатомегалією, анемією, характеризується хронічним перебігом з можливістю рецидивів (див. статтю Антималярійні препарати).

Альтернативні назви / синоніми: галфан.

Діюча речовина: галофантрин.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин не передбачають ризику.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини (див. інші антималярійні препарати).

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутній досвід застосування у людини, дані від експериментальних тварин не свідчать про підвищений ризик вроджених вад.

Призначається для лікування хлорохін-резистентної інфекції, викликаної плазмодієм falciparum.

При високих дозах має антиаритмічний ефект, подібно хініну.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Не спостерігали підвищення частоти вроджених вад у потомства вагітних мишей та кролів, яких лікували дозами, які в 0,5-4 рази перевищували максимальну для людини. У мишей при дозі, яка більш ніж в 100 разів перевищувала терапевтичну, відзначали токсичність для матері, зростання частоти загибелі плодів та затримки розвитку.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування у людини.

Антималярійні препарати рутинно призначаються в період вагітності, оскільки ризик для плода від самої хвороби набагато перевищує ризик від лікування. Ризик ускладнення малярії у матері зростає при вагітності, особливо в першовагітних та жінок, які не проживають в ендемічних регіонах (тобто, неімунних жінок). У першовагітних інфекція перебігає важче, особливо в ІІ триместрі. Рівень паразитемії обернено пропорційний порядковому номеру вагітності, тобто, при першій вагітності ризик виникнення захворювання вищий, ніж при наступних. Це свідчить в тому числі і про те, що анти-адгезивні антитіла, сформовані при попередніх вагітностях, захищають жінку від малярійної інфекції при наступних вагітностях.

Малярія асоціюється з рядом важких ускладнень у матері та плода: материнською смертю, анемією, абортом, мертвонародженнями, передчасними пологами, низькою вагою при народженні, затримкою внутрішньоутробного розвитку, тахікардією плода, дистресом плода, вродженою малярією. Одне з цих ускладнень – мала вага при народженні,  внаслідок чого зростає ризик малюкової смертності, що не завжди попереджається призначенням хіміопрофілактики малярії, бо може викликатися іншими причинами, крім малярії.  Причини зростання частоти материнської захворюваності та смертності включають: респіраторний дистрес-синдром дорослих, набряк легень, масивний гемоліз, дисеміновану внутрішньосудинну коагуляцію, гостру ниркову недостатність, гіпоглікемію. Важка малярія, викликана плазмодієм falciparum у неімунних жінок, перебігає з поганим прогнозом і асоціюється, крім зазначених вище ускладнень, з безсимптомними скороченнями матки, плацентарною недостатністю через виражену інвазію паразитами та гіпоглікемією. Тому жінкам репродуктивного віку рекомендовано призначати хіміопрофілактику при подорожі в ендемічні регіони.

Плацентарна малярія (асоційована з вагітністю малярія) – ураження плаценти – є однією з основних ознак малярії під час вагітності і широко використовується в якості стандартного показника для характеристики малярійної інфекції в епідеміологічних дослідженнях. Викликається малярійним плазмодієм falciparum (тропічна малярія).

Невелика кількість повідомлень інформує про застосування галофантрину в комбінації з іншими препаратами для лікування малярії на пізніх термінах вагітності без несприятливого результатів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутній досвід застосування у людини. Згідно з інструкцією до препарату, у щурів продемонстровано залежне від дози зменшення ваги плодів при дозах, які становлять 1/8 від максимальної рекомендованої для людини.

Невідомо, чи ці знахідки стосуватимуться людини.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату пероральні дози галофантрину не чинять несприятливого впливу на фертильність у самок та самців щурів при дозі, яка становить 1/6 від рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла.  Дослідження в Африці виявили гістологічні докази токсичного впливу на яєчники на 5-й та 10-й дні після отримання високої дози галофантрину.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 22.05.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.05.2016 р.