Група/призначення:

Антитиреоїдний препарат. Це проліки* метимазолу. Покази: тиреотоксикоз, підготовка до хірургічного лікування тиреотоксикозу, підготовка до лікування радіоактивним йодом.

Альтернативні назви / синоніми: ЕСПА-КАРБ, неомерказол.

Діюча речовина: карбімазол.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Використання карбімазолу при вагітності підвищує ризик дефектів шкіри голови та інших аномалій. При впливі препарату в період органогенезу виникають структурні аномалії, що припускає фенотип метимазолової ембріопатії (вроджена аплазія шкіри, атрезія хоан, атрезія стравоходу, лицеві дизморфії, затримка розвитку), але повний спектр аномалій потребує подальшого підтвердження. Деякі аномалії також спостерігали при нелікованому гіпертиреозі. Якщо для контролю захворювання матері необхідно використати метимазол або карбімазол слід призначати найнижчу можливу дозу. Одне рев’ю рекомендує призначати дозу, скореговану для підтримки вільного тироксину матері на рівні помірного тиреотоксичного  рівня.

Згідно багатьох джерел препаратом вибору при вагітності є пропілтіоурацил, але деякі вчені занепокоєні його можливою гепатотоксичністю. Пропілтіоурацил широко використовується в Північній Америці, а метимазол/карбімазол – в Європі, Південній Америці та Азії.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Відсутня, див. статтю Метимазол.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Вважається, що ефекти карбімазолу представлені метимазолом. Призначення в І триместрі метимазолу/карбімазолу асоціювалось з несприятливими наслідками.

Є дані, що карбімазол в період вагітності може спричиняти характерний фенотип або синдром у новонароджених. Одне повідомлення описує новонародженого з атрезією хоан внаслідок впливу карбімазолу в І триместрі. Також доступні аналогічні повідомлення з інформацією про атрезію хоан та інші вроджені вади. Згідно літературних даних вроджені вади включали: атрезію хоан, омфалоцеле, атрезію стравоходу, трахостравохідну норицю, ателію/гіпотелію, затримку розвитку, втрату слуху, наступні дизморфні риси обличчя: широкий корінь носа, короткі очні щілини з монголоїдним розрізом, епікант, гіпоплазія крил носа, малі вуха. При менш очевидному фенотипі він пропускається або ставиться неправильний діагноз. Такі ознаки також виявляли при пренатальному впливі метимазолу.

Доступні повідомлення про можливу асоціацію між пренатальним впливом цих антитиреоїдних препаратів та гастрошизисом. Інші 6 повідомлень описали ембріопатію внаслідок впливу карбімазолу в І триместрі вагітності, яка включала вади шлунково-кишкового тракту та аплазію шкіри. В 3 з цих випадків можлива роль генетичних факторів у виникненні таких дефектів (2013 рік, 3 сибси, пренатальний вплив метимазолу в різні терміни). Інше дослідження 2013 року також припустило генетичну компоненту (два сибси).

Італійські дослідники (International Clearinghouse for Birth Defects Surveillance and Research) повідомили про статистично істотну асоціацію між пренатальним впливом метимазолу/карбімазолу та атрезією хоан, омфалоцеле, зворотнього розміщення органів синдромом з  або без декстрокардії.

Існує версія, а також обмежені дані про те, що повідомлені асоціації можуть виникати на фоні нелікованого гіпертиреозу в І триместрі. Однак, дослідження тиреоїдного статусу жінок на ранніх термінах вагітності не виявили, що гіпертиреоз сам по собі асоціюється з вродженими вадами.

Китайські дослідники повідомили про 27 народжень з пренатальним впливом карбімазолу. В цій групі у 3 дітей діагностували аплазію шкіри з омфалоцеле в однієї дитини; також в однієї дитини був сибс з аплазією шкіри та персистуючою вітелоінтестинальною протокою (patent vitellointestinal duct). Доза понад 20 мг/день протягом 7-го тижня вагітності можливо є предиктором несприятливих наслідків.

У 2001 році датські дослідники виявили підвищення частоти вроджених вад розвитку у дітей з впливом як метимазолу/карбімазолу, так і пропілтіоурацилу, а також при вагітностях, коли жінок переводили з останнього препарату на метимазол/карбімазол після І триместру.  Метимазол/карбімазол і пропілтіоурацил асоціюються з мальформаціями сечової системи, пропілтіоурацил – з вадами обличчя та шиї. У дітей з пренатальним впливом метимазолу/карбімазолу діагностували атрезію хоан, атрезію стравоходу, омфалоцеле, аномалії омфаломезентеріального тракту, аплазію шкіри (комбінований скорегований ризик 21,8, 95% ДІ 13,4-35,4). Наступний розширений аналіз цих даних демонструє асоціацію між раннім гестаційним використанням метимазолу/карбімазолу та дефектами серцевих перетинок. Автори відмічають, що такі знахідки повідомлялись ними самими та іншими дослідниками.

Японське дослідження 2015 року ретроспективно порівнювало результати вагітностей жінок з гіпертиреозом, лікованих йодидом калію та метимазолом в І триместрі вагітності, оцінюючи частоту вроджених вад розвитку та функцію щитоподібної залози новонароджених. В групі калію йодиду частота вроджених вад склала 4/260 (1,53%) – значно нижчий показник, аніж в групі метимазолу – 47/1134 (4,14%). Всі діти з вродженими вадами з групи калію йодиду (4) на дуже ранньому терміні вагітності зазнали впливу метимазолу. Жодна дитина з групи калію йодиду не мала зобу чи порушення функції щитоподібної залози. Оскільки японські жінки мають вищий рівень йоду, ніж в інших країнах, автори відмічають, що їхні знахідки можуть не відповідати популяціям з м’яким та помірним йододефіцитом.

Лікування гіпертиреозу у матерів може призвести до помірного гіпотиреозу у плодів внаслідок підвищеного рівня тіреотропного гормону гіпофіза у плода. Такий ефект зазвичай зникає за кілька днів без лікування. Як виняток, одна новонароджена дитина з пренатальним впливом 30 мг карбімазолу на день протягом всієї вагітності при народженні не мала відхилень, проте згодом виник гіпотиреоз, прояви якого спостерігались  і у віці 2-х місяців, а в подальшому відмічали затримку розумового розвитку.

Раніше пропагувалась комбінована терапія тиреоїдними-антитиреоїдними препаратами, але зараз вона вважається недоречною через наступні причини: 1) використання тиреоїдних гормонів може потребувати вищих доз антитиреоїдних препаратів; 2) плацентарний трансфер левотироксину та ліотироніну є мінімальним і недостатнім для зворотнього гіпотиреозу у плода.

Рев’ю 2002 року щодо впливу антитиреоїдних препаратів дійшло висновку про недостатність доказів специфічного метимазолового синдрому. Однак, ряд повідомлень про вроджену аплазію шкіри припускає слабку асоціацію, але це потребує додаткових досліджень.

Через можливу асоціацію між аплазією шкіри та іншими вадами і проникненням метимазолу до грудного молока багато дослідників (але не всі) вважають препаратом вибору для лікування гіпертиреозу при вагітності пропілтіоурацил.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відомо про використання карбімазолу протягом лактації в невеликій кількості випадків. Приблизно 60% дози конвертується до метимазолу. При прийомі одноразово 10 мг карбімазолу до грудного молока проникає 0,47% за 24 години. П’яти жінкам в період 2-6 тижнів після пологів призначили одноразово карбімазол в дозі 40 мг перорально. Загальна середня доза метимазолу в молоці за 8 годин склала 34 мкг (29-47 мкг).

Мама двійні почала приймати карбімазол в дозі 30 мг/день через 2 місяці після пологів. Діти знаходились на грудному вигодовуванні, концентрація метимазолу в плазмі визначалась до 16-го тижня терапії. Середня концентрація в сироватці немовлят становила 45 мкг/л (0-105 мкг/л) та 52 мкг/л (0-156 мкг/кг) з найвищим рівнем після дози 30 мг/день.

У жодного з немовлят не спостерігали ознак гіпотиреозу. Як і в дорослих, рідко може виникнути агранулоцитоз.

Американська тиреоїдна асоціація дійшла висновку про безпечність метимазолу при грудному вигодовуванні в дозах 20-30 мг/день окремими дозами зразу після годування дитини. Також рекомендовано рутинний моніторинг немовлят щодо рівня тироксину (Т₄) та тиреотропного гормону (ТТГ).

Американська академія педіатрії класифікує метимазол та карбімазол як препарати, сумісні з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 25.10.2017 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

 Переглянуто редакційною колегією 26.10.2017 р.

Гіперфункція щитоподібної залози (гіпертиреоз) – підвищення секреції гормонів щитоподібної залози, що перевищує актуальну потребу організму і веде до розвитку характерного синдрому. Знижений рівень тиреотропного гормону (ТТГ) вказує на первинну (пов’язану з щитоподібною залозою) причину гіперфункції, а підвищений – на вторинну (пов’язану з гіпофізом).

Дифузний токсичний зоб (хвороба Грейвса) – аутоімунне захворювання, при якому аутоантигеном є рецептор до ТТГ (ТТГР або TSHR). Його активація антитілами анти-ТТГР (anti-TSHR) призводить до збільшення секреції гормонів щитоподібної залози і появи симптомів гіпертиреозу, стимулює ріст щитоподібної залози і розвиток її системи кровопостачання.

Синонім: гіпертиреоз.

Гіпертиреоз під час вагітності (короткий висновок):

Гіпертиреоз спостерігається з частотою 1-2 на 1000 вагітних. Найчастішою причиною гіпертиреозу (80-85%) є хвороба Грейвса, інші випадки включають функціональну аденому, тиреоідит, надмірне споживання тиреоїдних гормонів.

Інформація щодо впливу на плід:

Перебіг гіпертиреозу, спричиненого хворобою Грейвса, погіршується в І триместрі  вагітності, покращується на пізніх термінах вагітності і знову погіршується після пологів. Плацентарний хоріонічний гонадотропін людини структурно подібний до тиреотропного гормону, тому підвищення рівня гонадотропіну в І триместрі може бути причиною стимуляції щитоподібної залози. З прогресуванням вагітності пацієнтки, як правило, потребують нижчої дози антитиреоїдних препаратів. Ретельний моніторинг функції щитоподібної залози повинен продовжуватися і в післяпологовому періоді до досягнення еутиреоїдного стану.

Функція щитоподібної залози у плода.

Плід залежить від невеликої кількості материнського тироксину (T₄) до 10-12 тижнів вагітності, коли його щитоподібна залоза починає виробляти гормони. З 20-го тижня вагітності щитоподібна залоза плоду стає чутливою до ТТГ власного гіпофізу, але рівень T₄ залишається відносно низьким. Оскільки плацентарний трансфер обмежений, рівень T₄ в сироватці плоду становить приблизно 1/3 материнського, материнські антитіла до рецепторів ТТГ при хворобі Грейвса є імуноглобулінами G і швидко приникають через плаценту. В результаті цього материнські антитіла до ТТГ-рецепторів можуть призводити до гіпертиреозу у плода після 20-го тижня вагітності. Антитиреоїдні препарати, такі як метимазол та пропілтіоурацил, також проникають через плаценту і тому лікують гіпертиреоз як у матері, так і в плоду.

Ускладнення.

Не контрольований гіпертиреоз асоціюється із важкою захворюваністю та смертністю матері, плоду, новонародженого. Материнські ускладнення включають самовільне переривання вагітності, індуковану вагітністю гіпертензію, передчасні пологи, передчасне відшарування плаценти, серцеву недостатність, тиреотоксичний криз. Ускладнення у плодів та новонароджених: мертвонародження, мала вага при народженні, зоб, гіпертиреоз, гіпотиреоз. Ці ризики знижуються при адекватному лікуванні гіпертиреозу у матері.

Лікування.

Гіпертиреоз при вагітності повинен лікуватись антитиреоїдними препаратами. Ціль лікування – підтримка материнського вільного T₄ на рівні верхньої границі норми, шляхом призначення найнижчої можливої дози препарату, що необхідно для мінімізації ризику гіпотиреозу у плода. Тиреоїдні гормони є критичними для розвитку головного мозку плоду. Помірний гіпертиреоз зазвичай ретельно моніторується без терапії допоки мама і плід є безсимптомними. Тиреоїдектомію призначають у випадку неефективності лікування високими дозами антитиреоїдних препаратів або несприятливих наслідків від такого лікування, оптимально, в ІІ триместрі вагітності. Радіоактивний йод протипоказаний в період вагітності, оскільки він швидко проникає через плаценту і захоплюється щитоподібною залозою плоду. Для вагітних з хворобою Грейвса в минулому або при даній вагітності рекомендовано призначати обстеження щитоподібної залози плоду за допомогою доплера для діагностики зобу, який асоціюється з гіпер- або гіпотиреозом у плода.

Антитиреоїдні препарати при вагітності.

Пропілтіоурацил є препаратом вибору для лікування гіпертиреозу в Північній Америці, через можливу асоціацію метимазолу з вродженими вадами розвитку (так звана метимазолова ембріопатія: аплазія шкіри, атрезія хоан, атрезія стравоходу, лицеві дизморфії, затримка розвитку) – див. статтю Метимазол. Іншою перевагою пропілтіоурацилу над метимазолом є повідомлений одним невеликим дослідженням обмежений трансплацентарний пасаж пропілтіоурацилу. Проте наступні дослідження таку інформацію спростували. Ризик виникнення гіпотиреозу у плода при порівнянні жінок з хворобою Грейвса, які приймали пропілтіоурацил з тими, що отримували метимазол, не відрізнявся. Метимазол широко використовується в Європі, Південній Америці, Азії. В Північній Америці призначається пацієнтам з гіпертиреозом, які не переносять пропілтіоурацилу.

Важливо, щоб вагітна жінка продовжувала лікування, якщо це необхідно, оскільки неконтрольований гіпертиреоз підвищує ризик ускладнень, описаних вище.

Гіпертиреоз під час вигодовування: 

Антитиреоїдні препарати при лактації: пропілтіоурацил часто рекомендують як препарат вибору в період лактації, оскільки його трансфер до грудного молока менший при порівнянні з метимазолом. Однак, ні пропілтіоурацил, ані метимазол, як видається, не представляють серйозного ризику для немовляти, що знаходиться на грудному вигодовуванні. Дослідження з охопленням 139 жінок в період лактації, які приймали метимазол, не продемонструвало несприятливого впливу на функцію щитоподібної залози та неврологічний розвиток немовлят. Метимазол в дозах до 20 мг/день не призводив до гіпотиреозу в дітей, які знаходяться на грудному вигодовуванні. Необхідно моніторувати функцію щитоподібної залози у випадку лікування матері метимазолом.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У чоловіків гіпертиреоз призводить до значного зменшення кількості сперматозоїдів та, відповідно, неплідності. При лікуванні стан відновлюється. Жінки з гіпертиреозом можуть завагітніти, але вони повинні планувати вагітність, контролюючи захворювання.

Адаптовано за матеріалами:

1. Сайт “Your Guide to Pregnancy and Fertility in Thyroid Disorders” – British Thyroid Foundation (http://www.btf-thyroid.org/information/leaflets/38-pregnancy-and-fertility-guide).

Адаптовано 25.10.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

 Переглянуто редакційною колегією 26.10.2017 р.

Група/призначення: анальгетик-антипіретик.

Доступний самостійно або в комбінації з іншими препаратами для лікування симптомів застуди, грипу, головного болю, остеоартриту.

Альтернативні назви / синоніми:

Ацетамінофен, панадол, тайленол, датрил, ефералган, апап.

Діюча речовина: парацетамол.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Парацетамол часто вживається у всі періоди вагітності. Вважається, що в терапевтичних дозах відсутній ризик для ембріону та плоду.

Деякі вагітні жінки через побоювання приймати знеболювальні препарати більше страждають від не лікованого болю, що може створювати вищий ризик при вагітності (в залежності від причини болю). Хронічний не лікований біль асоціюється з гіпертензією, тривогою, депресією.

Більшість вважає парацетамол препаратом вибору в період вагітності.

Деякі дослідження припустили асоціацію між пренатальним впливом ацетамінофену та хрипами/астмою в дитячому віці чи крипторхізмом.

Інформація щодо досліджень на тваринах:  

Ацетамінофен не був тератогенним при експериментах на мишах та щурах, також не призводив до внутрішньоутробної затримки розвитку у щурів. Високі дози чинили токсичний вплив на яєчка щурів. У щурів та мишей високі пероральні дози порушували сперміогенез та спричиняли атрофію яєчок. Призначення вагітним мишам призводило до народження самок зі зменшеною аногенітальною відстанню в дорослому віці та зменшення резерву фолікулів яєчників і фертильності в дозах, не токсичних для матері. Пренатальний вплив на мишей призводив до зменшення числа нейронів у статево-диморфічному ядрі преоптичної області переднього гіпоталамусу в самців у дорослому віці.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Парацетамол зазвичай призначається на всіх етапах вагітності як знеболювальний засіб та для зниження підвищеної температури тіла. Препарат проникає через плаценту. В терапевтичних дозах він є безпечним при короткотривалому лікуванні. Проте повідомляється про випадок тривалого вживання у високих добових дозах однією жінкою з виникненням у неї важкої анемії (можливо, гемолітичної) та фатального ураження нирок у новонародженої дитини.

Вивчалась фармакокінетика ацетамінофену при вагітності. В 6 здорових жінок, які приймали дозу 1000 мг на 36 тижні вагітності та повторно через 6 тижнів після пологів, середній період напіввиведення препарату в сироватці був аналогічним – 3,7 та 3,1 години, відповідно. Абсорбція, метаболізм, нирковий кліренс були однаковими у вагітних та не вагітних пацієнток.

Дослідження 1994 року порівнювало фармакокінетику одноразової пероральної дози 650 мг у 10 не вагітних жінок (контрольна група) та 8 в середньому терміні вагітності 11,1 тиждень. При оцінці фармакокінетичних параметрів істотна різниця виявлена між двома групами щодо константи швидкості виведення (0,431 проти 0,348/годину), періоду напіввиведення (1,62 проти 2,02 годин) та кліренсу (7,14 проти 5,22 л/год-кг).

У 1979 році вперше припущено, що токсична для матері доза ацетамінофену токсично впливає на печінку плода. Два новіші повідомлення також інформують про таку токсичність. Жінка на 27-28 тижнях вагітності прийняла 29,5 грам препарату за менш ніж 24 години з приводу сильного зубного болю. Останній раз рухи плода вона відчувала через 23 години після першої дози, а при зверненні в лікарню через 16 годин серцебиття плода не прослуховувалось. Жінка одужала, але рівень ацетамінофену в сироватці перевищував 300 мкг/мл – токсичний рівень. Аутопсія плода жіночої статі вагою 2190 грам продемонструвала концентрацію ацетамінофену в печінці плода на рівні 250 мкг/грам. Прискорений лізис тканин нирок та печінки, який, очевидно, виник через аутоліз перед пологами (приблизно через 3 дні після останніх рухів плода) не дозволив документально підтвердити характерне для передозування ацетамінофену ураження.

Повідомлення 1997 року описує несприятливі результати вагітності для 38-річної жінки та плода на 31 тижні вагітності після одноразової 35-грамової дози ацетамінофену. Жінка звернулась в клініку через 26 годин після передозування з ознаками гепаторенальної недостатності. При зверненні виявлено токсичний рівень ацетамінофену в сироватці (40,43 мкг/мл), що прогнозувало високий ризик гепатоцелюлярного ураження та наступного фульмінантного («миттєвого») гепатиту.  Через 30 хвилин розпочали внутрішньовенне введення N-ацетилцистеїну. Ще через 30 хвилин діагностували важкий дистрес плода, в зв’язку з чим провели кесаревий розтин з народженням дівчинки вагою 1620 грам, оцінкою за шкалою Апгар 0, 0 та 1 на 1-й, 5-й та 10-й хвилинах, відповідно. Рівень ацетамінофену в сироватці новонародженої становив 41,42 мкг/мл. Незважаючи на інтенсивну терапію дитина померла через 34 години після народження, а мама – через 66 годин після передозування. Хоча лабораторні дані свідчили про гепаторенальну токсичність у немовляти, фактична причина смерті не встановлена через відмову від автопсії.

В інших 4 випадках гострого передозування не спостерігали індукованого ацетамінофеном токсичного впливу на печінку, хоча таке ураження могло самостійно розрішитися до пологів. Одна жінка на 36 тижні одноразово прийняла 22,5 грам ацетамінофену, що призвело до токсичного рівня в крові – 200 мкг/мл. Приблизно через 6 тижнів народилась нормальна дитина. В іншому випадку жінка на 20 тижні прийняла всього 25 грам двома дозами за період 10 годин. На 41 тижні народилась нормальна дитина з потиличною кефалогематомою. У віці 24 годин життя у немовляти виникла жовтяниця, чутлива до фототерапії. Не виявлено ознак ураження печінки. Як вважається, жовтяниця була спричинена кефалогематомою. Третій випадок передозування виник на 15,5 тижні вагітності внаслідок прийому 64 грам препарату. Через 10 годин рівень ацетамінофену в сироватці становив 198,5 мкг/мл. У жінки виявили некроз печінки та респіраторний дистрес синдром дорослих (через аспіраційну пневмонію), що поступово зникло. Пацієнтку виписали з клініки приблизно через 3 тижні після прийому препарату, народився здоровий хлопчик вагою 2000 кг на 32 тижні вагітності. У немовляти відзначали фізіологічну гіпербілірубінемію з піком концентрації 10,3 мг/дл на 4-ту добу, що не потребувало фототерапії; обстеження у віці 4 місяців не виявило відхилень. Також повідомляється про 22-річну жінку на 31 тижні вагітності, яка прийняла спочатку 15 мг, а через тиждень ще 50 мг препарату. Через 16 годин після другої дози спостерігали дистрес плода у вигляді повної відсутності рухів та дихання, значного зниження серцебиття і викликали пологи (кесаревий розтин виключався через те, що в матері розпочиналась печінкова недостатність). Через 84 години після передозування народилась здорова дівчинка вагою 2198 грам, оцінкою за шкалою Апгар 9 та 10 балів на 1-й і 5-й хвилинах, відповідно. Немовля почувалось добре, за винятком гіпоглікемії, помірного респіраторного дистресу та жовтяниці. Лабораторні показники функції печінки були нормальними, жовтяниця відповідала стану недоношеності. Ацетамінофен не визначався в пуповинній крові. У дитини при спостереженні у віці 6 тижнів та 6 місяців не виявляли відхилень. В кожному з цих випадків попередження ураження печінки ймовірно було досягнуто швидким призначенням N-ацетилцистеїну внутрішньовенно.

Повідомлення 1993 року інформує про 25-річну жінку, яка на 27 тижні прийняла 12,5-15 грам ацетамінофену одноразово – за 36 годин до передчасних пологів. За кілька днів до цього епізоду передозування жінка прийняла невідому кількість препарату. Через важкий дистрес плода призначено кесаревий розтин під загальною анестезією. Народився хлопчик вагою 1300 грам, оцінкою за шкалою Апгар 1, 4 та 4 на 1-й, 5-й та 10-й хвилинах, відповідно. У новонародженого не виявили ознак токсичного ураження печінки, а мама, лікована від прогресуючої печінкової недостатності, одужала.

Підрозділ Денверського медичного центру (Rocky Mountain Poison and Drug Center) наводить результати національного дослідження щодо передозування ацетамінофену при вагітності (охоплено 113 жінок). З 60 випадків з доступними лабораторними та клінічними даними передозування відбулось в І триместрі (19 випадків), в ІІ триместрі (22 випадки), в ІІІ триместрі (19 випадків). У випадках з потенційно токсичним рівнем ацетамінофену в сироватці раннє лікування N-ацетилцистеїном статистично асоціювалось з покращенням результатів вагітності шляхом зменшенням частоти спонтанних абортів та загибелі плодів. Виявлено тільки одну вроджену ваду розвитку у випадку передозування в ІІІ триместрі з не токсичним рівнем ацетамінофену в сироватці матері. Виходячи з вищенаведених випадків, ані ацетамінофен, ані N-ацетилцистеїн не є тератогенами, хоча подальше спостереження за новонародженими не проводилось. 

Англійська тератологічна інформаційна служба проводила проспективне дослідження результатів вагітностей 300 жінок, які прийняли велику дозу (передозування) ацетамінофену як самого, так і в складі комбінованих препаратів. Передозування зареєстровано у всіх триместрах: 118 (39,3%), 103 (34,3%) та 79 (26,3%) в І, ІІ, та ІІІ триместрах, відповідно. Системне антидотне лікування включало N-ацетилцистеїн (N=33), іпекакуану (N=52), метіонін (N=16). В інших 199 випадках про лікування не повідомляється, або не призначалось, або застосовувалось інше несистемне лікування (активоване вугілля, промивання шлунку, інші засоби). Результати вагітностей наступні: 219 (72%) здорових новонароджених (дві двійні), 16 (5%) спонтанних абортів (10 в період 3 тижнів після передозування), 2 (1%) пізня загибель плода, 54 (18%) медичні переривання (1 діафрагмальна кила), 11 (4%) новонароджених з вродженими вадами розвитку (вплив препарату між 16 та 32 тижнями). Всі спонтанні аборти та 1 випадок внутрішньоутробної загибелі плода виникли після передозування в І триместрі. Інший випадок пізньої загибелі плода наступив після впливу препарату в ІІ триместрі. Більшість медичних абортів проведено швидше через «соціальні» причини, аніж медичні. Виявлені вроджені вади були наступними: систолічний шум, невелика пляма на потилиці винного кольору, розщілина піднебіння та губи, двобічна пахова кила, дефект м’якого піднебіння, закрита розщілина хребта, гіпоспадія, птоз однобічний, клишоногість (3). Частота вроджених вад була на рівні очікуваної для Англії і жодний з випадків, включно з діафрагмальною килою, не можна пов’язати з ацетамінофеном. 7 доношених немовлят мали неонатальні ускладнення (вплив у ІІ та ІІІ триместрах), які, як здається, не пов’язані з  передозуванням ацетамінофеном. Спостереження за новонародженими до віку 6 тижнів не виявило ознак гепато- або ренотоксичності.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Pеrinatal Project), моніторуючи 50282 пари мати-дитина, ідентифікував 226 випадків впливу ацетамінофену в І триместрі. Хоча не виявлено асоціації з великими та малими вродженими вадами, припущено зв’язок з вродженим вивихом кульшового суглобу, виходячи з 3 випадків, що потребує незалежного підтвердження. Щодо впливу ацетамінофену в будь якому терміні вагітності: 781 випадок. Також є припущення про асоціацію з вивихом кульшового суглобу (8 випадків) та клишоногістю (6 випадків).

Повідомлення 1982 року описує краніофаціальні та аномалії пальців у немовляти з пренатальним впливом високої добової дози ацетамінофену та пропоксифену (наркотичний анальгетик) протягом вагітності. У немовляти відзначали синдром відміни (пропоксифену). Автори припустили, що комбінація цих двох препаратів може чинити тератогенний вплив. У дослідженні з охопленням 6509 жінок, які народили живих дітей, виявлено, що 697 (11%) жінок приймали ацетамінофен з або без кодеїну (наркотичний анальгетик) в І триместрі. Не було виявлено асоціації з вродженими вадами розвитку.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 9146 новонароджених, які зазнали впливу ацетамінофену в І триместрі. Зареєстровано 423 (4,6%) великі вроджені вади розвитку при очікуваних 416. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): серцево-судинної системи – 87/91; полідактилії – 30/27; розщілини хребта – 4/7; орофаціальних розщілин – 16/16; редукційних вад кінцівок – 14/16; гіпоспадії – 16/22. Асоціації з вродженими вадами не виявлено.

Дані Данської бази виписаних рецептів (North Jutland Pharmaco-Epidemiological Prescription Database) дозволили ідентифікувати 123 жінок, які отримали рецепт на ацетамінофен в період вагітності та/або за 30 днів до запліднення. Результати вагітностей цих жінок порівняли з контрольною групою жінок, які не отримували рецептів (N=13329). Серед дітей 55 жінок, які отримали рецепти за 30 днів до запліднення та/або в І триместрі, виявлено 6 немовлят (10,9%) з вродженими вадами в порівнянні з 697 (5,2%) в контрольній групі. Співвідношення шансів для вроджених вад становить 2,3 (95%, ДІ 1,0-5,4). Це були наступні вроджені вади розвитку: дефект міжшлуночкової перетнки, вроджена вада кульшового суглобу (2 випадки), стеноз слізного каналу, діафрагмальна кила, мегалокорнеа. Не виявлено асоціації з ацетамінофеном. При обмеженні аналізу до першовагітних ризик не підвищувався (0,7, 95% ДІ 0,1-5,5). Також не виявлено впливу на ріст плода.

Дослідження випадок-контроль, яке аналізувало зв’язок між вживання медикаментів у І триместрі та гастрошизисом, повідомляє про не істотне підвищення відносного ризику (1,7, 95% ДІ 1,0-2,9) включно при вагітностях з використанням ацетамінофену. Наступне дослідження цих же авторів ідентифікувало 206 немовлят з гастрошизисом і виявило слабку асоціацію з ацетамінофеном (1,5, 95%, ДІ 1,1-2,2). Інші дослідники не виявили істотної асоціації між впливом препарату в І триместрі в групі 110 немовлят з гастрошизисом.

На відміну від аспірину ацетамінофен не впливає на функцію тромбоцитів, тому не має підвищеного ризику кровотеч у випадку призначення матері перед пологами. При порівнянні з контрольною групою у недоношених немовлят не виявлено підвищеного ризику внутрішньочерепних крововиливів при лікуванні матері ацетамінофеном перед пологами.

Дослідження 1993 року вивчало вплив терапевтичних доз ацетамінофену на продукцію простацикліну (PGI2) ендотеліальними клітинами, ізольованими з пупкових вен в культурі та протягом ІІІ триместру у жінок з гіпертонією або з іншими ускладненнями вагітності. Препарат знижував таку продукцію в культурі та у жінок, але у жінок не порушувалась продукція тромбоксану (TxA2). Баланс між PGI2 та TxA2 вважається критичним при вагітності. PGI2 з ендотеліальних клітин є вазодилятатором та антиагрегантом, а з тромбоцитів – вазоконстриктором та проагрегатором. Продукція PGI2 в нормі підвищується при вагітності, але цей процес пригнічується при індукованій вагітністю гіпертензії. Тому значне зниження продукції PGI2 ацетамінофеном може негативно вплинути при вагітностях, ускладнених гіпертензією, включно з тими, при яких призначали низькі дози аспірину.

Проспективне дослідження з охопленням 1529 вагітних в середині 1970 виявило, що 41% вагітних приймали ацетамінофен в першій половині вагітності. Комп’ютеризована система, застосована для стратифікації вживання матерями алкоголю та паління, виявила 421 новонародженого, відібраного для подальшого спостереження. З цієї групи 43,5% зазнали пренатального впливу ацетамінофену в першій половині вагітності. Статистичний аналіз не виявив істотного впливу ацетамінофену на IQ дітей у віці 4 років. Три фізичні параметри (ріст, вага, окружність голови) також суттєво не залежали від пренатального лікування ацетамінофеном.

Повідомляється про використання ацетамінофену в якості антипіретика безпосередньо перед пологами у жінки з лихоманкою, вторинною до хоріоамніоніту. Стан плода значно покращився після нормалізації стану матері.

Деякі дослідження припустили асоціацію між пренатальним впливом ацетамінофену та хрипами/астмою в дитячому віці чи крипторхізмом.

Крипторхізм та аногенітальна відстань.

Данське дослідження (Danish National Birth Cohort) повідомило про асоціацію між впливом ацетамінофену в І та ІІ триместрах та крипторхізмом у дітей (1,33, 95% ДІ 1,00-1,77). Не виявлено асоціації при прийомі препарату між 8 і 14 тижнями (чутливий період продукції андрогенів плодом). Не виявлено асоціації для аспірину та ібупрофену. Інше данське дослідження з охопленням данських та фінських вагітних повідомило про статистично значиму асоціацію між використанням ацетамінофену в ІІ триместрі (але не в І) та крипторхізмом (2,78, 95% ДІ 1,13-6,84). Також виявлено асоціацію з аспірином, але не з ібупрофеном чи іншими анальгетиками у фінських дітей. Автори припустили, що базова частота крипторхізму у Фінляндії вища, тому вплив ацетамінофену не ідентифіковано. На підтримку своєї гіпотези про асоціацію ацетамінофену з анти-андрогенним впливом на плід автори наводять дослідження, при якому лікування вагітних щурів дозою 250 мг/кг/день зменшувало аногенітальну відстань у потомства чоловічої статі на 9%.

Дослідження від групи з Нідерландів (Generation R Study group) за період 2002-2006 років повідомило про підвищення частоти крипторхізму, але не гіпоспадії при впливі ацетамінофену в період 14-22 тижнів вагітності (1,89, 95% CI 1,01-3,51). Не виявляли асоціації при використанні препарату в периконцепційний період, перші 14 тижнів вагітності, в терміні 20-32 тижнів. Самоповідомлення жінок про прийом ацетамінофену в терміні 8-14 тижнів асоціювалось з вкороченням аногенітальної відстані у хлопчиків від народження до 24 місяців. Клінічне значення цих знахідок невідоме. Не виявлено зв’язку з довжиною статевого члену та опущенням яєчок.

Дослідження 1027 пар мати-дитина в Данії повідомило, що використання нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) та ацетамінофену в період вагітності призводило до вкорочення аногенітальної відстані у хлопчиків тільки. Впливу НПЗП зазнали тільки 27 хлопчиків та 18 дівчат, більшість з них – ацетамінофену. Автори зазначають, що не було можливим розрізнити наслідки впливу ацетамінофену та НПЗП. Не продемонстровано клінічного значення показника аногенітальної відстані.

Дитяча астма.

Використання ацетамінофену в період вагітності асоціюється з дитячою астмою або хрипами, згідно з даними дослідженнями (британського, сінгапурського, датського, іспанського, норвезького, американського). На відміну від цього інше американське дослідження виявило захисний ефект від дитячої астми при пренатальному впливі ацетамінофену.

Одним з механізмів такої асоціації може бути оксидативне ураження дихального епітелію. Це передбачає більшу чутливість в ІІІ триместрі, оскільки респіраторний епітелій розвивається до зрілої форми на пізніх термінах вагітності. В І триместрі рудиментарні бронхіоли резистентні до впливу препарату. Це продемонстровано дослідженнями в Британії та США, але датське дослідження повідомляє про сильнішу асоціацію при лікуванні в І триместрі.

Ембріональні /неонатальні пухлини.

Група вчених, проаналізувавши літературні дані щодо ембріональних та неонатальних пухлин, виявила 36 злоякісних та 54 доброякісні пухлини у 89 плодів та новонароджених після пренатального впливу різних препаратів. Повідомляється про ймовірну асоціацію між пренатальним впливом ацетамінофену та фесцелюлярною саркомою і між пренатальним прийомом ацетамінофену в комбінації з впливом нафтопродуктів та гепатобластомою.  Асоціація, повідомлена цим невеликим дослідженням, потребує додаткового дослідження.

Застосування препарату під час вигодовування:

Ацетамінофен проникає до грудного молока в невеликій концентрації. У 1985 році повідомили про випадок макулопапулярної висипки на тілі та обличчі немовляти, яке знаходилось на грудному вигодовуванні. Мати прийняла 1 грам препарату на ніч протягом 2 днів до появи симптомів у дитини. Шкірні прояви у дитини зникли через 24 години після відміни ацетамінофену. Через 2 тижні мама прийняла 1 грам препарату і у дитини знову з’явилась висипка після годування через 3, 8 та 12 годин після дози. Рівень у молоці через 2,25 та 3,25 годин після прийому препарату становив 5,78/7,10 (права/ліва залози) та 3,80/5,95 мкг/мл (права/ліва), відповідно. Це свідчить про співвідношення молоко : плазма на рівні 0,76 та 0,50, відповідно.

Неопубліковані дані від виробника продемонстрували, що після преоральної дози 650 мг рівень в молоці сягає 11 мкг/мл.

У 12 жінок в період лактації (2-22 місяці) при призначенні одноразової пероральної дози 650 мг пік концентрації наступав через 1-2 години і досягав 10-15 мкг/мл. Якщо припустити, що дитина вип’є 90 мл молока через 3, 6 та 9 годин після дози, то з ним вона отримає  наступну кількість ацетамінофену: 0,04-0,23% материнської дози. Після прийому комбінованого анальгетика, що містить 324 мг фенацетину середній рівень ацетамінофену – активного метаболіту – становитиме 0,89 мкг/мл. Співвідношення молоко:плазма на 1-й та 12-й годинах становитиме 0,91 та 1,42 з періодом напіврозпаду в молоці 4,7 годин – в порівнянні з 3,0 годинами в сироватці. Очікується, що повторні дози з інтервалом в 4 години призведуть до стійкої концентрації 2,69 мкг/мл. В 3 жінок в період лактації середнє співвідношення молоко:плазма 0,76 визначено після одноразової пероральної дози 500 мг ацетамінофену. В цих випадках середній період напіврозпаду в сироватці та грудному молоці становив 2,7 та 2,6 години, відповідно. Пік концентрації в молоці – 4,2 мкг/мл – виникав через 2 години.

Новіше дослідження наводить наступне співвідношення молоко:плазма – 1,0. Виходячи з дози 1000 мг, максимальна доза, яку може отримати немовля на грудному вигодовуванні, становить 1,85% від материнської.

За винятком поодинокого випадку виникнення висипки не описано інших несприятливих наслідків впливу ацетамінофену через грудне молоко.

Американська академія педіатрії вважає ацетамінофен сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 09.10.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

 Переглянуто редакційною колегією 09.10.2017 р.

Група/призначення:

Аналог гонадотропін-рилізинг гормону; антинеопластичний препарат. Це синтетичний декапептид, аналог природного гормону, який вивільняє гонадотропін; після короткого періоду стимулювання гонадотропної функції гіпофізу інгібує секрецію гонадотропіну з подальшим пригніченням як жіночого, так і чоловічого стероїдогенезу.

Покази: рак передміхурової залози та його ускладнення, при якому показано пригнічення секреції тестостерону; рак молочної залози, коли показана гормональна терапія. Також використовується для лікування передчасного статевого дозрівання та стимуляції яєчників в циклі екстракорпорального запліднення.

Альтернативні назви / синоніми:

Декапептил, диферелін, трелстар.

Діюча речовина: трипторелін.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Вплив препарату при приблизно 70 вагітностях у людини не свідчить про підвищення ризику вроджених вад розвитку. Це був випадковий прийом на дуже ранньому терміні. Одне дослідження припустило асоціацію між впливом триптореліну на ранніх термінах вагітності та гестаційним цукровим діабетом.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Відсутня інформація відносно триптореліну. Експерименти у приматів з агоністами гонадотропін-рилізинг гормону виявили, що ці препарати проникають через плаценту на пізніх термінах вагітності. Вплив на плід асоціювався із збільшенням ваги яєчок, але не виявлено збільшення ваги яєчників.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Аналоги GnRH використовуються для пригнічення функції яєчників в період хіміотерапії раку як спроба запобігання передчасного згасання функції яєчників. Препарат зменшує частоту настання передчасної менопаузи після хіміотерапії. Мета-аналіз 2011 року припустив, що таке лікування може бути успішним у попередженні недостатності яєчників, але воно не покращує рівня настання вагітності після лікування.

Рандомізоване дослідження 2012 року з використанням триптореліну під час хіміотерапії з приводу раку молочної залози було припинено після аналізу 49 пацієнток, оскільки не було виявлено різниці у відновленні менструального циклу в порівнянні з нелікованими контролями.

Єгипетське дослідження 2013 року інформує про аналогічні негативні результати прелікування пацієнток з раком молочної залози трептореліном. Автори зазаначають, що попереднє повідомлення про успішне відновлення менструацій не включало багатьох пацієнток, лікованих найбільш гонадотоксичною хіміотерапією – з циклофосфамідом. Однак, рандомізоване клінічне дослідження 2015 року повідомляє про вищу частоту настання вагітностей у жінок, які отримували гозерелін в порівнянні з тими, кому вводили плацебо для лікування раку молочної залози, ймовірно, жінки з впливом циклофосфаміду не були включені до аналізу. Інше рандомізоване клінічне дослідження 2015 року повідомляє, що призначення триптореліну жінкам з раком молочної залози разом з хіміотерапією підвищувало ймовірність відновлення функції яєчників в порівнянні з пацієнтками, яких лікували тільки хіміотерапією. Не виявлено різниці рівня вагітності між двома групами. У молодших жінок менструальна функція частіше відновлюється після хіміотерапії з триптореліном. Використання для пригнічення гіпофізу в програмі екстракорпорального запліднення триптореліну тривалої дії в дозі 1,25 мг впливає аналогічно дозі 1,875 мг.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Відомо, що ендогенний гонадотропін-рилізинг гормон екскретується до молока в людини, корів, щурів.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Призначення аналогів гонадотропін-рилізинг гормонів (GnRH) призводить до зниження регуляції рецепторів лютеїнізуючого гормону – down-regulation (при високому рівні певного гормону відбувається автоматичне компенсаторне зниження кількості рецепторів в тканинах та їх чутливості до цього гормону) з транзиторним гіпогонадизмом у чоловіків та жінок. Лікування парафілії* у чоловіків триптореліном сприятливо впливало на  порушену сексуальну поведінку.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 27.09.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 28.09.20175 р.

Група/призначення:

Антагоністи гормонів та аналогічні засоби. Інгібітори ферментів. Це нестероїдний інгібітор ароматази (інгібітор біосинтезу естрогену); протипухлинний препарат. Для індукції овуляції.

Покази: лікування раку молочної залози.

Альтернативні назви / синоніми: фемара.

Діюча речовина: летрозол.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Летрозол призводив до загибелі ембріонів та плодів і порушення розвитку в експериментальних тварин. Використання летрозолу для індукції овуляції не викликає істотного впливу на ембріон доки не наступила вагітність. Не спостерігали втрати вагітності та вроджені вади розвитку після індукції овуляції у жінок (згідно з доступними повідомленнями). Повідомляється, що у програмах індукції овуляції летрозол вигідно відрізняється від кломіфену (синтетичний стимулятор овуляції). Також повідомляється про експериментальне використання летрозолу для лікування затримки/короткого зросту.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з доклінічними даними, які наводяться в інструкції до препарату, лікування летрозолом вагітних щурів в дозі, що становить 1% від рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла, призводило до загибелі ембріонів та плодів, аномалій у плодів із залученням нирок, сечоводу, неповної осифікації скелету, набряків. Ембріо- та фетотоксичність виникали у кролів, лікованих дозами значно нижчими від 1% рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла. Італійські дослідники повідомили, що за винятком скелетних аномалій несприятливий вплив при вагітності на щурів можна компенсувати одночасним призначенням естрадіолу. У бабуїнів летрозол експериментально використовували для оцінки ролі естрогену в розвитку плодів. Призначення дози 0,1-2 мг/день підшкірно на 30-60 дні вагітності (повний термін 184 дні) спричиняло аборти в 5 з 8 вагітностей. Введення з 100 дня вагітності викликало аборти в 2 з 8 тварин. Призначення з 30-го, 60-го чи 100-го гестаційного дня не викликало абортів у випадку одночасного введення естрадіолу. Проте, невідомо, чи не абортовані плоди розвивались нормально. В деяких випадках у бабуїнів відзначали порушення структури та функцій плаценти. Лікування бабуїнів в середині або наприкінці вагітності порушувало розвиток та функції кори наднирників, проте, незважаючи на зменшення рівня кортизолу у плодів дозрівання легенів не пригнічувалось. Лікування вагітних щурів летрозолом в дозі 1 мг/кг двічі на день на гестаційні дні 17 та 18 не призводило до передчасних пологів (термін 23 дні). Лікування щурів такою ж дозою на 21 та 23 дні спричиняло порушення сексуальної функції у потомства чоловічої статі. Хоча ці самці мали нормальний пубертат, при паруванні в дорослому віці з нормальними самками відзначали зменшення рівня вагітності на 24%. Автори пояснюють ці зміни гальмуванням ароматизації андрогену до естрогену в головному мозку плодів, що необхідно для маскулінізації секс-диморфних ядер. Інше дослідження у щурів також виявило аналогічні зміни сексуальної поведінки самців.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Результати вагітностей після індукції овуляції летрозолом повідомляються як успішні з малою кількістю багатоплідних вагітностей, самовільних переривань, ектопічних вагітностей – аналогічно з іншими схемами індукції овуляції. Одне повідомлення інформує про рівень втрати вагітностей та вроджених вад після такої індукції аналогічний показнику для кломіфену. Вплив летрозолу при овуляції типово відбувається протягом 5 днів ранньої фолікулярної фази. Враховуючи період напівжиття – 4 дні – істотний вплив на ембріон видається малоймовірним при випадковому прийомі препарату, якщо жінка вже вагітна.

Спостереження за 514 дітьми, народженими після індукції овуляції летрозолом (половина з яких також отримувала фолікулостимулюючий гормон), виявило частоту вроджених вад розвитку на рівні 2,4%, а великих вроджених вад – 1,4%. Великі вроджені вади були наступними: дефект міжшлуночкової перетинки, атрезія стравоходу, розщілина піднебіння, трисомія 18, трисомія 21, синдром Поттера. Не виявлено різниці при порівнянні з групою з 397 дітей, народжених після індукції овуляції кломіфеном.

Повідомляється про результати 150 вагітностей, які наступили на фоні летрозолу. Виходячи з діагностики стенозу аорти в 2 дітей автори припустили підвищення частоти вроджених вад серця, що не є достовірним.

Доступна інформація про 92 жінок, які приймали летрозол для індукції овуляції. Не продемонстровано підвищення частоти вроджених вад  або зменшення ваги новонароджених.  Інше дослідження не виявило істотного зростання частоти вроджених вад серед 201 немовляти, чиї матері отримували летрозол в програмі лікування непліддя в порівнянні з 171 нелікованою пренатально дитиною. Виявлені вади в основній групі включали наступні: дефекти перетинок серця, клишоногість, альбінізм, глухоту.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У жінок.

Згідно з інструкцією до препарату він призводить до сексуальної бездіяльності у самок та атрофії генітального тракту в обох статей (у мишей, щурів, собак) при використанні доз, аналогічних або менших за рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла. У лікованих щурів препарат викликав кістозні зміни або збільшення числа фолікулів яєчників, зниження рівня естрогену в сироватці, ваги матки та зростання концентрації гонадотропіну. Рівень тестостерону в сироватці та внутрішньояєчникового андростендіону також були підвищеними внаслідок впливу летрозолу. У самок мавп, які отримували летрозол в фолікулярній фазі також розвивались множинні фолікули.

Лікування жінок з нормальним циклом летрозолом в дозі 2,5 мг/день на 5-9 дні циклу призводило до збільшення кількості зрілих фолікулів при викиді лютеїнізуючого гормону. Однак, зростання було від середнього значення 1 в контрольному циклі до 1,7 в циклі з використанням летрозолоу (р=0,11). Не виявляли зв’язаних з летрозолом змін товщини ендометрію в середині циклу та структурі сироваткових гонадотропінів, незважаючи на зменшення рівня естрадіолу в сироватці. У жінок з овуляцією і незрозумілою неплідністю летрозол в дозі 5 мг/день на 3-7 дні циклу призводив до зростання числа зрілих фолікулів (від 1 до 2, р=0,02) та розміру фолікулів. При електронній та світловій мікроскопії змін в ендометрії не виявлено.

У чоловіків.

Наявність в спермі людини ароматази призвела до гіпотези про важливість синтезу естрогену в функціонуванні сперматозоїдів. Інкубація сперми людини з ароматизуючими стероїдами призводить до зростання рухливості та акросомальної реакції, що можна заблокувати при спільній інкубації з летрозолом. Дослідження in vitro також продемонстрували роль естроген-індуцибельного рецептору окситоцину у функції м’язів статевого члену та епідидимісу, що теж може бути заблоковано летрозолом. Невідомо, чи ці знахідки мають клінічне значення.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 26.09.2017 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 26.09.2017 р.

Група/призначення:

Нестероїдні протизапальні препарати.

Альтернативні назви / синоніми: ацетилсаліцилова кислота.

Діюча речовина: ацетилсаліцилова кислота.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний в низьких дозах, при повній дозі припускається ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Застосування високих доз аспірину при вагітності регулярно або з перервами є протипоказаним. Препарат може впливати на механізми гемостазу в матері та новонародженого, що призводить до підвищеного ризику кровотеч. Високі дози можуть асоціюватися з підвищенням рівня перинатальної смертності, затримки внутрішньоутробного розвитку, тератогенних наслідків. Низькі дози – 80 мг/день – є корисними при вагітностях у жінок з системним червоним вовчаком з наявністю антитіл. При вагітностях з ризиком гестаційної гіпертензії та прееклампсії, при наявності внутрішньоутробної затримки розвитку у плода низькі дози аспірину (40-150 мг/день) можуть мати переваги, але це потребує додаткових досліджень. Призначення перед пологами може подовжувати вагітність та пологи. Хоча аспірин використовується в якості токолітичного* агенту, в новонародженого можуть виникати важкі кровотечі. При вживанні жінкою повної дози препарату  на пізньому терміні вагітності може виникати передчасне закриття артеріальної протоки, наслідком чого є легенева гіпертензія. Якщо необхідно призначати анальгетик або антипіретик перевага надається ацетамінофену (парацетамол).

Інформація щодо досліджень на тваринах:  

При застосуванні дуже високих доз аспірин є тератогенним для гризунів, що найчастіше проявляється дефектами черепа, нервової трубки, вадами серця. У щурів при обмеженні харчування та введенні аспірину в дозі 250 мг/кг/день спостерігали вдвічі вищу частоту вроджених вад розвитку в порівнянні з тими тваринами, що приймали аспірин без обмежень в харчуванні. Найчастіше реєстрували деформації ребер та кінцівок і пупкові кили. Високі дози аспірину призводили до подібної ембріотоксичності у макак-резус. Аномалії включали дефекти нервової трубки, скелетні аномалії, розщілини обличчя.

Рев’ю літературних даних щодо досліджень в експериментальних тварин повідомляє про  діафрагмальну килу, дефект міжшлуночкової перетинки. Дефекти середньої лінії при застосуванні аспірину чи інших нестероїдних протизапальних препаратів. Аналіз відзначає недостатню якість доступних повідомлень, але дослідження у щурів з болюсним** введенням максимальної толерантної дози аспірину, як і деяких зворотних інгібіторів ЦОГ-1 (циклооксигеназа-1, простагландин-ендопероксид-синтаза-1 (PTGS1), основний фермент в метаболічному шляху синтезу простагландинів з арахідонової кислоти) продемонструвало послідовне виникнення дефектів середньої лінії та кардіальних вад. У кролів через материнську токсичність неможливо призначати достатньо високі дози аспірину щоб продемонструвати дефекти у плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

При восьми дослідженнях з охопленням понад 54000 пацієнток аспірин приймали в певні періоди вагітності понад 33000 жінок (61%). Насправді ця частота вища, оскільки багато вагітних або не пам’ятають про прийом аспірину або вживають медикаменти, не знаючи, що вони містять саліцилати. Тому оцінка впливу аспірину на плід утруднюється таким частим і прихованим споживанням. Однак, деякі токсичні ефекти впливу на матір та плід високих доз аспірину відомі з 1893 року.

Несприятливі наслідки у матері можуть включати анемію, до або післяпологову кровотечу, пролонговану вагітність та пологи, останнє пов’язано з пригніченням синтезу простагландину.

Австралійське дослідження виявило, що регулярний прийом аспірину призводить до ускладнень в пологах (кесаревий розтин, сідничне передлежання, накладання акушерських щипців). Невеликі дози аспірину можуть знижувати екскрецію естріолу з сечею.

Для лікування при загрозі передчасних пологів призначається аспірин самостійно або в комбінації з бета-адреноміметиками. Хоча в немовлят ускладнення зустрічались не часто, ускладнення у матерів за даними одного дослідження включали незалежне від дози подовження часу кровотечі, залежні від дози головокружіння, шум у вухах, головний біль, гіпервентиляцію.

У двох пацієнток, які приймали часті дози аспірину спостерігали наздатність внутрішньоматкових засобів попередити запліднення. Це можна пояснити протизапальною дією аспірину.

Низькі дози аспірину (біля 85 мг/день) використовували для лікування тромбоцитопенії у 19 жінок (число тромбоцитів <60000/мм³), в яких була внутрішньоутробна затримка розвитку плодів або токсемія. У 5 жінок з певною відповіддю на аспірин не було покращення показника об’єму плазми або стану плода.

Жінок з системним червоним вовчаком, ускладненим наявністю антитіл лікували низькими дозами аспірину (80 мг/день) в комбінації з преднізоном для зниження частоти втрат вагітностей. Така терапія не асоціювалась з індукованими препаратом ускладненнями з боку немовлят та матерів.

Ряд досліджень вивчали ефекти низьких доз аспірину (40-150 мг/день) для попередження гестаційної гіпертензії, прееклампсії, еклампсії та асоційованого з цими станами ризиком внутрішньоутробної затримки розвитку плода та смертності. Низькі дози аспірину позитивно впливають шляхом незворотної інактивації циклооксигенази тромбоцитів, що призводить до більшого пригнічення синтезу тромбоксану А2, аніж простацикліну. Це пригнічення відновлює співвідношення двох субстанцій  до нормального рівня. Після тривалого застосування низьких доз аспірину не спостерігали  індукованої аспірином фетальної або неонатальної токсичності. Відсутність токсичності можна частково пояснити знахідками, отриманими при дослідженні 1989 року: призначали 60-80 мг аспірину в день, починаючи за 3 тижні до пологів і до народження дитини і виявили пригнічення циклооксигенази в тромбоцитах матері, але не в новонародженого.Такі результати отримано при інших дослідженнях з дозами 60-150 мг/день.Токсичні прояви, асоційовані з використанням повної дози препарату перед пологами, такі як кровотечі, передчасне закриття артеріальної протоки, легенева гіпертензія, подовжена гестація та пологи не спостерігали на фоні низьких доз. Хоча такі результати заспокоюють, деякі вчені вважають, що ризик для плода недостатньо вивчений. Найновіші дослідження не виявляли важких ускладнень у новонароджених, включно з кровотечами. В одному з таких досліджень рандомізовано поділили 33 жінок з ризиком гестаційної гіпертензії для прийому аспірину (N=17) або плацебо (N=16) на 12 тижні вагітності (просте сліпе дослідження). У жінок з першої групи, які отримували аспірину 60 мг/день від цього моменту до пологів була довша тривалість вагітності (39  проти 35 тижнів) і вони народили дітей з більшою вагою  (2922 проти 2264 грам). В жодної жінки з групи аспірину не розвинулась гіпертензія, в той час як в 3 жінок з групи плацебо таке ускладнення виникло. Подвійне сліпе дослідження рандомізовано поділило на 2 групи 65 жінок з підвищеним артеріальним тиском при тестуванні у терміні 28-29 тижнів вагітності: одну групу жінок лікували аспірином в дозі 100 мг/день (N=34), а іншу – плацебо (N=31). У 4-х жінок (11,8%) з групи аспірину розвинулась гестаційна гіпертензія в порівнянні з 11 жінками (35,5%) з групи, яка отримувала плацебо.

Наслідки при пренатальному впливі  аспірину у плодів та немовлят (крім вроджених вад) можуть включати наступні: підвищення рівня перинатальної смертності, затримку внутрішньоутробного розвитку, вроджену інтоксикацію саліцилатами, зменшення здатності зв’язування альбуміну. Останній ефект не призводив до підвищення частоти жовтяниці. Показник перинатальної смертності за даними австралійського дослідження був більшою мірою обумовлений мертвонародженнями, аніж смертністю немовлят. Деякі випадки мертвонароджень асоціювались з допологовими кровотечами, а інші – з передчасним закриттям артеріальної протоки пренатально. У тварин продемонстровано, що останнє є результатом пригнічення аспірином простагландин синтетази. Однак, велике проспективне американське дослідження із залученням 41337 пацієнток, 64% з яких приймали аспірин протягом певного часу при вагітності, не продемонструвало, що аспірин є причиною мертвонароджень, неонатальної загибелі, зменшення ваги новонароджених. Різниця цих даних можлива через використання вищих доз аспірину в Австралії. Надмірне використання аспірину вважають причиною мертвонародження плода з наступними рівнями саліцилатів у крові та печінці: 25-30 та 12 мг/дл, відповідно. Вроджена саліцилатна інтоксикація виявлена у 2 новонароджених з впливои високих доз аспірину перед пологами. Хоча обидва немовлята вижили, в одного відзначали синдром відміни з другого дня життя у вигляді гіпертонії, збудження, пронизливого крику, рефлекторної дратівливості. Рівень саліцилату в крові становив 31 мг/дл. Більшість симптомів поступово зникла за 6 тижнів, але помірна гіпертонія залишалась.

Дослідження випадок-контроль (1996 рік) вивчало зв’язок між аспірином та іншими нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП) з персистуючою легеневою гіпертензією. Основну групу становили діти вагою, принаймні, 2500 грам при народженні (N=103) без вроджених вад розвитку, а контрольну – доношені немовлята без вроджених вад (N=298). В основній групі 26 матерів приймали аспірин або інші НПЗП. Оскільки 34% дітей з основної групи та всі з контрольної народились в одній медичній установі дослідники провели два аналізи  – для цих новонароджених та для всіх разом. Для всієї групи в цілому співвідношення шансів становило для аспірину 4,9 (95% ДІ 1,6-15,3) та НПЗП 6,2 (95% ДІ 1,8-21,8), для народжених в одній лікарні: для аспірину 9,6 (2,4-39,0) та НПЗП 17,5 (4,3-71,6). Термін впливу препаратів був наступним: 3 місяці для аспірину та 1 місяць для НПЗП. Отримані результати дозволили припустити наступні висновки: препарати призводять до раннього  структурного ремоделювання або функціонального порушення судинної системи легень; препарати також приймали в ІІІ триместрі; існує інша неідентифікована причина легеневої гіпертензії. Найбільш ймовірним з них є вплив препаратів у ІІІ триместрі, що асоціюється з пренатальним механізмом передчасного закриття артеріальної протоки і призводить до підвищення ризику легеневої гіпертензії.

Призначення аспірину в дозах 325-650 мг за тиждень до пологів може пошкодити згортанню крові в новонароджених. Дослідження Bleyer та Breckenridge продемонструвало, що в 3 з 14 новонароджених з впливом аспірину за тиждень до пологів спостерігали геморагічні ускладнення, в той час як у групі дітей без такого пренатального впливу – в 1 випадку з 17. В аспіриновій групі не відзначали значного зниження активності фактору XII. Прямий зв’язок виявлено між активністю фактору XII та інтервалом від останньої дози аспірину до пологів. Після прийому мамою аспірину перед пологами у немовлят також спостерігали пурпурну висипку зі зниженням функції тромбоцитів. Використання інших саліцилатів не супроводжується такими наслідками, бо за пригнічення функції тромбоцитів відповідає ацетилова частка препарату. У дослідженні 1982 року 10 матерів приймали <1 граму аспірину протягом 5 днів до пологів і мали надмірну пологову або післяпологову кровотечу, що призвело до значного зниження рівня гемоглобіну в порівнянні з контрольною групою. Одна з жінок потребувала гемотрансфузії. У 9 з 10 новонароджених відзначали ускладнення у вигляді петехій, гематурії, кефалогематоми, субкон’юнктивальних кровотеч. Не відзначали загрозливих для життя кровотеч, впливу на оцінку за шкалою Апгар, термін перебування в стаціонарі у 7 пар мати-дитина при прийомі аспірину за 6-10 днів перед пологами. При такому терміні прийому аспірину в недоношених або маловагових дітей можливе підвищення частоти розвитку внутрішньочерепних крововиливів. Комп’ютерну томографію для виявлення внутрішньочерепних крововиливів проведено 108 немовлятам на 3-7 дні після пологів. Всі новонародженні народились до 34 тижня вагітності або вагою до 1500 грам. У 53 немовлят (49%) виникли внутрішньочерепні крововиливи, включно з 12 дітьми (71%) з 17-ти з впливом аспірину. При порівнянні з 41 дитиною (45%), в якої діагностували внутрішньочерепні крововиливи  без впливу аспірину, вищенаведена частота є статистично значимою. Тобто, повну дозу аспірину пацієнткам із загрозою передчасних пологів слід призначати з надзвичайною обережністю.

Аспірин швидко проникає до плаценти. При прийомі перед пологами вища за материнську концентрація досягається у новонародженого.

Популяційне когортне дослідження 2003 року із залученням 1055 вагітних вивчало пренатальний вплив аспірину, інших НПЗП, ацетамінофену. 53 жінки (5%) повідомили про вживання НПЗП в приблизний період запліднення, у 13 з них наступив самовільний викидень. Після корекції встановлено 80% підвищення ризику самовільного переривання вагітності при використанні НПЗП (співвідношення шансів 1,8, 95% ДІ 1,0-3,2). Більше того, асоціація була сильнішою у випадку прийому препаратів в період запліднення або в терміні 1 тижня вагітності. Аналогічну асоціацію виявлено для аспірину, але вона є слабшою, оскільки зареєстровано тільки 22 випадки впливу (5 самовільних переривань). Не виявлено подібної асоціації для ацетамінофену.

Зв’язок між аспірином та вродженими вадами розвитку є суперечливим. Ряд досліджень аналізували це питання, як підтримуючи, так і спростовуючи такий зв’язок. Два великі ретроспективні дослідження, вивчаючи матерів 1291 немовлят з вродженими вадами на предмет вживання при вагітності, знайшли, що вони частіше приймали аспірин, ніж матері дітей без вродженої патології. Ретроспективне дослідження 599 дітей з орофаціальними розщілинами продемонструвало, що використання матерями саліцилатів в І триместрі в три рази перевищувало контрольний показник. Проте ці дослідження були ретроспективними і не враховували лікування іншими препаратами.

Дослідження 1985 року виявило ймовірну асоціацію між вживанням аспірину на ранніх термінах вагітності та вродженими вадами серця. Ризик дефектів перетинок вдвічі перевищував показник в дітей контрольної групи. Раннє ретроспективне дослідження випадок-контроль порівнювало зв’язок між прийомом матерями препаратів та вродженими вадами серця; аспірин приймали 80 жінок з 390, в яких діти мали ваду серця проти 203 з 1254  контрольної групи.  В 12 немовлят з впливом аспірину діагностували транспозицію великих артерій, в 6 – тетраду Фалло, але асоціація була слабкою. Дослідження не змогло відрізнити вплив препарату та самого стану матері, з приводу чого лікування і призначалось. Рев’ю щодо вищенаведеного питання було опубліковано у 1985 році з висновком про недостатність даних для того, щоб стверджувати про існування асоціації між аспірином та вродженими вадами серця.

Опубліковане у 1989 році дослідження дійшло висновку, що прийом аспірину в І триместрі не підвищує ризику вроджених вад серця в порівнянні з іншими структурними аномаліями. Аналізували період формування серця у ембріона (з 5 тижня після початку останньої менструації до 9 тижня вагітності).

Дослідження епідеміологічного центру Бостонського університету (Slone Epidemiology Center Birth Defects) залучило 1381 новонародженого з будь-якою структурною вадою серця та виділило 5 підгруп з наступними вадами: стеноз аорти (N=43), коарктація аорти (N=123), гіпоплазія лівого шлуночка (N=98), транспозиція магістральних артерій (N=210), конотрункальні дефекти (N=791). Для порівняння використали контрольну групу з 6966 дітей з іншими вродженими вадами. З аналізу виключили синдромальні вроджені вади серця (синдром Дауна, Холта-Орама) та матерів, які не змогли надати точної інформації про прийом аспірину. Після корекції на потенційні ускладнюючі фактори відносний ризик вроджених вад серед жінок, які приймали аспірин в порівнянні з контрольною групою становив: 0,9 (95% ДІ 0,8-1,1) для будь-якої вади серця; 1,2 (95% ДІ 0,6-2,3) для стенозу аорти; 1,0 (95% ДІ 0,6-1,4)  для коарктації аорти; 0,9 (95% ДІ 0,6-1,4) для гіпоплазії лівого шлуночка; 0,9 (95% ДІ 0,6-1,2) для транспозиції великих артерій; 1,0 (95% ДІ 0,8-1,2) для конотрункальних дефектів. Не спостерігали залежності від дози.

Дослідження випадок-контроль 2003 року намагалось виявити асоціацію між вживанням препарату на ранніх термінах вагітності та кардіальними вадами. Випадки – кардіоваскулярні вади без відомих хромосомних аномалій були вибрані з 3 шведських реєстрів (N=5015). Контрольною групою були всі новонароджені Швеції за період 1995-2001 років (N=577730). Було виявлено асоціації для кількох препаратів, деякі з яких були можливо обумовлені основним захворюванням. Загальна кількість, кількість випадків та відносний ризик (95% ДІ) для НПЗП та аспірину були наступними: 7698, 80, 1,24 (0,99-1,55) та 5920, 52, 1,01 (0,76-1,33), відповідно. Не виявлено асоціації з вродженими вадами серця.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 1709 новонароджених, які зазнали впливу аспірину в І триместрі. Зареєстровано 83 (4,9%) великі вроджені вади розвитку при очікуваних 73. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): серцево-судинної системи – 19/17; полідактилії – 3/5; розщілини хребта – 0/1; орофаціальних розщілин – 2/3; редукційних вад кінцівок – 1/3; гіпоспадії -6/4. Асоціації з вродженими вадами не виявлено.

Угорське дослідження випадок-контроль щодо запобігання вроджених вад розвитку (Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities) не виявило істотної асоціації між пренатальним прийомом аспірину та підвищеним ризиком вроджених вад розвитку.

Данське дослідження повідомляє про асоціацію між вживанням аспірину в ІІ, але не у І триместрі та крипторхізмом (співвідношення шансів 4,07, 95% ДІ 1,05-15,8). Ці дані не були підтверджені  фінським та іншим данським дослідженнями.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Pеrinatal Project), моніторуючи 50282 пари мати-дитина, ідентифікував 14864 випадки впливу аспірину в І триместрі та 32164 (64%) – в будь-якому терміні вагітності. В жодній з груп не виявлено асоціації з великими та малими вродженими вадами. Однак, ці дані не виключають, що надмірні дози аспірину можуть бути тератогенними.

Австралійське дослідження в групі 144 немовлят, матері яких регулярно приймали аспірин в період вагітності також не виявило асоціації між саліцилатами та вродженими вадами.

Виходячи з вищенаведених даних  та того факту, що вживання аспірину при вагітності є таким частим, неможливо визначити тератогенний ризик саліцилатів, якщо він існує взагалі.

Дослідження випадок-контроль 1996 року щодо гастрошизису виявило істотне підвищення ризику при використанні ібупрофену та інших препаратів. Також виявлено асоціацію з аспірином (N=7; відносний ризик 4,67, 95% ДІ 1,21-18,05). Ці дані підтримують васкулярну гіпотезу патогенезу гастрошизису.

Повідомляється, що повна доза аспірину несприятливо впливає на рівень IQ дітей з пренатальним впливом в першій половині вагітності. Лонгітудинальне проспективне дослідження щодо пренатального впливу алкоголю на подальше здоров’я та розвиток дітей проводилось в період 1974-1975 років. При цьому збирали анамнез відносно вживання медикаментів у 1529 жінок на 5 місяці вагітності. Після народження відібрали для подальшого обстеження 421 дитину. З цих дітей 192 (45,6%) матері приймали аспірин в першій половині вагітності. Істотну негативну асоціацію виявлено між аспірином та рівнем IQ дітей при обстеженні у віці 4 років. Асоціація не змінилась після корекції на інші супутні фактори. Слід зазначити, що дівчата були більш уражені, ніж хлопчики. Фізичні показники (ріст, вага, окружність голови) у віці 4 років не були істотно пов’язаними з лікуванням матерів аспірином.

Подібне дослідження від спільного перинатального проекту у групі 19226 вагітних повідомляє про вживання аспірину в першій половині вагітності 10159 (52,8%) жінками. Рівень IQ у віці 4 років в основній групі та в групі дітей без такого впливу становив 98,3 та 96,1, відповідно. Корекція на різні фактори знизила різницю між групами до <1 пункту.

Жінки, які намагаються завагітніти не повинні приймати жоден з препаратів групи НПЗП, включно з аспірином, тому що дані від експериментальних тварин свідчать про блокування імплантації бластоцисти цими препаратами. Більш того, НПЗП асоціюються з спонтанними абортами у людини.

Прееклампсія, затримка розвитку, споріднені стани.

Кілька досліджень інформують, що використання малих доз аспірину (60-150 мг) жінками з високим ризиком прееклампсії може істотно знизити частоту індукованої вагітністю гіпертензії. У відносно невеликому дослідженні ефективність аспірину варіювала з часом введення протягом дня – при прийомі в середині дня та перед сном істотно знижувався артеріальний тиск. Додаткові дані цих досліджень припустили значне зростання ваги новонароджених у пацієнток з ризиком, в яких не розвинулась гіпертензія. Окреме дослідження повідомляє, що низькі дози аспірину асоціювались з істотним зростанням ваги новонароджених, окружності голови, ваги плаценти у жінок з помірною гіпертензією та змінами судин пуповини при доплерографії. Аспірин суттєво не впливав на результати вагітностей у жінок з вираженою гіпертонією. Рандомізоване плацебо-контрольоване подвійне сліпе дослідження виявило, що лікування аспірином є ефективним у зниженні частоти затримки внутрішньоутробного розвитку, мертвонароджень, відшарування плаценти у матерів з анамнезом, ускладненим вищеперерахованими станами. Однак, в групі плацебо середній артеріальний тиск був вищим, ніж в групі лікованих жінок (цю різницю визнали незначною). В основній групі не виявлено підвищення частоти несприятливих результатів вагітностей.

Італійське дослідження щодо використання аспірину при вагітності не виявило залежних від впливу препарату результатів. Наявність протеїнурії та гіпертензії в невеликої частини жінок (2,7%) могла приховати позитивний вплив низьких доз аспірину. Спостереження за дітьми до віку 18 місяців  не виявило підвищення частоти вроджених вад на фоні низьких доз аспірину.

Дослідження в США повідомляє про підвищення частоти відшарування плаценти при застосуванні низьких доз аспірину. Це могло виникнути через незвично низький рівень відшарування плаценти в контрольній групі (0,1%).

Доступні результати мультинаціонального дослідження щодо використання низьких доз аспірину при вагітності – CLASP (Collaborative Low-dose Aspirin Study in Pregnancy), опубліковані у березні 1994 року. Було залучено 9000 жінок. Отримані дані не підтримали попередніх спостережень про користь для жінок з ризиком прееклампсії та затримки внутрішньоутробного розвитку плода низьких доз аспірину (60 мг). Цей проект інформує про зменшення захворюваності плодів у виборці жінок з раннім початком прееклампсії при призначенні низьких доз аспірину. Ці жінки страждали захворюваннями, включно з гіпертонічною хворобою, захворюваннями нирок, прееклампсією до 32 тижня при попередній вагітності. Дослідження не продемонструвало несприятливих наслідків для матерів, плодів, новонароджених, асоційованих з низькими дозами аспірину. Спостереження за немовлятами до віку 12 та 18 місяців життя також не продемонструвало впливу на розвиток. При цьому дослідженні аспірин призначали 38% жінок після 20 тижнів вагітності. Аналіз результатів жінок, які розпочали лікування до 20 тижня вагітності, продемонстрував зниження частоти прееклампсії. Це відповідає патофізіологічним механізмам прееклампсії. Визначення рівня артеріального тиску при прееклампсії в дослідженні CLASP було більш жорстким, ніж в інших проектах, що може частково пояснити нездатність продемонструвати позитивний вплив низьких доз аспірину. Дослідження на Ямайці щодо вивчення ефекту від лікування аспірином до 20 тижня вагітності не підтримало думку про вплив аспірину на початок чи клінічний перебіг прееклампсії.

Мета-аналіз 2007 року проводився з використанням індивідуальних показників пацієнток для з’ясування здатності аспірину знижувати ризик та наслідки прееклампсії. Низькі дози асоціювались з суттєвим невеликим зниженням частоти прееклампсії та кількості немовлят, народжених до 34 тижня вагітності (для обох показників нижче на 10%, 95% ДІ 3-16% та 2-17%, відповідно). Частота інших ускладнень – малості  для гестаційного віку та мертвонародження чи ранньої неонатальної смертності також були нижчими, але статистично не значимо. Відсутні докази того, що використання дози понад 75 мг аспірину більше чи менше впливає, аніж нижчі дози, а також, що розпочате до 20 тижнів лікування має переваги над початим на більш пізньому терміні вагітності.

Інший мета-аналіз 2010 року виявив, що низькі дози аспірину зменшують прееклампсію та затримку внутрішньоутробного розвитку плодів у жінок з групи ризику у випадку початку лікування до 16 тижня вагітності. Група дослідників запропонувала стандарти клінічного використання аспірину у жінок, виходячи з комбінованого ризику прееклампсії  та результатів допплерівського дослідження маткових артерій. Не рекомендується призначати аспірин жінкам з вже встановленою прееклампсією. Жінкам з системним червоним вовчаком або без нього з позитивним вовчаковим антикоагулянтом або кардіоліпіновими антитілами використання низьких доз аспірину (60-80 мг/день)в поєднанні з преднізоном (20-80 мг/день) покращує результати вагітності та попереджає тромбоз. Два інші дослідження не продемонстрували користі від використання такої комбінації препаратів у жінок з антитілами та втратою вагітностей в анамнезі. Інші дослідження виявили, що пре лікування протягом 4 тижнів преднізоном та аспірином у серопозитивних (антитіла) жінок покращувало рівень настання вагітності після процедури екстракорпорального запліднення (ЕКЗ). Але використання тільки аспірину в низьких дозах несприятливо впливало на результати вагітностей після ЕКЗ або не призводило до позитивного ефекту.

Досліджували вплив комбінованої терапії різними гепаринами та аспірином у жінок з тромбофілією. Невелике дослідження 2009 року в групі жінок з повторними втратами вагітностей та наявністю  антитіл чи порушенням коагуляції не продемонструвало, що додавання гепарину зменшує частоту втрати вагітності в порівнянні з самим аспірином. У жінок з повторними втратами вагітностей нез’ясованої етіології в анамнезі ані низькі дози аспірину, ані аспірин в комбінації з гепарином істотно не покращували рівень народжених живими і не  зменшували ризик втрати вагітності.

Дослідження 2014 року щодо впливу аспірину на вагітність та репродукцію (Effects of Aspirin in Gestation and Reproduction (EAGeR) вивчало, чи розпочате преконцепційно лікування низькими дозами аспірину покращує рівень народження живими в порівнянні з плацебо у жінок з однією або двома втраченими вагітностями в анамнезі. Дослідження продемонструвало істотне підвищення частоти народжених живими тільки у жінок з однією втратою вагітності до 20 тижня вагітності в анамнезі. Такого ефекту не спостерігали при аналізі разом із жінками з багаторазовими втратами вагітностей. Ці дані недостатні для рекомендації використання низьких доз аспірину для попередження втрати вагітності.

Кровотечі у новонароджених.

Новонароджені з пренатальним впливом аспірину не мають підвищеного ризику кровотеч. Діти мали істотне зниження рівня циклооксигенази в тромбоцитах, але активність ферменту не була повністю пригнічена. Автори дійшли висновку, що низькі дози аспірину не порушують нормального гемостазу у плодів та новонароджених. Незважаючи на це, деякі прихильники застосування низьких доз аспірину рекомендують припиняти лікування за, принаймні, 5 днів до пологів для уникнення можливих гематологічних порушень в новонароджених. Однак, проспективне рандомізоване контрольоване дослідження у жінок в ІІІ триместрі вагітності, лікованих до самих пологів дозами до 80 мг/день не виявило змін рівня   6-кето-простагландину F1 альфа та тромбоксану В2 в немовлят. Не було пригнічення агрегації тромбоцитів, у всіх новонароджених були нормальні показники кардіограми, відсутні ознаки кефалогематоми, шлунково-кишкових кровотеч або пурпури. При оцінці за допомогою доплера не виявляли змін. Інші дослідження підтвердили, що низькі дози аспірину в період вагітності не підвищують ризику неонатальних геморагічних ускладнень чи зниження екскреції сечі у плодів. Одне з досліджень зазначає, що лікування низькими дозами аспірину на пізніх термінах вагітності не є протипоказом до епідуральної анестезії.

Дитячий церебральний параліч.

Дослідження в групі новонароджених з надзвичайно низькою вагою (Extremely Low Gestational Age Newborns (ELGAN) повідомляє про асоціацію між материнським вживанням аспірину або НПЗП в період вагітності та дитячим церебральним паралічем з тетрапарезом у дітей, народжених до 28 тижня вагітності. Співвідношення шансів для аспірину становило 3,0 (95% ДІ1,3-6,9). Не виявлено асоціації з диплегією та геміпарезом, що не здивувало авторів. Спроба корекції на покази до призначення аспірину в порівнянні з використанням ацетамінофену та антибіотиків не була вдалою. Ці знахідки потребують додаткових детальніших досліджень.

Застосування препарату під час вигодовування:

Аспірин та інші саліцилати проникають до грудного молока в низькій концентрації. Присутність натрію саліцилату продемонстрована в грудному молоці у 1935 році. Повідомляється про випадок прийому мамою 4 грам на день, коли не виявляли саліцилати ні в молоці, ні в сироватці немовляти (однак, чутливість тесту становила 50 мкг/мл, а концентрація в молоці значно нижча). Після одноразової або повторних пероральних доз пік концентрації наступав приблизно через 3 години (межі 1,1-10 мкг/мл). Співвідношення молоко:плазма становило 0,03-0,08 через 3 години.  Оскільки саліцилати елімінуються з молока повільніше, ніж з плазми, співвідношення підвищується до 0,34 через 12 годин. Також інколи пік досягається на 9-й годині. Тільки одне повідомлення інформує про токсичність у немовлят внаслідок наявності саліцилатів у молоці: у дитини віком 16 днів розвинулась важка саліцилатна інтоксикація з рівнем 24 мг/дл на 3 госпітальний день. Мама приймала аспірин в дозі 650 мг кожні 4 години. Батьки заперечували введення дитині аспірину, але малоймовірною є наявність такої концентрації у немовляти від  отриманого препарату з молоком.

Потенційним наслідком впливу аспірину на немовля через грудне молоко є несприятливий вплив на функцію тромбоцитів, але про такі випадки не повідомляється.

Американська академія педіатрії рекомендує призначати аспірин обережно в період лактації.

Робоча група ВООЗ з лактації класифікує саліцилати як небезпечні для жінок в період лактації. У Великій Британії аспірин протипоказаний жінкам, які вигодовують дитину через теоретичний ризик синдрому Рея***.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Аспірин та інші НПЗП можуть відігравати роль в, принаймні, одному виді жіночої неплідності. Пригнічення простагландину підвищує частоту luteinized unruptured follicle syndrome, стану при якому фолікули яєчника, які нормально розвивались, зазнали впливу підвищеного прогестерону в сироватці, порівняльного з овуляцією, але цикл залишився ановуляторним, оскільки стінка фолікулу залишилась нерозірваною. Дослідження у щурів та кролів продемонстрували пригнічення овуляції аспірином та іншими інгібіторами простагландину. У жінок ультразвукове сканування розвитку фолікулів виявило 5-кратне зростання частоти вищенаведеного синдрому на фоні прийому деяких НПЗП. Тривале лікування НПЗП найбільш ймовірно асоціюється з цим видом неплідності.

На противагу цим даним група дослідників повідомила, що низькі дози аспірину (100 мг/день) покращували рівень імплантації та настання вагітності у жінок, яким проводиться процедура екстракорпорального запліднення. Припущено, що це може бути результатом покращення кровотоку в яєчниках та матці внаслідок впливу низьких доз аспірину. Значимість цих знахідок не доведена.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 25.09.2017 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 25.09.2017 р.

Група/призначення:

Пероральний протидіабетичний препарат, похідне сульфонілсечовини. Покази: цукровий діабет ІІ типу. Не використовується в США.

Альтернативні назви / синоніми: діабетон, діамікрон, гліорал, діаглізид.

Діюча речовина: гліклазид.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Обмежений досвід застосування у людини при вагітності та дані від експериментальних тварин не припускають підвищеного ризику вроджених вад розвитку.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Призначення вагітним мишам, щурам, кролям не призводило до підвищення частоти вроджених вад розвитку. У кролів доза до 200 мг/кг/день протягом 13 днів викликала материнську токсичність та ембріотоксичність без вроджених вад. У щурів доза 480 мг/кг/день протягом вагітності не спричиняла аномалій плодів, але відзначали зменшення числа потомства, яке вижило через 48 годин після народження.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Повідомляється про вагітну, яка приймала гліклазид в дозі 30 мг/кг протягом 2 років і до 16 тижня вагітності. Народилась здорова дитина.

Інша жінка також народила здорову дитину, приймаючи гліклазид та інші препарати перші 7 тижнів вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією доза до 500 мг/кг/день (у мишей) та 480 мг/кг/день (у щурів) не чинили несприятливого впливу на фертильність. Введення дози до 200 мг/кг/день самцям та самкам щурів перед спарюванням, протягом вагітності та до 15 дня лактації не виявляли несприятливих наслідків.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 25.09.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 25.09.2017 р.

Група/призначення:

Аналог гонадотропін-рилізінг гормону, антинеопластичний препарат. Лейпроліду ацетат є синтетичним агоністом гонадотропін-рилізинг гормону; більш активний, ніж природний гормон; короткочасно стимулює рецептори гонадореліну гіпофіза з подальшим довготривалим пригніченням їх активності; зворотньо пригнічує виділення гіпофізом лютеїнізуючого гормону (ЛГ) та фолікулостимулюючого гормону (ФСГ), знижує концентрацію тестостерону в крові у чоловіків та естрадіолу – у жінок.

Альтернативні назви / синоніми:

Люпрон, лейпрорелін, елігард, люкрин депо, люпрайд депо.

Діюча речовина: лейпроліду ацетат.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Хоча досвід застосування обмежений щоденні ін’єкції лейпроліду на ранніх термінах вагітності не асоціюються з підвищеним ризиком спонтанних абортів, затримки внутрішньоутробного розвитку чи великих вроджених вад розвитку.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Результати репродуктивних досліджень у щурів та кролів опубліковані в японській літературі. Фертильність порушувалась, відповідно до антигонадотропних ефектів цього препарату. Лікування в період вагітності призводило до втрати плодів тільки в кількох особин. Незважаючи на висновки авторів про те, що лейпроліду ацетат не підвищує частоти вроджених вад розвитку в потомства, інструкція до препарату наводить результати дослідження у щурів щодо залежного від дози зростання частоти великих вроджених вад (не було підтверджено при повторному аналізі англійських вчених). Згідно з додатковою інформацією від виробника найчастішими вадами у кролів з пренатальним впливом препарату були вертебральні аномалії та гідроцефалія. У щурів, лікованих в період лактації, не виявляли несприятливих наслідків.

Експерименти у приматів з агоністами гонадотропін-рилізинг гормону виявили, що ці препарати проникають через плаценту на пізніх термінах вагітності. Вплив на плід асоціювався із збільшенням ваги яєчок, але не виявлено збільшення ваги яєчників.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Ідентифіковано понад 125 випадків впливу препарату на ранніх термінах вагітності, з них 34 вагітності закінчились самовільним перериванням, одна вагітність втрачена з-під нагляду на 20 тижні, одна перервана через діагностовану трисомію 18, 3 ектопічні вагітності. З двох немовлят з вродженими вадами в одного була двобічна пахова кила, в другого – атлетичні нирки, що зустрічалось в цій сім’ї. Деякі вагітності ще тривали на момент повідомлення, 71 закінчилась нормально.

Повідомляється про 28 вагітностей з впливом агоністу гонадотропін-рилізинг гормону триптореліну, при яких не виявлено несприятливих результатів.

Ізраїльське повідомлення інформує про оцінку 6 дітей віком 7 років, які зазнали впливу агоністів гонадотропін-рилізинг гормону в період концепції. В однієї дитини була розщілина піднебіння, в 4 – неврологічні проблеми, які включали епілепсію в однієї дитини та синдром дефіциту уваги і гіперактивності* в 3. У всіх дітей були нормальні результати психологічних тестів, що не вписується в діагноз СДУГ. В контрольній групі з 20 дітей в однієї був СДУГ. Автори дійшли висновку про необхідність триваліших спостережень.

Не зрозуміло наскільки лейпролід може пригнічувати проліферацію ендометрію на ранніх термінах вагітності у людини. Такий ефект може підвищувати ймовірність спонтанних абортів. За оцінкою частота спонтанних абортів становить 25%, що є порівняльним із загальнопопуляційним показником.

Повідомлення 1991 року описує жінку, яка отримувала лейпролід в період 21-38 днів після останньої менструації перед процедурою екстракорпорального запліднення. На 38 тижні народився здоровий хлопчик вагою 3300 грам, без проблем у віці 6 місяців.

Виробник підтримує реєстр випадкового прийому лейпроліду при вагітності, який вже містить інформацію про 100 таких випадків. Не повідомляється про вроджені вади розвитку, проте вибірка недостатня для остаточних висновків.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Відомо, що ендогенний гонадотропін-рилізинг гормон екскретується до молока в людини, корів, щурів.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

В дорослих чоловіків лейпролід пригнічує продукцію гонадотропінів та тестостерону і дигідротестостерону з відповідним зниженням сексуальної функції. Гістологія яєчок  після тривалої терапії лейпролідом продемонструвала відсутність сперматогенезу та зменшення числа клітин Лейдига.

Аналоги гонадотропін-рилізинг гормону використовуються для пригнічення функції при хіміотерапії раку в спробі запобігти передчасній недостатності яєчників. Мета-аналіз припустив, що така терапія може бути успішною в попередженні недостатності яєчників, але терапія аналогами гонадотропін-рилізинг гормону не покращує втрати вагітностей після лікування. Однак, рандомізоване клінічне дослідження у 2015 році повідомляє про вищу частоту втрати вагітностей у жінок, які отримували гозерелін (аналог гонадотропін-рилізинг гормону) в порівнянні з лікованими плацебо з приводу раку молочної залози.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 30.08.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 30.08.2017 р.

Група/призначення:

Антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ. Покази: артеріальна гіпертензія.

Альтернативні назви / синоніми: мікардис, прайтор.

Діюча речовина: телмісартан.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в ІІ та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Антигіпертензивний механізм дії телмісартану та інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту дуже подібний. Тобто, телмісартан селективно блокує зв’язування ангіотензину ІІ з АТ1-рецепторами, в той час як інгібітори АТФ попереджають утворення ангіотензину ІІ. Тому використання цього препарату в ІІ та ІІІ триместрах може призводити до тератогенності та важкої токсичності у плодів і новонароджених, аналогічну тій, що спостерігається при дії інгібіторів АТФ (див. каптоприл та еналаприл). Токсичний вплив на плід включає анурію, олігогідрамніон, гіпокальварію (гіпоплазія кісток черепа), затримку внутрішньоутробного розвитку, недоношеність, персистуючу артеріальну протоку. Також можливі мертвонародження та загибель новонароджених. Асоційований з анурією олігогідрамніон може призводити до контрактури суглобів, краніофаціальної деформації, гіпоплазії легень у плода. Важкі анурія та гіпотензія, резистентні до більшості пресорних препаратів та збільшення об’єму, можуть виникати у немовлят внаслідок пренатального впливу телмісартану. Необхідно проводити ретельний моніторинг функції нирок та кров’яного тиску новонароджених.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у вагітних щурів та кролів. При застосуванні пероральних доз, вищих від максимально рекомендованих для людини (80 мг) в 6,3 та 6,4 рази, відповідно, не спостерігали тератогенності, але у кролів на фоні найвищих доз відзначали ембріолетальність. Вищі дози були токсичними для матерів (зменшення ваги тіла та споживання їжі) в обох видів тварин. У щурів пероральна доза, в 1,9 разів кратна максимальній терапевтичній на пізніх термінах вагітності та в період лактації призводила до несприятливих наслідків у новонароджених, включно зі зниженням виживання, малою вагою при народженні, затримкою дозрівання, зменшенням набирання ваги (також була токсичною для матерів). Дози, які не призводили до токсичності у щурів та кролів становили 0,64 та 3,7 від максимальної рекомендованої для людини. При дозах, в 13 раз вищих від максимально терапевтичної, не спостерігали порушення репродуктивної поведінки у самок та самців щурів.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Невідомо, чи телмісартан проникає через плаценту у людини, але його молекулярна вага такий трансфер припускає.

Повідомлення 2003 року описує транзиторну ниркову недостатність у новонародженого, вторинну до лікування матері телмісартаном. 35-річна жінка з гіпертонічною хворобою протягом вагітності приймала телмісартан. На 34 тижні діагностували олігогідрамніон і провели кесаревий розтин з народженням дівчинки вагою 2,2 кг, оцінкою за шкалою Апгар 9, 10 та 10 балів на 1-й, 5-й та 10-й хвилинах, відповідно. У немовляти була анурія до 3 дня життя, а потім функція нирок покращилась. Рівень телмісартану в плазмі на 10 та 13 дні становив 20 та 13 нг/л, відповідно. Функція нирок нормалізувалась до віку 1,5 місяців.

Повідомлення 2003 року наводить результати 42 вагітностей з впливом антагоністів рецепторів ангіотензину. Результати 37 вагітностей (1 двійня) з впливом в І триместрі були наступними: 3 спонтанні аборти (препарати невідомі); 4 медичні аборти (1 з приводу екзенцефалії; кандесартан до 4 3/7 тижня, карбімазол (препарат для зменшення продукції гормонів щитоподібної залози при її гіперактивності), гідрохлортіазид (тіазидний діуретик), ожиріння у матері); 1 мертвонароджена дитина (без аномалій; валсартан (антагоніст ангіотензину ІІ) до 4 тижня, паління, інші антигіпертензивні препарати); 1 мала аномалія (крипторхізм, препарат невідомий); 28 здорових новонароджених. Зареєстровано 1 велику вроджену ваду (розщілина піднебіння, персистуюча артеріальна протока, помірна коарктація аорти, затримка розвитку; валсартан до 13 тижня, гідрохлортіазид, метопролол (кардіоселективний бета-блокатор), паління). В 5 випадках препарати приймались на пізніх термінах з наступними результатами (1 або більше з перерахованого): олігогідрамніон/агідрамніон, анурія, гіпоплазія кісток черепа, контрактури кінцівок, гіпоплазія легенів, загибель в неонатальному віці.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання телмісартану при грудному вигодовуванні у людини. Молекулярна вага препарату припускає його проникнення до грудного молока у людини. Вплив на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні невідомий. Однак, американська академія педіатрії класифікує інгібітори ангіотензиперетворюючого ферменту – споріднену групу препаратів – як сумісні з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 22.08.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.08.2017 р.

Група/призначення:

Антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ. Покази: артеріальна гіпертензія.

Альтернативні назви / синоніми: діован.

Діюча речовина: валсартан.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в ІІ та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини ;ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Обмежений досвід застосування в І триместрі не припускає підвищеного ризику великих вроджених вад розвитку. Антигіпертензивний механізм дії валсартану та інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту дуже подібний. Тобто, валсартан селективно блокує зв’язування ангіотензину ІІ з АТ1-рецепторами, в той час як інгібітори АТФ попереджають утворення ангіотензину ІІ. Тому використання цього препарату в ІІ та ІІІ триместрах може призводити до тератогенності та важкої токсичності у плодів і новонароджених, аналогічну тій, що спостерігається при дії інгібіторів АТФ (див. каптоприл та еналаприл). Токсичний вплив на плід включає анурію, олігогідрамніон, гіпокальварію (гіпоплазія кісток черепа), затримку внутрішньоутробного розвитку, недоношеність, персистуючу артеріальну протоку. Також можливі мертвонародження та загибель новонароджених. Асоційований з анурією олігогідрамніон може призводити до контрактури суглобів, краніофаціальної деформації, гіпоплазії легень у плода. Важкі анурія та гіпотензія, резистентні до більшості пресорних препаратів та збільшення об’єму, можуть виникати у немовлят внаслідок пренатального впливу валсартану. Необхідно проводити ретельний моніторинг функції нирок та кров’яного тиску новонароджених.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у вагітних мишей, щурів, кролів. При використанні пероральних доз, які перевищували максимальну рекомендовану для людини в 9, 18 та 0,5 разів, відповідно, не спостерігали тератогенних ефектів. Найвищі дози у щурів призводили до материнської токсичності (зменшення ваги тіла та споживання їжі). Призначення цих доз в період органогенезу або на пізніх термінах вагітності та в період лактації призводило до істотного зменшення ваги плодів, ваги новонароджених, виживання дитинчат, незначної затримки розвитку. У кролів токсичні для матері дози (0,25 та 0,5 від максимальної рекомендованої для людини) спричиняли резорбцію плодів, втрату плодів, аборти, низьку вагу плодів та материнську смертність. Доза, яка не викликали наслідків у мишей, щурів та кролів була 9-кратною, 6-кратною та 0,1 від максимальної рекомендованої для людини, відповідно.

При пероральних дозах, в 6 разів вищих від максимально рекомендованих для людини, не спостерігали порушень репродуктивної поведінки у самок та самців щурів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи валсартан проникає через плаценту у людини, але його молекулярна вага такий трансфер припускає.

Повідомлення 2001 року описує результат вагітності 40-річної жінки з добре контрольованою артеріальною гіпертензією та контрольованим дієтою діабетом ІІ типу, яка приймала валсартан (80 мг/день) та атенолол (бета-адреноблокатор, 75 мг/день) до звернення на 24 тижні. При ультразвуковому дослідженні діагностовано агідрамніон (повну відсутність навколоплідних вод), найбільш ймовірно, внаслідок впливу валсартану, але розвиток плода відповідав гестаційному віку. Валсартан відмінили, а терапія атенололом продовжувалась в попередній дозі. За два тижні кількість амніотичної рідини нормалізувалась. Артеріальний тиск та діабет адекватно контролювались, не було ознак токсемії. На 31 тижні діагностовано внутрішньоутробну загибель плода. На автопсії виявлено гіпоплазію легень (вага 18 грам при очікуваних 44 грамах), великі нирки (31 грам при очікуваних 18 грамах). Розмір плаценти був менший за 10-й перцентиль (148 грам проти 311 очікуваних). Інших аномалій не виявлено. Як вважають, дуже малий розмір плаценти первинно спричинений атенололом, а валсартан погіршив цей процес. Смерть плода жіночої статі наступила, ймовірно, внаслідок хронічної плацентарної недостатності, індукованої комбінацією валсартану та атенололу.

Три інші повідомлення описують наслідки впливу валсартану на результати 6  вагітностей. У 2001 році три жінки приймали валсартан (80 мг/день) з приводу гіпертензії в період запліднення. Терапію відмінили на 7, 10 та 18 тижнях вагітності, відповідно. Не відзначали вроджених вад розвитку або ознак дисфункції нирок в немовлят, які народились на 38 та 32 тижнях, відповідно. Однак, затримка розвитку, пояснена гіпертензією, відзначалась в одного немовляти. Також у 2001 році дві жінки приймали валсартан (в однієї був діабет ІІ типу, одна в дозі 80 мг/день, друга невідому дозу) в комбінації з гідрохлортіазидом (тіазидний діуретик) протягом вагітності. На 24 та 28 тижнях, відповідно, діагностували агідрамніон. Хоча ситуація з кількістю навколоплодових вод після відміни валсартану виправилась, вагітності перервали. Обидва плоди мали деформації стоп та обличчя, гіпоплазію кісток черепа з широкими черепними швами, великі нирки з аномаліями при мікроскопії. В жодного з плодів не виявляли гіпоплазії легенів.

У 2004 році діагностували агідрамніон у жінки на 20 тижні вагітності. Вона приймала валсартан з приводу гіпертензії. Терапію припинили, кількість навколо плодових вод повністю нормалізувалась до 23,5 тижня вагітності. Народилась здорова дівчинка вагою  3050 грам та нормальним розвитком у віці 6-ти місяців.

Повідомлення 2003 року наводить результати 42 вагітностей з впливом антагоністів рецепторів ангіотензину. Результати 37 вагітностей (1 двійня) з впливом в І триместрі були наступними: 3 спонтанні аборти (препарати невідомі); 4 медичні аборти (1 з приводу екзенцефалії; кандесартан до 4 3/7 тижня, карбімазол (препарат для зменшення продукції гормонів щитоподібної залози при її гіперактивності), гідрохлортіазид (тіазидний діуретик), ожиріння у матері); 1 мертвонароджена дитина (без аномалій; валсартан (антагоніст ангіотензину ІІ) до 4 тижня, паління, інші антигіпертензивні препарати); 1 мала аномалія (крипторхізм, препарат невідомий); 28 здорових новонароджених. Зареєстровано 1 велику вроджену ваду (розщілина піднебіння, персистуюча артеріальна протока, помірна коарктація аорти, затримка розвитку; валсартан до 13 тижня, гідрохлортіазид, метопролол (кардіоселективний бета-блокатор), паління). В 5 випадках препарати приймались на пізніх термінах з наступними результатами (1 або більше з перерахованого): олігогідрамніон/агідрамніон, анурія, гіпоплазія кісток черепа, контрактури кінцівок, гіпоплазія легенів, загибель в неонатальному віці.

Рев’ю 2005 року описує вагітність, ускладнену хронічною гіпертонією, яку лікували валсартаном (80 мг/день), гідрохлортіазидом (12,5 мг/день), празозином (10 мг/день, селективний альфа-1-адреноблокатор), метилдопою (750 мг/день, антиадренергічний засіб). Агідрамніон діагностували на 24 тижні, як і гіперехогенність обох нирок. Через тиждень відмінили валсартан та гідрохлортіазид. До 31 тижня об’єм навколоплідних вод нормалізувався. На 38 тижні проведено кесаревий розтин з народженням хлопчика вагою 3060 грам та оцінкою за шкалою Апгар 6 та 7 балів на 1-й і 5-й хвилинах, відповідно. У немовляти відзначали помірну гіпоплазію кісток черепа (широкі черепні шви), деформацію кінцівок (помірну варусну стопи справа), збільшені гіперехогенні нирки зі зменшеною перфузією крові. Артеріальний тиск в дитини був нормальним, перша сеча з’явилась через 6 годин. У віці 30 місяців фізично дитина розвивалась нормально, але відзначали помірну хронічну ниркову недостатність (креатинін 1,1-1,4).

Інше повідомлення 2005 року інформує про 40-річну жінку, яка протягом вагітності приймала щоденно 4 препарати з приводу гіпертензії: валсартан (8 мг), гідрохлортіазид (0,15 мг), лекардініпін (20 мг, блокатор кальцієвих каналів (?), клонідин (0,15 мг, агоніст імідазолінових рецепторів). На 36 тижні діагностували олігогідрамніон, народилась дівчинка вагою 2680 грам у вагінальних пологах. У немовляти спостерігали обличчя Поттер, гіпокальварію, деформацію кінцівок (двобічна вальгусна, фіксована внутрішня ротація правої кисті). Невдовзі після народження у дитини розвинувся респіраторний дистрес, гостра ниркова недостатність (гіперехогенні никри з відсутністю кортико-медулярної диференціації) та важка гіпотензія. Однак, немовля вижило і мало нормальну функцію нирок у віці 8 місяців та суттєвий розвиток кісток черепа.

Рев’ю 2007 року проаналізувало 64 опубліковані випадки вагітностей з впливом антагоністів рецепторів ангіотензину, 42,2% з яких з несприятливими наслідками. Тривалість впливу цих препаратів була довшою у випадках несприятливих в порівнянні з тими, які закінчились народженням здорових дітей: 26,3 ± 10,5 проти 17,3 ± 11,6 тижнів.

Аналіз 20 вагітностей з маловіддям внаслідок впливу блокаторів рецепторів ангіотензину продемонстрував несприятливі кінцеві результати щодо функції нирок новонароджених, навіть у випадку відміни терапії. З 20 вагітностей 10 дітей народились живими, 8 перервано, 2 плоди завмерли. Маловіддя зникло в 4 випадках народження живих дітей. Тільки в однієї дитини функція нирок була нормальною у віці 2 років. Жінки приймали наступні препарати: кандесартан (N=6), олмесартан (N=2), валсартан (N=10), лозартан (N=2).

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання валсартану при грудному вигодовуванні у людини. Молекулярна вага препарату припускає його проникнення до грудного молока у людини. Вплив на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні невідомий. Однак, американська академія педіатрії класифікує інгібітори ангіотензиперетворюючого ферменту – споріднену групу препаратів – як сумісні з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Премаркетингові дослідження повідомляють про імпотенцію в деяких лікованих чоловіків.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 22.08.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.08.2017 р.