Група/призначення:

Простагландини, тромбоксани, лейкотрієни та їх антагоністи. Респіраторний засіб, пероральний. Це антагоніст лейкотрієнів ЛТС4, ЛТД4, ЛТЕ4; має високу спорідненність та селективність до CysLT1 рецепторів.

Покази: бронхіальна астма (профілактика нападів і підтримуюча терапія).

Простагландини – високоактивні тканинні регулятори, одна з груп простаноїдів (похідних простанової кислоти) – окремої групи оксиліпінів, яка містить простагландини, ізопростагландини, тромбоксани і простацикліни — продукти циклооксигеназного шляху перетворення поліненасичених жирних кислот.

Тромбоксани – високоактивні тканинні гормони, ейкозаноїди, регулятори групи оксиліпінів, разом з ізопростагландинами  і простациклінами – продукти циклооксигеназного шляху перетворення поліненасичених жирних кислот, найчастіше арахідонової. 

Лейкотрієни – органічні сполуки, група ліпідних високоактивних речовин, які утворюються в організмі з арахідонової кислоти. Підклас лейкотрієнів разом з простаноїдами входить до класу ейкозаноїдів. Один з основних ефектів лейкотрієнів – бронхоспазм – лежить в основі патогенезу бронхіальної астми.

Альтернативні назви / синоніми:

Вансейр, зеспіра, лукаст, мілукант, синглон, сингуляр.

Діюча речовина: монтелукаст.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Монтелукаст не є тератогенним для тварин, кілька несприятливих результатів у людини не демонструють закономірності. Однак, дані про використання у людини при вагітності обмежені. Згідно з одним джерелом монтелукаст можливо є безпечним при вагітності, але такого висновку дійшли виходячи виключно з даних від експериментальних тварин.

Американське товариство акушерів та гінекологів і американське товариство алергії, астми, імунології у 2000 році порекомендували, що монтелукаст може розглядатись для пацієнтів з бронхіальною астмою, що важко контролюється і які продемонстрували надзвичайно сприятливу відповідь на таку терапію перед вагітністю. Доступні дані підтримують такий підхід. Виробник підтримує реєстр вагітних , що приймають монтелукаст і закликає повідомляти про лікування препаратом при вагітності.

Виробник повідомляє про можливу асоціацію з дефектами кінцівок (редукційними). Однак, доступні повідомлення про кілька випадків, типи дефектів різняться, що припускає відсутність спільної причини, такої як вплив конкретного препарату.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів з дозами, в 100 та 110 разів вищими від максимально рекомендованої для людини, виходячи з AUC*, відповідно. При цьому не спостерігали ознак тератогенності. Препарат порушував фертильність та плодючість самок щурів при 70-кратній максимальній рекомендованій для людини дозі, а при 20-кратній таких явищ не спостерігали. Фертильність у самців щурів не порушувалась при впливі пероральних доз, які в 160 разів перевищують рекомендовану для людини. Тривалі дослідження не виявили ознак карциногенності, результати досліджень мутагенності та кластогенності були негативними.

Інформація щодо впливу на плід:

Обмежений досвід застосування.

Монтелукаст екстенсивно метаболізується, зв’язування з білками плазми становить >99%. Препарат та його метаболіти екскретуються в основному з жовчю, середній період напіввиведення складає 2,7-5,5 годин.

Невідомо, чи монтелукаст проникає через плаценту у людини, це відбувається у щурів та кролів. Молекулярнв вага та період напіввиведення такий трансфер припускають. Однак, екстенсивний метаболізм та зв’язування з білками обмежуватимуть вплив на плід.

Виробник підтримує реєстр вагітних з впливом монтелукасту. Станом на липень 2009 року він включав 391 проспективно моніторовану вагітність. Результати цих вагітностей були наступними: 3 вагітності, що тривали на момент повідомлення, 140 втрачених з-під нагляду, 2 медичні аборти, 245 народжених живими (2 двійні), 3 самовільні переривання. З народжених живими 193 зазнали впливу препарату в І триместрі. Діагностовано 8 наступних випадків вроджених вад розвитку (вплив у І триместрі): відсутня ліва рука (амніотична перетяжка); гіпоспадія (N=2); незначна клишоногість; помірна хорея; полідактилія; мультикістоз правої нирки з компенсаторною гіпертрофією та гідронефрозом лівої, гідроцеле, розщілина язика; триплоїдія (69,ХХУ). Ретроспективний аналіз виявив  11 вроджених вад розвитку, в 5 випадках з впливом в І триместрі: двобічна сенсоневральна глухота; редукційна вада правої кисті (великий палець, ¾ долоні, зародки пальців; великий дефект перетинки серця (вплив у ІІ триместрі); два випадки полідактилії; розщілина піднебіння; два випадки гіпоспадії (один потребував реконструктивної хірургії); три хромосомні аномалії (трисомія 18, синдром Дауна і фетальний алкогольний синдром, не уточнена хромосомна аномалія). Коли об’єднали результати національних та інтернаціональних досліджень виявили 6 повідомлень про потенційні редукційні вади кінцівок після впливу препарату в І триместрі, два з цих випадків описані вище. Інші чотири (всі з ретроспективних повідомлень) були наступними: відсутня ліва кисть, недорозвинуті променева кістка та лікоть; гіпоплазія дистальних фаланг великого пальця; відсутні або гіпоплазовані пальці кисті, камптодактилія, синдактилія; редукційна вада лівої руки.  За період з серпня 2006 року до липня 2009 року реєстр не отримав інформації про жоден випадок редукційних вад кінцівок. Дослідження на основі бази даних медичного страхування ідентифікувало 1535 жінок, яким виписали монтелукаст в період вагітності, жодна дитина не мала редукційної вади кінцівок. Автори відзначають відсутність правдоподібного механізму, за яким монтелукаст призводить до редукційних вад кінцівок.

Повідомлення 2007 року описало результати вагітностей 96 жінок з впливом антагоністів рецепторів лейкотрієнів (монтелукаст та зафірлукаст). Жінок наглядало дослідження щодо вживання медикаментів при астмі від організації тератологічної інформаційної служби (OTIS). Дві контрольні групи включали 122 вагітних, які виключно приймали β₂-симпатоміметики та 346 жінок без астми. Серед 96 вагітних основної групи 72 приймали монтелукаст, 22 зафірлукаст, 2 отримували обидва препарати. Більшість жінок основної групи (89,6%) зазнали впливу в І триместрі, 50% – протягом вагітності. Не виявлено різниці між трьома групами щодо передчасних пологів, оцінки за шкалою Апгар на 1-й та 5-й хвилинах, ваги та росту новонароджених ≤10 перцентиля, пондерального індексу <2,2. Скоригована середня вага немовлят основної групи була істотно нижчою за показник в контрольній групі жінок без астми (3384 проти 3529 грам; р<0,05). Не відзначали істотної різниці частоти втрат вагітності (самовільні викидні, ектопічні вагітності, мертвонародження), гестаційного діабету, прееклампсії, набирання ваги матерями. В основній групі діагностовано значно більше вроджених вад (p<0,05) – 5,95% при порівнянні з контрольною групою – 0,3%, але частота в контрольній групі була неправдиво низькою.  Не виявлено істотної різниці в поширеності дефектів в основній групі та групі жінок, лікованих β₂-агоністами (3,9%). Не діагностовано вроджених вад у мертвонародених, плодів після самовільного переривання чи медичних абортів. У народжених живими реєстрували наступні вроджені вади розвитку: послідовність Штурге-Вебера, вроджений вивих стегна, двобічну клишоногість, нейрофіроматоз І типу (аутосомно-домінантний тип успадкування), атрезію анусу.

Дослідження 2009 року охопило 180 жінок з бронхіальною астмою, які приймали монтелукаст (як правило в комбінації з іншими препаратами, такими як бета-агоністи короткої та довгої дії та інгаляційними кортикостероїдами), виявлених 6 тератологічними інформаційними службами Канади, Ізраїлю, Італії, США. Результати цих вагітностей порівняли з результатами двох контрольних груп: 180 жінок з астмою, які лікувались інгаляційними препаратами та 180 здорових жінок без впливу будь-яких відомих тератогенів. В групі монтелукасту 166 жінок (92%) отримували лікування в І триместрі, а 56 (31%) продовжили його протягом вагітності. Результати були наступними: 160 народжених живими (3 двійні), 20 (11%) самовільних переривань, 3 (1,7%) медичні аборти (1 через трисомію 21). Єдиною вродженою вадою серед народжених живими з пренатальним впливом монтелукасту була вада серця у дитини з двійні (персистуюча артеріальна протока, дефект міжпередсердної перетинки, застійна серцева недостатність). Не виявлено статистично значимої різниці між трьома групами щодо числа народжених живими, самовільних переривань, великих вроджених вад, але частота вроджених вад в групі монтелукасту та контрольній групі із здорових вагітних (1 проти 0) була незвично низькою. При порівнянні зі здоровими жінками в групі монтелукасту виявлено менший середній гестаційний вік (37,8 проти 39,3 тижнів) та меншу вагу новонароджених (3214 проти 3425 грам) серед одноплідних вагітностей. Також діагностовано значно більше випадків дистресу плода при народженні в порівнянні з обома контрольними групами 25,6% проти 13,6% проти 8,7%). Однак, додатковий аналіз жінок, які продовжили приймати монтелукаст до кінця вагітності тільки вага новонароджених залишалась істотно нижчою в порівнянні з групою здорових жінок, що пов’язали з важкістю самого захворювання.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання монтелукасту при лактації. Молекулярна вага та період напіввиведення  препарату припускають проникнення до грудного молока. Однак, екстенсивний метаболізм та високий рівень зв’язування з білками (>99%) обмежуватиме вплив на немовля, що знаходиться на грудному вигодовуванні. Наслідки такого впливу невідомі.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 28.11.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 29.11.2017 р.

Група/призначення:

Простагландини, тромбоксани, лейкотрієни та їх антагоністи. Респіраторний засіб. Це селективний антагоніст рецепторів лейкотрієнів.

Покази: бронхіальна астма (профілактика нападів і підтримуюча терапія), в тому числі при неефективності бета-стимуляторів.

Простагландини – високоактивні тканинні регулятори, одна з груп простаноїдів (похідних простанової кислоти) – окремої групи оксиліпінів, яка містить простагландини, ізопростагландини, тромбоксани і простацикліни — продукти циклооксигеназного шляху перетворення поліненасичених жирних кислот.

Тромбоксани – високоактивні тканинні гормони, ейкозаноїди, регулятори групи оксиліпінів, разом з ізопростагландинами  і простациклінами – продукти циклооксигеназного шляху перетворення поліненасичених жирних кислот, найчастіше арахідонової. 

Лейкотрієни – органічні сполуки, група ліпідних високоактивних речовин, які утворюються в організмі з арахідонової кислоти. Підклас лейкотрієнів разом з простаноїдами входить до класу ейкозаноїдів. Один з основних ефектів лейкотрієнів – бронхоспазм – лежить в основі патогенезу бронхіальної астми.

Альтернативні назви / синоніми: аколат.

Діюча речовина: зафірлукаст.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Зафірлукаст не є тератогенним для тварин, кілька несприятливих результатів у людини не демонструють закономірності. Однак, дані про використання у людини при вагітності обмежені. Згідно з одним джерелом зафірлукаст можливо є безпечним при вагітності, але такого висновку дійшли виходячи виключно з даних від експериментальних тварин.

Американське товариство акушерів та гінекологів і американське товариство алергії, астми, імунології у 2000 році порекомендували, що зафірлукаст може розглядатись для пацієнтів з бронхіальною астмою, що важко контролюється і які продемонстрували надзвичайно сприятливу відповідь на таку терапію перед вагітністю.

 Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у мишей та щурів з пероральними дозами, вищими від максимально рекомендованих для людини в 160 та 410 раз, виходячи з площі поверхні тіла, відповідно; у мавп з дозами, які призводили до впливу, в 20 раз вищого, аніж у людини, виходячи з AUC*. При цьому не спостерігали ознак тератогенності. Максимальні дози у щурів та мавп були токсичними для матерів, що призводило до їх загибелі в деяких випадках (щури), резорбції плодів (щури), спонтанних абортів (мавпи).

Зафірлукаст був карциногенним (гепатоцелюлярні аденоми) у самців мишей при приблизно 30-кратній максимальній терапевтичній дозі. У самок мишей на фоні такої дози спостерігали підвищення частоти гістіоцитарної саркоми різних локалізацій. При впливі на самців та самок щурів 160-кратної максимальної рекомендованої для людини дози зазначали підвищену частоту перехідно-клітинних папілом сечового міхура. Дози, які не викликали ефектів у мишей та щурів були у 10 разів та 140 разів вищими від максимально терапевтичної, відповідно. Результати мутагенних та кластогенних досліджень були негативними. Крім того, не виявлено порушення фертильності та репродукції у самців та самок щурів на фоні доз, що в 410 разів перевищували максимальну рекомендовану для людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Обмежений досвід застосування.

Зафірлукаст екстенсивно метаболізується до неактивних сполук, які елімінуються з фекаліями. Зв’язування з білками плазми становить >99%. Середній кінцевий період напіввиведення складає біля 10 годин, але згідно з іншими дослідженнями – 8-16 годин.

Невідомо, чи зафірлукаст проникає через плаценту, його молекулярнв вага та довгий період напіввиведення такий трансфер припускають. Однак, екстенсивний метаболізм та зв’язування з білками обмежуватимуть вплив на плід.

Повідомлення 2007 року описало результати вагітностей 96 жінок з впливом антагоністів рецепторів лейкотрієнів (монтелукаст та зафірлукаст). Жінок наглядало дослідження щодо вживання медикаментів при астмі від організації тератологічної інформаційної служби (OTIS). Дві контрольні групи включали 122 вагітних, які виключно приймали β₂-симпатоміметики та 346 жінок без астми. Серед 96 вагітних основної групи 72 приймали монтелукаст, 22 зафірлукаст, 2 отримували обидва препарати. Більшість жінок основної групи (89,6%) зазнали впливу в І триместрі, 50% – протягом вагітності. Не виявлено різниці між трьома групами щодо передчасних пологів, оцінки за шкалою Апгар на 1-й та 5-й хвилинах, ваги та росту новонароджених ≤10 перцентиля, пондерального індексу <2,2. Скоригована середня вага немовлят основної групи була істотно нижчою за показник в контрольній групі жінок без астми (3384 проти 3529 грам; р<0,05). Не відзначали істотної різниці частоти втрат вагітності (самовільні викидні, ектопічні вагітності, мертвонародження), гестаційного діабету, прееклампсії, набирання ваги матерями. В основній групі діагностовано значно більше вроджених вад (p<0,05) – 5,95% при порівнянні з контрольною групою – 0,3%, але частота в контрольній групі була неправдиво низькою. Не виявлено істотної різниці в поширеності дефектів в основній групі та групі жінок, лікованих β₂-агоністами (3,9%). Не діагностовано вроджених вад у мертвонародених, плодів після самовільного переривання чи медичних абортів. У народжених живими реєстрували наступні вроджені вади розвитку: послідовність Штурге-Вебера, вроджений вивих стегна, двобічну клишоногість, нейрофіроматоз І типу (аутосомно-домінантний тип успадкування), атрезію анусу.

Повідомлення 2007 року інформує про результати проспективно моніторованих 24 вагітностей з впливом зафірлукасту, з них в 90% випадків в І триместрі. Частота вроджених вад в немовлят з пренатальним впливом зафірлукасту істотно не відрізнялась від аналогічного показника у жінок з астмою, яких лікували іншими препаратами. Також не виявляли специфічних вад.

Дані англійського реєстру виписаних рецептів включають 9 вагітностей з впливом зафірлукасту в І триместрі без виявлених вроджених вад розвитку.

Застосування препарату під час вигодовування:

Згідно з інструкцією до препарату він проникає до грудного молока в концентрації 20% від визначеної в плазмі. Призначення зафірлукасту в дозі 40 мг двічі на день жінкам в період лактації призводило до стабільної концентрації в грудному молоці на рівні 50 мкг/л. Немовля на грудному вигодовуванні отримає 0,6% материнської дози, скоригованої на вагу. Виходячи з результатів від експериментальних тварин виробник не рекомендує використання в період лактації, однак відсутня інформація про потенційний несприятливий вплив таких низьких доз на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату не виявлено впливу на фертильність у самців та самок щурів, які зазнали впливу препарату в дозі 2000 мг/кг/день.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 27.11.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 29.11.2017 р.

Група/призначення:

Антибіотик широкого спектру дії з групи карбапенемів.

Альтернативні назви / синоніми:

Алвопенем, аріс, демопенем, діапенем, закстер, іфем, європенем, карбонем, макпенем, медопенем, мезонекс, мепенам, мерексид, меробоцид, мерограм, меромак, меромек, меронам, меронем, меросайз, мероспен, мерофаст, мероцеф, панлактам, ронем, ропенем, сайронем, ексіпенем, еспенем.

Діюча речовина:  меропенему тригідрат.

Рекомендації при вагітності:

Обмежена інформація про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Був описаний один випадок застосування меропенему у вагітної жінки. Майже повна відсутність опублікованих даних по досвіду використання меропенему під час вагітності у людей не дозволяє достовірно оцінити ембріофетальний ризик.

Проте, інші антибіотики карбапенемового ряду вважаються безпечними для застосування в перинатальному періоді (починаючи з 28 тижня гестації). Скоріше за все, меропенем також потрапляє в цю категорію. Фетальний ризик застосування меропенему до 28 тижня вагітності невідомий.

 Інформація щодо досліджень на тваринах:

При введенні вагітним щурам і мавпам доз, що перевищують звичайне дозування для людини (1 г кожні 8 годин) відповідно в 1,8 і 3,7 рази, не спостерігались порушення фертильності чи ризик для плода. При дослідженні на щурах відмічались незначні зміни у масі плода при дозах препарату, в 0,4 і більше разів вищих за людське дозування.

Інформація щодо впливу на плід:

Трансплацентарний транспорт меропенему не був досліджений, проте, враховуючи низьку молекулярну масу препарату (438 дальтон), можна припустити можливість його проникнення від матері до дитини. При дослідженні на людських плацентах in vitro перехід препарату із материнської до плодової частини був обмежений, його концентрація в материнській частині дорівнювала 5% від концентрації в плодовій частині. Меропенем розповсюджується по багатьох тканинах людського організму, включаючи ендометрій, фалопієві труби та яєчники.

Був описаний наступний клінічний випадок. На 27 тижні гестації жінка захворіла на пієлонефрит, спричинений штамом Enterococcus faecium, резистентним до ванкоміцину. Також з її крові, набраної з периферично імплантованого центрального венозного катетера, були висіяні культури Ralstonia pickettii, метицилін-резистентного S. epidermidis та Enterobacter gergoviae. Жінка отримала внутрішньовенно 14-денний курс даптоміцину (4 мг/кг/день) та меропенему (1 г кожні 8 годин). Через 1 місяць після завершення терапії наступили передчасні пологи, у дитини не було ознак інфекції чи вроджених аномалій.

Застосування препарату під час вигодовування:

Описаний випадок, коли під час курсу лікування меропенемом препарат був виявлений у грудному молоці жінки. Максимальна скоригована по вазі доза препарату у дитини становила менш ніж 0,2% від материнської дози.

В описаних клінічних випадках у немовлят, які отримували грудне вигодовування від матерів, що приймали меропенем, не виникло порушень з боку шлунково-кишкового тракту чи нирок.

Вплив на фертильність:

Меропенем не чинив негативного впливу на фертильність у дослідженнях на щурах і мавпах. Інформація стосовно людей відсутня.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org)
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 24.11.2017 р.:
Ганна Гаврюшенко, лікар-інтерн Рівненського обласного клінічного лікувально-діагностичного центру імені В. Поліщука.

Переглянуто редакційною колегією 28.11.2017 р.

Група/призначення:

Антинеопластичний препарат, антиметаболіт, піримідиновий нуклеозидний аналог цитидину. Неларабін є проліками* 9-β-D-арабінофуранозилгуаніну (ара-Г), аналогу дезоксигуанозину. Під дією аденозиндезамінази неларабін швидко трансформується до ара-Г і далі, в результаті  фосфорилювння утворюється його 5-монофосфат й надалі – ара-гуанозинтрифосфат (ара-ГТФ). В результаті накопичення ара-ГТФ в бластних клітинах при лейкозі він конкурентно вбудовується в ланцюг ДНК, що пригнічує синтез ДНК і, відповідно, викликає загибель клітини. In vitro продемонстровано, що T-клітини більш чутливі до цитотоксичних ефектів неларабіну, аніж В-клітини.

Аналогічного класу препарати: децитабін, азацитидин.

Альтернативні назви / синоніми: атріанс.

Діюча речовина: азацитидин.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання неларабіну при вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин та властивості препарату припускають істотний ембріо-фетальний ризик. Неларабін протипоказаний при вагітності, особливо в І триместрі. Якщо жінка потребує такого лікування або випадково приймала препарат (не знаючи про вагітність), то її необхідно попередити про потенційний серйозний несприятливий вплив на ембріон та плід.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у кролів. Введення вагітним особинам внутрішньовенно дози в межах 0,25-2-кратної рекомендованій для людини, виходячи з площі поверхні тіла, підвищувало частоту вроджених вад та варіацій: відсутність жовчного міхура, відсутність додаткових долей легені, злиті або додаткові грудинні ребра, затримку осифікації (на фоні всіх доз); розщілину піднебіння (двократна доза); відсутність пальців (0,75-кратна доза). Відзначали зменшення ваги плодів та набирання ваги матерями на фоні 3-кратної дози.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування.

Період напіввиведення  неларабіну та ара-Г становить біля 30 хвилин та 3 годин, відповідно, але термінальний період напіввиведення не можливо точно підрахувати через тривалий внутрішньоклітинний рівень ара-Г. Зв’язування з білками плазми становить <25%. Невідомо, чи неларабін або ара-Г проникають через плаценту. Молекулярна вага неларабіну та відсутність зв’язування з білками такий трансфер припускають. Короткий період напіввиведення зменшить вплив на ембріон/плід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання в період лактації у людини. Молекулярна вага препарату та відсутність зв’язування з білками  припускають екскрецію неларабіну та ара-Г до грудного молока. Короткий період напіввиведення  неларабіну та ара-Г – біля 30 хвилин та 3 годин, відповідно, – зменшить вплив, але термінальний період напіввиведення неможливо точно підрахувати через тривалий внутрішньоклітинний рівень ара-Г.

Потенційні наслідки такого впливу невідомі, але можуть бути дуже важкими. У дорослих найчастішими несприятливими наслідками є важкі токсичні неврологічні прояви: виражена сонливість, судоми, периферична нейропатія та висхідна периферична нейропатія, подібна до такої при синдромі Гієна-Барре**.

Неларабін несумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 20.11.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 21.11.2017 р.

Група/призначення:

Антинеопластичний препарат, антиметаболіт. Це аналог природного нуклеозиду, що в малих дозах селективно інгібує фермент ДНК-метилтрансферазу, в результаті чого активація генного гіпометилювання призводить до реактивації супресії пухлинного гена, індукції клітинної диференціації або старіння з наступною загибеллю клітин. У високих концентраціях (>10-4 М) децитабін є цитотоксичним.

Аналогічного класу препарати: азацитидин, неларабін.

Альтернативні назви / синоніми: дакоген.

Діюча речовина: децитабін.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання децитабіну при вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин з використанням неповної дози, рекомендованої для людини, припускають ризик, але цього не достатньо для оцінки ембріо-фетального ризику. Не слід призначати вагітним цей препарат, особливо в І триместрі. Якщо жінка випадково приймала препарат (не знаючи про вагітність), то її необхідно попередити про потенційний серйозний несприятливий вплив на ембріон та плід. Також виходячи з даних, отриманих від експериментальних тварин, чоловікам, які приймають децитабін, не рекомендовано планувати дітей в цей період та ще протягом двох місяців після закінчення лікування.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у мишей та щурів. У вагітних мишей одноразова інтраперитонеальна доза, введена на 8, 9, 10 чи 11 гестаційний день, що становило 2% добової рекомендованої клінічної дози, виходячи з площі поверхні тіла, асоціювалась зі зменшенням ваги плодів та наявністю надлишкових ребер. Доза, яка становила 7% від рекомендованої для людини, призводила до зменшення ваги плодів, загибелі плодів, наступних дефектів: додаткових ребер, зрощених  хребців та ребер, розщілини піднебіння, дефектів хребців, дефектів задніх кінцівок, дефектів пальців передніх та задніх кінцівок. Більш того, 7% доза, введена на 10 день, істотно зменшувала вагу потомства, що виявлялось протягом всього періоду постнатального розвитку. Ні доза 2%, ані 7% не викликали материнської токсичності.

У вагітних щурів одноразові інтраперитонеальні дози, введені на 9-12 гестаційні дні, які становили 5%, 8% або 13% від рекомендованої для людини, відповідно, не були токсичними для матерів, але призводили до порушення розвитку. При введенні будь-якої дози препарату на 9-й день жоден з плодів не вижив. Доза ≥8% від рекомендованої для людини на 10-й день спричиняла зменшення рівня виживання плодів та ваги плодів. Також спостерігали залежні від дози мальформації: підвищення частоти аномалій ребер та хребців (при всіх дозах); дефекти пальців передніх кінцівок (доза ≥8%); екзофтальмію, екзенцефалію, розщілину піднебіння (13% від рекомендованої терапевтичної дози). Найвищі дози також асоціювались зі зменшенням розміру та оссифікації довгих кісток кінцівок.

Карциногенність децитабіну не вивчалась, але він був мутагенним і призводив до хромосомних перебудов в личинок фруктових мух.

Фертильність вивчалась у мишей. При паруванні з самцями, що зазнали пренатального впливу препарату, у нелікованих самок зменшувалась плідність. У самців мишей, які отримували внутрішньоперитонеально дози, що становили 0,3-1% від рекомендованої для людини, тричі на тиждень протягом 7 тижнів не реєстрували несприятливих наслідків впливу на виживання, набирання ваги, гематологічні показники. Однак, доза біля 0,7% від терапевтичної асоціювалась зі зменшенням ваги яєчок, аномальною гістологією, істотним зменшенням кількості сперматозоїдів. При паруванні самок мишей з цими самцями знижувався рівень настання вагітності, а рівень постімплантаційних втрат значно зростав.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування. Метаболізм децитабіну невідомий, кінцевий період напіввиведення становить приблизно 0,5 години, зв’язування з білками менше 1%.

Невідомо, чи препарат проникає через плаценту. Молекулярна вага та відсутність зв’язування з білками припускають такий трансфер, але дуже короткий період напіввиведення обмежить кількість препарату, що потрапить до плоду.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання в період лактації у людини. Молекулярна вага препарату та відсутність зв’язування з білками припускають екскрецію до грудного молока, яку буде обмежувати дуже короткий період напіввиведення. Потенційні наслідки такого впливу невідомі, але можуть бути дуже важкими. У дорослих найчастішими несприятливими наслідками є нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, нудота, пірексія (напад лихоманки), кашель, діарея, слабість, закрепи, петехії, гіперглікемія.

Децитабін не сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Відсутня інформація. Виходячи з даних, отриманих від експериментальних тварин, чоловікам, які приймають децитабін, не рекомендовано планувати дітей в цей період та ще протягом двох  місяців після закінчення лікування.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 20.11.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 21.11.2017 р.

Група/призначення:

Антинеопластичний препарат, антиметаболіт, піримідиновий нуклеозидний аналог цитидину. Цитотоксичний ефект може бути наслідком кількох механізмів: пригнічення синтезу ДНК, РНК і протеїну, інкорпорації в РНК і ДНК та активації шляхів пошкодження РНК. Непроліферативні клітини відносно не чутливі до азацитидину.

Аналогічного класу препарати: децитабін, неларабін.

Альтернативні назви / синоніми: виндуза, вайдаза.

Діюча речовина: азацитидин.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання азацитидину при вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин з використанням неповної дози, рекомендованої для людини, припускають ризик (загибель та вроджені вади розвитку), але цього не достатньо для оцінки ембріо-фетального ризику. Не слід призначати вагітним цей препарат, особливо в І триместрі. Якщо жінка випадково приймала препарат (не знаючи про вагітність), то її необхідно попередити про потенційний серйозний несприятливий вплив на ембріон та плід. Також виходячи з даних, отриманих від експериментальних тварин, чоловікам, які приймають азацитидин, не рекомендовано планувати дітей в цей період та ще протягом кількох місяців після закінчення лікування.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у мишей та щурів. Введення одноразово інтраперитонеально дози, яка становила 8% від рекомендованої для людини (виходячи з площі поверхні тіла) на 10 день призводило до 44% частоти загибелі ембріонів (резорбція). Інтраперитонеальні дози 4-16% від терапевтичної, введені на або до 15 дня вагітності асоціювались з вадами розвитку головного мозку.

У вагітних щурів ембріотоксичність виникала, коли інтраперитонеально вводили 8% терапевтичної дози на 4-8 гестаційні дні (постімплантація). Не спостерігали ембіотоксичності при введенні препарату на 1-3 дні (преімплантація).

Загибель плодів виявляли при введенні внутрішньоперитонеально одноразової дози на 9 або 10 дні, на 9 день; середня кількість живих тварин зменшувалась до 9% від контрольної групи. Крім того, одноразова внутрішньоперитонеальна доза на 9, 10, 11 та 12 дні асоціювались з аномаліями ЦНС (екзенцефалія/цефалоцеле), дефектами кінцівок (мікромелія, клишоногість, синдактилія), мікрогнатією, гастрошизисом, набряком, аномаліями ребер.

 Азацитидин був карциногенним при довготривалих дослідженнях у мишей та щурів. У самок мишей виявляли пухлини гематопоетичної системи при введенні інтраперитонеально доз, які становили 8% від терапевтичної, тричі на тиждень протягом 52 тижнів. Введення аналогічної дози раз на тиждень протягом 50 тижнів призводило до зростання частоти пухлин лімфоретикулярної системи, легенів, молочної залози, шкіри. Дослідження у самців щурів з дозами 20-80% від рекомендованої для людини, двічі на тиждень виявило підвищення частоти пухлин яєчок. Азацитидин був мутагенним та кластогенним при численних тестуваннях.

Досліджуючи фертильність, призначали добові дози, близько 9% від терапевтичної, самцям мишей протягом 3 днів перед паруванням з нелікованими самками, що асоціювалось зі зниженням фертильності та втратою потомства при наступному ембріональному та постнатальному розвитку. Коли самцям щурів тричі на тиждень протягом 11-16 тижнів вводили 20-40% рекомендованої дози для людини відзначали зменшення ваги яєчок та додатків, зменшення кількості сперматозоїдів і, відповідно, зменшенням рівня настання вагітності та збільшенням кількості ембріональних втрат після парування.

При впливі мікромолярних концентрацій препарату на ембріони морського їжака в будь-який період бластуляції розвиток зупинявся до стадії бластоцисти. При дослідженні in vitro в культурі клітин ембріонів дрозофіли азацитидин в дозі 0,1 мМ пригнічував розвиток та диференціацію клітин. Проте ці знахідки не допомагають оцінити ризик для людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування.

Середній період напіввиведення азацитидину та метаболітів становить приблизно 4 години, метаболіти препарату, ймовірно, неактивні.

Невідомо, чи азацитидин проникає через плаценту. Молекулярна вага та період напіввиведення такий трансфер припускають.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання в період лактації у людини. Молекулярна вага препарату та період напіввиведення припускають екскрецію до грудного молока. Потенційні наслідки такого впливу невідомі, але можуть бути дуже важкими. У дорослих найчастішими несприятливими наслідками є нудота, анемія, тромбоцитопенія, рвота, пірексія (напад лихоманки), лейкопенія, діарея, слабість, закрепи, нейтропенія, екхімоз (підшкірний крововилив).

Азацитидин несумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Відсутня інформація. Виходячи з даних, отриманих від експериментальних тварин, чоловікам, які приймають азацитидин, не рекомендовано планувати дітей в цей період та ще протягом кількох місяців після закінчення лікування.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 20.11.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 21.11.2017 р.

Група/призначення:

Гормони, що гальмують ріст; гіпоталамічні гормони. Це синтетичне похідне гормону соматостатину, що виявляє подібні з ним фармакологічні ефекти, але має більш тривалу дію.

Покази: акромегалія та ендокринна пухлини шлунково-кишкового тракту. Радіоактивний октреотид вводиться внутрішньовенно для діагностики первинних пухлин та метастазів – ОктреоСкан – октреотидна сцінтіографія (octreotide scan or octreoscan), сцінтіографія рецепторів соматостатину.

Альтернативні назви / синоніми:

Сандостатин, октрін, уктреотид, генфастат, октрайд, октестатин.

Діюча речовина: октреотид.

Рекомендації при вагітності:

Обмежена інформація про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Октреотид не був тератогенним для двох видів тварин, але доступні повідомлення тільки про 5 жінок, лікованих в якийсь період вагітності. Хоча всі результати вагітностей були нормальними, цих даних недостатньо для оцінки ембріон-фетального ризику. Препарат проникає через плаценту і визначається у плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При введенні вагітним щурам та кролям дози, в 16 разів вищої віднайвищої рекомендованої для людини, не спостерігали порушення фертильності, тератогенності, несприятливого впливу на плід.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Октреотид проникає через плаценту у людини.

31-річну жінку з неплідністю лікували октреотидом в дозі 300 мкг/день з приводу гіпертиреозу, індукованого мікроаденомою, що секретувала тиреотропний гормон. Через 3 місяці терапії наступив еутиреоїдний стан з поверненням нормальної менструальної функції. Через місяць діагностували вагітність і відмінили октреотид. Але симптоми повернулись і терапію відновили на 6 місяці вагітності аж до планових пологів шляхом кесаревого розтину на 8 тижні з народженням здорової дитини вагою 3300 грам, ростом 51 см. Концентрація октреотиду в пуповинній крові на момент пологів становила 359 пг/мл в порівнянні з середнім рівнем в сироватці матері (визначали двічі через 1 місяць) 890 пг/мл (764-1191 пг/мл). Хоча новонароджений отримав 40% материнської дози, автори дійшли висновку, що октреотид проникає через плаценту пасивною дифузією з 2 причин: 1) тільки не зв’язана фракція октреотиду доступна для плацентарного трансферу; 2) 60-65% препарату зв’язується з материнським ліпопротеїном. Таким чином, концентрація в матері істотно не змінюється, не зв’язана фракція в сироватці матері та концентрація в сироватці немовляти однакові. Концентрація в сироватці немовляти знизилась до 251 пг/мл через 3 години після народження і перестала визначатися (<20 пг/мл) при наступному аналізі (на 40 дні життя). Концентрація в сироватці ТТГ, тироїдних гормонів, пролактину, гормону росту була нормальною при народженні, через 3 години, на 40 день, на 104 день життя. Період напіввиведення октреотиду в немовляти становив 350 хвилин, що, принаймні, втричі перевищує цей показник у дорослих.

У 1989 році повідомили про неплідну до того 37-річну жінку, ліковану з приводу акромегалії октреотидом з приводу акромегалії протягом перших 8 місяців вагітності. Лікування (100 мкг підшкірно тричі на день) розпочали приблизно на 4 день після запліднення і відмінили з діагностикою вагітності на 8 тижні. Шляхом кесаревого розтину народився здоровий хлопчик вагою 2530 грам, ростом 46 см (на 2 тижні раніше через загрозу асфіксії). Дитина розвивалась нормально (спостереження до віку 9 місяців).

У 37-річної жінки з первинною аменореєю виявили акромегалію внаслідок мікроаденоми гіпофізу. Лікування включало октреотид та бромкриптин, що встановило менструальну функцію через 7 місяців. Лікування продовжили ще на 7 місяців (октреотид 300 мкг тричі на день та бромкриптин 20 мг/день), допоки не діагностували вагітність в терміні 1 місяця. Проведено ургентний кесаревий розтин через дистрес плода, вага новонародженого хлопчика була 3540 грам, ріст – 50 см. Перші 3 дні дитина потребувала механічної вентиляції через асфіксію, а надалі розвивалась без відхилень та ускладнень.

Повідомлення 1999 року описує вагітність 36-річної жінки, лікованої октреотидом (240 мкг/день) з приводу аденоми гіпофізу. Були присутні клінічні та лабораторні ознаки акромегалії. Лікування розпочалось на 13 тижні вагітності і тривало до пологів на 40 тижні з народженням нормальної дівчинки вагою 3288 грам, оцінкою за шкалою Апгар 8 та 9 балів на 1-й і 5-й хвилинах, відповідно. Концентрація в пуповині гормону росту, тиротропіну, пролактину була в межах норми.

Інше повідомлення 1999 року інформує про 27-річну вагітну з акромегалією, яка в І триместрі на той час не діагностовано вагітності лікувалась октреотидом підшкірно. На 4 місяці вагітності вона отримала тривалу інфузію октреотиду безпосередньо перед хірургічним видаленням пухлини. Постоперативне лікування включало гідрокортизон, тироксин, бромкриптин. Вагітність діагностували на 6 місяці, а на 39 тижні народилась здорова дівчинка вагою 3780 грам.

Жінка з мутацією гену рецептора інсуліна при 4 з 6 вагітностей приймала октреотид. З цих 4 вагітностей перша закінчилась фатальною внутрішньоутробною затримкою розвитку плода, невідомо, чи цей плід мав аналогічну до материнської мутацію. Наступні дві вагітності перервали за бажанням батьків, оскільки плоди мали мутацію, успадковану від матері. 4 вагітність закінчилась народженням немовляти з мутацією, яке померло на 8 день життя від некротизуючого ентероколіту. Наступні 2 вагітності проходили без прийому октреотиду, жінку лікували тільки суворою дієтою з моніторингом рівня цукру. Обидві вагітності були успішними, одна дитина з мутацією була мала для гестаційного віку, інша, без мутації, з нормальною вагою при народженні. Автори дослідження припустили, що октреотид спричинив негативні результати 1 та 4 вагітностей.

Група вчених експериментально використовувала октреотид для лікування синдрому полікістозних яєчників з позитивним впливом на секрецію гонадотропіну та стероїдних гормонів. Автори припускають, що препарат може бути корисним для індукції овуляції у жінок з таким станом.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Трансфер октреотиду до грудного молока людини продемонстровано одним дослідженням у жінки через 10 тижнів після пологів. Було використано ОктреоСкан – мічену форму октреотиду. Маркери в молоці та вимірювання на поверхні молочної залози проводились з 3-годинними інтервалами протягом 10 днів. Автори підрахували, що якщо б немовля годувалось грудним молоком перші 10 днів після призначення радіоактивного індію (ОктреоСкан), еквіваленти внутрішньої та зовнішньої дози становитимуть 22,93 мРЕМ* (0,23 мЗв) та 27,86 мРЕМ (0,28 мЗв), відповідно, всього 50,83 мРЕМ (0,5 мЗв). Такі підрахунки базуються на припущенні, що немовля поглине всю кількість препарату, хоча в дорослих пероральна абсорбція менша за 1%. Грудне вигодовування відновили на 10 день після дози. Друге повідомлення описує лікування матері октреотидом з приводу акромегалії протягом вагітності та після пологів, яка годувала дитину протягом 4 місяців без ускладнень.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 19.11.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 20.11.2017р.

Група/призначення:

Радіофармпрепарат, до складу входить октреотид та індій (ізотоп індій-111). Препарат захоплюється та накопичується тканинами, які мають високу експресію соматостатинових рецепторів. Використовується для визначення локалізації пухлини, оцінки поширеності процесу, моніторингу лікування.

Індій (In) – метал, що входить до складу сплавів, також може використовуватися при виробництві напівпровідників.

Альтернативні назви / синоніми:

Соматостатин-рецепторна сцінтіграфія (СРС), радіоізотопне дослідження з ¹¹¹In-октреотидом, сцінтіграфія з індієм, сцінтіграфія наднирників, індій, хлорид індію, індію трихлорид, індію пентетреотид.

Діюча речовина:

Октреотид та ізотоп індію (In-111).

Рекомендації при вагітності:

Відсутня інформація про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини; не слід переривати грудне вигодовування при діагностичному застосуванні.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Введений внутрішньовенно індій порушує ембріональний розвиток в експериментальних тварин при впливі дози 0,2 мг/кг та вищих. Перорально введений індій не впливає на репродукцію до досягнення значно вищих доз, які є токсичними для матері. Відсутня інформація про використання при вагітності у людини.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Внутрішньовенне введення індію нітрату або трихлориду вагітним хом’якам та щурам асоціювалось з підвищенням частоти аномалій кінцівок та пальців, розщілиною піднебіння, звивистих хвостів. Хом’якам вводили внутрішньовенно дозу 0,5 мг/кг на 8-й гестаційний день, а щурам – 0,1-0,4 мг в один з трьох перших днів вагітності з несприятливими наслідками при відсутності материнської токсичності на фоні дози 0,2 мг/кг та вищих. Дослідники, які працювали з хом’яками вважають, що індій є специфічно токсичним для розвитку кінцівок в цих тварин. У мишей трихлорид індію не підвищував частоти вроджених аномалій при застосуванні дози 0,8 мг/кг  в один з 3 перших днів вагітності.

На фоні високих доз токсичний вплив на розвиток плода при застосуванні трихлориду індію перорально (загибель плодів)  відповідав материнській токсичності у вигляді зменшення набирання ваги в період вагітності. Детальніший звіт продемонстрував, що зменшення набирання ваги може бути пов’язаним із зростанням частоти загибелі плодів. Зростання частоти загибелі плодів, як вважають, виходячи з досліджень in vitro, зумовлено прямим токсичним впливом індію на плід, а не внаслідок токсичного впливу на матір. У мишей, не зважаючи на зростання загибелі плодів, не виявляли у них вроджених вад розвитку. Дослідження у щурів та кролів виявило, що пероральне введення індію хлориду в період вагітності призводило до залежної від дози материнської токсичності з тератогенним наслідком тільки на фоні токсичних для матері доз. У щурів добова доза біля 100 мг/кг індукувала вроджені вади розвитку, включно з рудиментарним або відсутнім хвостом, синдактилією, клишоногістю, екзенцефалією. У кролів 200 мг/кг хлориду індію були летальними для деяких особин. В ембріонів кролів виявляли дефекти розвитку, які включали великі аномалії нирок та скелету. Дослідники також дійшли висновку, що тератогенні наслідки впливу хлориду індію можна вважати первинним прямим цитотоксичним впливом індію після швидкого плацентарного трансферу.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування.

Радіонуклиди індію використовували в ряді досліджень для візуалізації плаценти та оцінки плацентарного кровотоку. В цих випадках не відзначали пов’язаних з індієм несприятливих наслідків, але відсутня інформація про тривале спостереження за дітьми, які зазнали такого впливу.

Застосування препарату під час вигодовування:

Повідомляється про випадок введення 5,3 мКі* (196 мБк) ОктреоСкану жінці на 10 день після пологів. Маркери в молоці та вимірювання на поверхні молочної залози проводились з 3-годинними інтервалами протягом 10 днів.  Автори підрахували, що якщо б немовля годувалось грудним молоком перші 10 днів після призначення радіоактивного індію (ОктреоСкан), еквіваленти внутрішньої та зовнішньої дози становитимуть 22,93 мРЕМ** (0,23 мЗв) та 27,86 мРЕМ (0,28 мЗв), відповідно, всього 50,83 мРЕМ (0,5 мЗв). Такі підрахунки базуються на припущенні, що немовля поглине всю кількість препарату, хоча в дорослих пероральна абсорбція менша за 1%. Грудне вигодовування відновили на 10 день після дози.

Міжнародна комісія з радіологічного захисту вважає, що не має потреби переривати грудне вигодовування після діагностичного використання ОктреоСкану. Якщо використовують інші діагностичні формули з індієм, слід враховувати дозу та фармакокінетику. Молоко можна протестувати на радіоактивність для вирішення питання про відновлення грудного вигодовування.

Одиниці радіоактивності:

• Кюрі (Кі,Curie) – одиниця радіоактивності, що дорівнює радіоактивності речовини, в якій протягом 1 сек відбувається 3,7×10¹⁰радіоактивних розпадів. З 1985 року замість одиниці радіоактивності Кюрі у системі СІ використовується одиниця виміру радіоактивності Бекерель.
• Бекерель – (Бк, Bq) – одиниця  виміру радіоактивності речовини. Один Бк дорівнює радіоактивності матеріалу, в якому щосекунди відбувається один акт розпаду.
• 1 РЕМ – 10 мЗв (зіверт). Кількісна оцінка ризику для людини при рентгенологічному дослідженні проводиться тільки у випадку отримання дози понад 5 РЕМ (50 мЗв) протягом 1-го року або при отриманні дози 10 Ремпротягом всього життя на додаток до природного опромінення.
• Зіверт (Зв, Sv) – одиниця вимірювання еквівалентної дози іонізуючого випромінювання в системі СІ. Один зіверт дорівнює еквівалентній дозі будь-якого виду випромінювання, поглинутої одним кілограмом біологічної тканини, що створює такий же біологічний ефект, як і поглинута доза в один грей рентгенівського або γ-випромінювання. Природний радіаційний фон становить від 0,05 до 0,2 мікрозіверта на годину.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Лікування самців та самок мишей трихлоридом індію дозами до 250 мг/кг/день перорально не чинило несприятливого впливу на фертильність чи гістологію яєчок. У щурів індіуму арсенід інстелювали в трахею в дозі 7,7 мг/кг двічі на тиждень протягом 8 тижнів, що призвело до невеликого зменшення концентрації сперматозоїдів. Таких ефектів не спостерігали з оксидом миш’яку, що припускає, що індій є токсичним медіатором зменшення концентрації сперми. У хом’яків відзначали токсичний вплив на яєчка, яким вводили інтратрахеально протягом 8 тижнів індію арсенід або фосфід.  Дослідження у самців щурів при інтраперитонеальному введенні індію ацетату щотижня протягом 8 тижнів в дозі 1,5 мг/кг виявило тестикулярну токсичність та підвищення кількості дефектів сперматозоїдів.

Деякі дослідники звертають увагу на можливу концентрацію та утримання радіоактивного індію (114-In) в яєчках щурів та мишей. На клітинному рівні цей вплив є деструктивним по відношенню до сперматогоній. При паруванні призначення In-14 самцям щурів призводило до зменшення розміру плодів та зниження частоти пре- та постімплантаційних втрат і домінантних летальних мутацій.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 19.11.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 20.11.2017 р.

Група/призначення:

Антигельмінтні засоби, які застосовуються при нематодозах, похідні бензімідазолу.

Покази: кишкові форми гельмінтозів та шкірний синдром Larva Migrans (короткострокове лікування малими дозами). Системні гельмінтні інфекції (тривале лікування високими дозами).

Альтернативні назви / синоніми:

Зентел, вальбазен, нетобімін, ворміл.

Діюча речовина: альбендазол.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Це антигельмінтний препарат широкого спектру, який використовується у людини та для масового лікування тварин на фермах, причому в людини часто призначається. Дані від тварин припускають ризик, але слабка біодоступність при пероральному вживанні у людини свідчить про те, що він є низьким. Згідно з одним дослідженням токсичний вплив на розвиток у тварин обумовлений активним метаболітом – альбендазолу сульфоксидом. Більше того, у щурів біодоступність значно вища від показника у людини: 20-30% проти 1%. Якщо препарат приймається з жирною їжею, то концентрація метаболіту в плазмі значно підвищується. Якщо вагітна потребує призначення альбендазолу, то слід уникати цього в І триместрі.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у мишей, щурів та кролів. У щурів альбендазол не порушував фертильності у самок та самців при пероральних дозах, що становлять 0,32 від рекомендованої для людини. Препарат був ембріотоксичним та тератогенним (скелетні мальформації) у вагітних щурів при введенні перорально в період органогенезу доз, що становили 0,10 та 0,32 від рекомендованої для людини, відповідно. Аналогічну токсичність спостерігали у кролів при дозах 0,60 від терапевтичної, але ця доза була токсичною для матері (33% смертності). У мишей не відзначали тератогенного впливу при введенні в період органогенезу пероральних доз до 0,16 від рекомендованої для людини. Репродуктивні дослідження у щурів визначали вплив перорального альбендазолу (0; 10 або 20 мг/кг/день) на 9-11 гестаційні дні. При порівнянні з контрольною групою доза в 10 мг/кг призводила до зменшення куприко-тім’яного розміру, невеликого збільшення числа резорбції, але не до тератогенності. Висока доза викликала значну затримку розвитку плодів, підвищення числа резорбції, краніофаціальні та скелетні деформації.

Оскільки вираженість наслідків токсичного впливу варіює серед дитинчат, такі результати припускають різницю в материнському метаболізмі альбендазолу.

Інше повідомлення цих дослідників інформує про призначення вагітним щурам альбендазолу 0; 10; 20 та 30 мг/кг/день на 10-12 дні вагітності. Спостерігали залежну від дози резорбцію та затримку розвитку в 3 групах тварин, які отримували альбендазол. На фоні дози 10 мг/кг/день спостерігали підвищення частоти затримки розвитку зачатків кінцівок, але <5% ембріонів мали аномальної форми голову. При двох вищих дозах, однак, >20% ембріонів мали морфологічні зміни форми голови, передніх кінцівок, очей, теленцефалону. Автори ще раз підкреслюють, що слід враховувати різницю материнського метаболізму при оцінці несприятливих наслідків у плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Концентрація альбендазолу в плазмі незначна або взагалі нижча від рівня визначення через слабку системну абсорбцію, обумовлену низькою водорозчинністю та швидким печінковим метаболізмом до активного метаболіту, альбендазолу сульфоксиду. Однак, вживання з жирною їжею значно підвищує рівень метаболіту в плазмі людини (в середньому в 5 разів).

Невідомо, чи альбендазол або його активний метаболіт проникають через плаценту. Молекулярна вага основного препарату це припускає, але низька пероральна біодоступність обмежуватиме кількість препарату, якщо взагалі такий трансфер буде мати місце. Про метаболіт тільки відомо, що частина його надалі підлягає окислювальному метаболізму перед елімінацією.

Коротке повідомлення 1993 року інформує про «випадковий» прийом 10 жінками «високої дози» (невідома) альбендазолу для лікування системної інфекції в І триместрі. Жінки знаходились під наглядом до пологів і всі народили здорових дітей. Більше того, деякі з цих дітей також спостерігались до віку 1 року без виявлених порушень.

Рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження у західній частині Сьєрра-Леоне вивчало антигельмінтне лікування в рамках стратегії з контролю материнської анемії, викликаної паразитарними інфекціями. Однократну пероральну дозу альбендазолу (400 мг) призначили 61 вагітній в ІІ триместрі. Не спостерігали несприятливих наслідків вагітностей, пов’язаних з такою терапією.

Випадкове лікування під час вагітності виявлено у 50 жінок в Гані. Результати вагітностей наступні [несприятливі]: 2 спонтанні аборти, 1 дитина з вродженими вадами, що не перевищує загальнопопуляційні показники.

Невелике проспективне дослідженн ідентифікувало 21 вагітність з впливом альбендазолу – у всіх випадках на ранніх термінах вагітності. Оцінили результати 12 вагітностей – не виявлено підвищення частоти самовільного переривання чи вроджених вад розвитку.

Дослідження 2010 року в Уганді повідомляє про понад 800 жінок, лікованих альбендазолом без відомого зростання частоти перинатальної смертності чи вроджених вад розвитку. Дослідження 2011 року в цій же країні інформує про асоціацію пренатального впливу альбендазолу з підвищеним ризиком екземи та  хрипів/задишки у новонароджених.

Виходячи з інформації про дефекти кінцівок в деяких експериментальних тварин та обмежений досвід застосування у людини при вагітності рев’ю 1997 року рекомендує уникати призначення альбендазолу в І триместрі. Останні дані більш обнадійливі.

Застосування препарату під час вигодовування:

Молекулярна вага припускає проникнення до грудного молока, незначна біодоступність основного препарату свідчить про відсутність трансферу клінічно значимої кількості альбендазолу. Однак, можливе проникнення до грудного молока основного метаболіту  (альбендазолу сульфоксиду). Більше того, вживання разом з жирною їжею значно підвищує концентрацію метаболіту в плазмі і тому може збільшуватись кількість в грудному молоці.

Продемонстровано екскрецію альбендазолу та основного метаболіту до грудного молока овець та людини. Виходячи з даних від 20 єгипетських жінок в період лактації група дослідників підрахувала, що немовля, яке знаходиться на виключно грудному вигодовуванні, отримає за період 36 годин після материнської дози 400 мг менше, ніж 0,1 мг/кг альбендазолу сульфоксиду та значно меншу кількість самого альбендазолу. Це відповідає менш, ніж 1,5% скорегованої на вагу материнської дози.

Вплив на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні, невідомий.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 19.11.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 20.11.2017 р.

Група/призначення: амінокислота.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: L-лізин.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Це природня амінокислота, яка часом використовується для лікування та профілактики простого герпесу (герпетична інфекція та вагітність), ефективність чого є спірною. Відсутня інформація про використання комерційної формули при вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня інформація.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

L-лізин активно проникає через плаценту у людини зі сталим співвідношенням плід: мати приблизно 1,6:1. Тканини плода утримують більшість незамінних амінокислот, включно з L-лізином, на відміну від замінних амінокислот.

Доступне одне повідомлення про жінку з сімейною гіперлізинемією внаслідок дефіциту ферментів лізин-кетоглутарат-редуктази та сахаропін-дегідрогенази. Народилась здорова дитина. Рівень лізину в сироватці стабільно становив >10 мг/дл та міг сягати 20 мг/дл і більше, коли було діагностовано захворювання; не визначався при вагітності та у дитини.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 16.11.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 17.11.2017 р.