Група/призначення:

Противірусний засіб. Азапептидний інгібітор ВІЛ-протеази з активністю проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ).

Покази: ВІЛ інфекція у дорослих та дітей у складі комбінованої антиретровірусної терапії.

Інгібітори протеази — це група антиретровірусних препаратів, механізм дії яких полягає у блокуванні ферменту вірусу ВІЛ — протеази, який необхідний для розщеплення поліпротеїнових попередників вірусу на окремі білки, що входять у склад вірусу, та порушують утворення білків вірусного капсиду. Препарати групи активні проти вірусу ВІЛ як І, так і ІІ типів. Препарати цієї групи:  індінавір, дарунавір, нелфінавір, ритонавір, саквінавір (див. відповідні статті).

Альтернативні назви / синоніми: реатаз.

Діюча речовина: атазанавір.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):      

Хоча обмежені дані про використання атазанавіру в період вагітності у людини не дозволяють оцінити ризик для плода, дані від експериментальних тварин припускають низький ризик. Якщо препарат призначено, його не слід відміняти з настанням вагітності.

Американська Public Health Service Task Force рекомендує ВІЛ-позитивним вагітним жінкам продовжувати або розпочинати антиретровірусну терапію.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У щурів дози, які призводили до системного впливу, вдвічі вищого за вплив на людину від дози 400 мг/день, не призводили до несприятливого впливу на парування чи фертильність і не були тератогенними чи емріотоксичними. Однак, аналіз пре- та постнатального розвитку щурів продемонстрував втрату ваги або зниження набирання ваги потомством та материнську токсичність.   У кролів також не спостерігали тератогенних наслідків.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Печінкові метаболіти атазанавіру не є активними. Зв’язування з білками плазми становить 86%, порівну з альбуміном та α₁-глікопротеїном, середній період напіввиведення – 7 годин.

Невідомо, чи атазанавір проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага препарату та відносно довгий період напіввиведення припускають такий трансфер. Інше джерело повідомляє про плацентарний трансфер атазанавіру наприкінці вагітності. Концентрація в пуповинній крові становить 13-24% від материнського показника. Концентрація у матері не змінюється з вагітністю, тому корегування дози не рекомендоване.

У реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry)  за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими,  які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату.  Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95%, ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95%, ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10 803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо атазанавіру: приймався в 528-ми випадках, з них 343 в І триместрі, 185 – в ІІ-ІІІ триместрах. Виявлено 12 вроджених вад (9 – вплив у І триместрі, 3 – в ІІ-ІІІ триместрах). Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази*) та дефектами нервової трубки.

У 1998 році FDA видав інформацію для громадської охорони здоров’я щодо асоціації між інгібіторами протеаз та цукровим діабетом. Оскільки вагітність є фактором ризику по гіперглікемії, існувала стурбованість, що ці антиретровірусні препарати будуть посилювати такий ризик. Інструкція до препаратів також звертає увагу на потенційний ризик розвитку діабету вперше, погіршення вже існуючого діабету та гіперглікемії у пацієнтів з ВІЛ, які отримують таке лікування.

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію, повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічно висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування за винятком ефавірензу. Вагітних, які отримують інгібітори протеази, повинні моніторувати щодо гіперглікемії. У 2010 році також видано оновлені рекомендації по використанню антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування, повинні продовжувати його протягом вагітності і, незалежно від попередніх препаратів, зидовудин рекомендовано призначати інтранатально для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

У лютому 2011 року FDA рекомендує збільшення дози препарату жінкам, які вже отримували таке лікування, в ІІ чи ІІІ триместрах у випадках використання атазанавіру в комбінації з тенофовіром або антагоністами Н₂-гістамінових рецепторів, таких як нізатідін.  В цих випадках рекомендують призначати до 400 мг атазанавіру ще 100 мг ритонавіру один раз на день.

Відкрите дослідження 2011 року, яке включало 41 вагітну, що отримувала 300 або 400 мг атазанавіру в комбінації з іншим препаратом у ІІІ триместрі, дійшло висновку, що добова доза 300 мг була ефективною і з меншою ймовірністю викликає гіпербілірубінемію у матері. Атазанавір асоціювався з підвищенням рівня білірубіну у дорослих та новонароджених, народжених від матерів, лікованих цим препаратом. Не зовсім зрозуміло, чи підвищений рівень білірубіну у немовлят виникає внаслідок гіпербілірубінемії у матері, чи є прямим наслідком трансплацентарного впливу атазанавіру на метаболізм білірубіну у плода.

Гіпербілірубінемія є частим несприятливим наслідком впливу атазанавіру, але невідомо, чи останній погіршує фізіологічну жовтяницю у новонародженого або немовляти старшого віку і призводить до ядерної жовтяниці. В допологовому періоді необхідно проводити додатковий моніторинг та використати альтернативну терапію.

Педіатричне когортне наглядове моніторингове дослідження ВІЛ/СНІД (HIV/AIDS Cohort study Surveillance Monitoring of ART Toxicities (SMARTT) повідомило про підвищення частоти вроджених вад при впливі атазанавіру в І триместрі вагітності (1,95, 95% ДІ 1,24-3,05) – дефектів кістково-м’язової системи та шкіри, про що раніше не повідомлялося. Автори підкреслюють, що користь від препарату перевищує невеликий ризик вроджених вад розвитку у плоду.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Відсутня інформація про використання атазанавіру при лактації у людини. Молекулярна вага препарату та відносно довгий період напіввиведення припускають його проникнення до грудного молока. Вплив на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні невідомий. Однак, використання атазанавіру в період грудного вигодовування є малоймовірним через потенційну токсичність, особливо гіпербілірубінемію, та тому, що препарат призначається пацієнтам з ВІЛ. ВІЛ-1 проникає до грудного молока, а у розвинутих країнах в таких випадках грудне вигодовування не рекомендується. У країнах, що розвиваються, грудне вигодовування допускається, незважаючи на ризик через відсутність доступних безпечних сумішей.

Таким чином ВООЗ рекомендує ВІЛ-інфікованим жінкам відмовитись від грудного вигодовування у випадку доступності безпечного альтернативного харчування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 17.01.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 18.01.2018 р.

Група/призначення:

Наркотичний анальгетик, агоніст. Структурно подібний до фентанілу. Наркотичні (опіоїдні) анальгетики – це лікарські засоби природного (рослинного і тваринного), напівсинтетичного і синтетичного походження, що мають значний болезаспокійливий ефект з переважним впливом на ЦНС, а також здатність викликати психічну і фізичну залежність (наркоманію).

За типом впливу на опіоїдні рецептори поділяються на 3 групи:

1. Агоністи (морфін, метадон, фентаніл, тримеперидин (промедол – близький до меперидину), меперидин).
2. Агоністи-антагоністи (буторфанол, бупренорфін, пентазоцин, трамадол).
3. Антагоністи (налоксон, налтрексон).

Агоністи та агоністи-антагоністи використовують в якості анальгетиків, а антагоністи – при отруєнні морфноподібними препаратами (див. відповідні статті).

Альтернативні назви / синоніми: альфентаніл, алфента.

Діюча речовина: алфентаніл.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Обмежений досвід застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Алфентаніл не є тератогеном для тварин  і, виходячи з досвіду застосування подібних препаратів, не очікується таких ефектів і в людини. Однак, відсутня інформація про використання препарату в період органогенезу. При використанні перед пологами можливе пригнічення дихання у новонародженого.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату високі дози алфентанілу протягом 10-30 днів в період вагітності у щурів та кролів призводили до ембріотоксичних наслідків. Ймовірно, це пов’язано з материнською токсичністю, оскільки споживання їжі та води, як правило, порушується при лікуванні високими дозами опіоїдів. У щурів введення алфентанілу постійно інфузійно підшкірно протягом 15 днів вагітності не призводило до несприятливих наслідків у потомства. Алфентаніл більш жиророзчинний та має більшу зв’язуваність з білками, аніж морфін. У овець та мавп препарат проникає через плаценту, але загальна концентрація у плода була нижчою за відповідний показник в плазмі матері.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Відсутні повідомлення про зв’язок алфентанілу при вагітності з вродженими вадами розвитку, проте також і відсутній досвід використання в І триместрі.

Алфентаніл швидко проникає через плаценту до плода. У 1986 році описали фармакокінетику та плацентарний трансфер алфентанілу після одноразової внутрішньовенної дози 30 мкг/кг. Повідомляється про призначення 5 жінкам при плановому кесаревому розтині (група А) та протягом тривалої епідуральної інфузії  (30 мкг/кг початкова доза, надалі інфузія 30 мкг/кг/годину) 5 жінкам з вагінальними пологами (група В). Загальне співвідношення алфентанілу пупкова вена : сироватка матері для всіх 10 жінок становило 0,29 (0,31 та 0,28 у групах А і В, відповідно). Співвідношення плід : мати для вільного (не зв’язаного) алфентанілу становило 0,97, що відображає зниження рівня α₁-кислого глікопротеїну (основний зв’язуючий протеїн препарату) у плода в порівнянні з матір’ю.

Алфентаніл призначали у вигляді тривалої інфузії (30 мкг/кг/годину як необхідний болюс* для дози 30 мкг/кг) через екстрадуральний катетер 16 жінкам у вагінальних пологах. Співвідношення пупкова вена : сироватка матері у 6 жінок коливалось в межах 0,221-0,576 (в середньому 0,33). У всіх 16 новонароджених середня оцінка за шкалою Апгар становила на 1-й, 3-й та 5-й хвилинах 8,56 (7-10), 9,60 (8-10) і 9,80 (9-10), відповідно, що відповідало контрольній групі. Однак, нейроповедінкова оцінка немовлят з використанням шкали Amiel-Tison (неврологічний статус та адаптаційні можливості новонароджених для оцінки впливу акушерських препаратів у доношених новонароджених) на 15-30 хвилинах життя виявила істотне зниження пасивного та активного тонусу і загального результату тестування в порівнянні з немовлятами контрольної групи. Первинні рефлекси та загальна оцінка при порівнянні з контрольною групою статистично не відрізнялись. При наступних обстеження не виявляли зміни смоктання (харчування) чи поведінки, коли вплив наркотичного препарату зникав.

Повідомляється про призначення алфентанілу в дозі 10 мкг/кг внутрішньовенно 21 жінці перед анестезією при плановому кесаревому розтині, що суттєво зменшувало пресорну відповідь на ларингоскопію і ендотрахеальну інкубацію при порівнянні з 16 жінками контрольної групи (р<0,01). В пологах середнє співвідношення плід : мати для алфентанілу становило 0,32, але виходячи з нижчих рівнів α₁-кислого глікопротеїну у новонароджених (33% від материнського) концентрація вільного алфентанілу у новонароджених та матерів є приблизно однаковою.

Повідомляється про використання алфентанілу внутрішньовенно безпосередньо перед початком анестезії при кесаревому розтині для зменшення гіпертензивних ефектів трахеальної інтубації у жінок з прееклампсією або у вигляді одноразової епідуральної ін’єкції (1 мг) в комбінації з тривалою епідуральною інфузією біпувакаїну перед вагінальними пологами.

Як і при застосуванні інших наркотичних анальгетиків агоністів потенційним ускладненням у новонародженого є пригнічення дихання, що швидко усувається налоксоном.

Застосування препарату під час вигодовування:

Алфентаніл проникає до грудного молока. Алфентаніл в дозі 50 мкг/кг внутрішньовенно призначили 9 жінкам, які не годували дітей, перед проведенням лігації маткових труб. При потребі додатково вводили 10 мкг/кг. Молозиво зібрали з правої залози через 4 години після останнього введення, а з лівої – через 28 годин. Середній рівень алфентанілу у молозиві становив через 4 години 0,88 нг/мл (0,21-1,56 нг/мл), через 28 годин – 0,05 нг/мл (0,11-0,26 нг/мл). Клінічне значення такого рівня препарату для немовляти, що знаходиться на грудному вигодовуванні, невідоме, але, як здається, несуттєве.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

При тестуванні in vitro алфентаніл продемонстрував часткове пригнічення рухливості сперматозоїдів людини. Невідомо, чи такий ефект буде присутнім у людини при впливі in vivo.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 15.01.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 17.01.2018 р.

Група/призначення:

Антинеопластичний препарат. Бактеріальний фермент L-аспарагінаміногідролаза, отримують від Escherichia coli. Розщеплює аспарагін, необхідний для життєдіяльності лейкозних клітин, з утворенням аспарагінової кислоти та аміаку.

Альтернативні назви / синоніми: L-аспарагіназа.

Діюча речовина: L-аспарагіназа.

Рекомендації при вагітності:

Дані досліджень у тварин і людей вказують на ризик.

Рекомендації при лактації:

Дані про використання у людини відсутні; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Беручи до уваги обмежені дані щодо застосування препарату у людей, використання аспарагінази в комбінації з іншими антинеопластичними препаратами до зачаття (у чоловіків та жінок), а також в 2 або 3 триместрі вагітності, не становить значної загрози для плода. Дані про монотерапію аспарагіназою під час вагітності  відсутні. Слід з обережністю застосовувати лікарський засіб під час 1 триместру вагітності або відмовитись від його призначення, враховуючи описані тератогенні ефекти у тварин і брак даних стосовно застосування аспарагінази в цей період у людей.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження на кролях, щурах та мишах показують тератогенність аспарагінази. У вагітних кролів при призначенні 50 МО/кг (5% людської дози) відмічалось проникнення препарату через плаценту. Були описані  вади розвитку легень, нирок і скелету, розщеплення хребта (spina bifida), дефекти черевної стінки та відсутність хвоста. Дозування 1000 МО/кг (еквівалентне людському) і вище спричинювали у щурів і мишей екзенцефалію та аномалії скелету, а також затримку росту матері і плода. Ембріотоксичність аспарагінази може бути пов’язана з виснаженням запасів аспарагіну у зародка.

Інформація щодо впливу на плід:

Описані всього шість клінічних випадків застосування аспарагінази під час вагітності у людини, усі під час 2 триместру; народилися 6 немовлят (одна пара близнюків). У кожному з цих випадків для лікування гострої лейкемії застосовувались, крім аспарагінази, багато інших хіміотерапевтичних агентів. Терапія аспарагіназою розпочиналась між 16,5 та 22 тижнями гестації. У новонароджених не було виявлено вродженої аномалії, проте у двох немовлят спостерігалась транзиторна гіпоплазія кісткового мозку, індукована ліками.

В одному випадку 34-річна жінка, хвора на гострий лімфобластний лейкоз, протягом 18 тижнів починаючи з 22 тижня вагітності отримувала терапію різними комбінаціями аспарагінази, даунорубіцину, вінкристину, цитарабіну, циклофосфаміду, меркаптопурину та метотрексату. Аспарагіназа у дозі 5000 од/м²/добу була призначена з 15 по 28 день лікування. Жінка народила здорову дівчинку на 40 тиждень гестації. У дитини був нормальний каріотип (46,ХХ), проте мали місце ламкі сайти хромосом і кільцева хромосома. Ці аномалії зберігаються протягом кількох років, тому в даному випадку існує підвищений ризик раку, а також генетичних пошкоджень в наступному поколінні.

У 57 жінок, пролікованих аспарагіназою та іншими протипухлинними препаратами в період від 2 місяців до 18 років до зачаття, виникло 83 вагітності, серед яких було 5 викиднів, 5 абортів, 2 завмерлі вагітності і 71 живонароджене немовля. Серед новонароджених у 4 були передчасні пологи, 1 мав затримку внутрішньоутробного розвитку, ще 7 – вроджені вади (4 малі і 3 великі). Малі вади включали епідермальний невус, волосяний невус Беккера, вушний привісок і вроджену дисплазію стегнового суглоба. Діти з великими вадами розвитку народились у жінок, що отримували терапію аспарагіназою, хлорамбуцилом, меркаптопурином, метотрексатом, прокарбазином, тіогуаніном, вінбластином, вінкристином та преднізоном в період 15-24 тижні до зачаття. Були відмічені гідроцефалія, трахеомаляція і тазова асиметрія. Автори дослідження прийшли до висновку, що останній дефект був скоріше за все спричинений сколіозом матері або післярадіаційним рубцюванням матки, а не мутагенним ефектом хіміотерапії. Причини інших двох аномалій не встановлені, проте автори не вважають їх виникнення результатом ушкодження статевих клітин.

Застосування препарату під час вигодовування:

Не виявлено даних про можливість трансферу аспарагінази до грудного молока чи застосування препарату під час лактації у людей. Токсичний вплив аспарагінази на немовля є одним із потенційних ускладнень, якщо жінка вирішить годувати груддю під час терапії.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Наводимо огляд літератури, де оцінена репродуктивна історія чоловіків і жінок, які отримували лікування аспарагіназою та іншими протипухлинними препаратами до моменту зачаття. Було описано 13 чоловіків, з яких 9 стали батьками 15 дітей, в тому числі один із них став батьком під час проходження хіміотерапії. Були виявлені 2 вроджені аномалії: в одного новонародженого була родима пляма, в іншого – множинні вади розвитку. У попередньому випадку, коли після завершення терапії минуло не менше 3,5 років, чоловік також став батьком здорової дитини. У цих випадках не вдається прослідкувати зв’язок між застосуванням аспарагінази та інших хіміотерапевтичних препаратів із виникненням вродженої патології.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org)
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 15.01.2018 р.:
Ганна Гаврюшенко, лікар-інтерн Рівненського обласного клінічного лікувально-діагностичного центру імені В. Поліщука.

Переглянуто редакційною колегією 15.01.2018 р.

Група/призначення:

Тромболітичний засіб, рекомбінантний людський тканинний активатор плазміногену.

Альтернативні назви / синоніми: актилізе.

Діюча речовина: альтеплаза.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

На базі експериментальних досліджень на тваринах та спостережень за вагітними показано, що альтеплаза не збільшує ризик народження дитини з вродженими вадами. Через свою високу молекулярну масу препарат ймовірно не проникає через трансплацентарний бар’єр. Під час застосування альтеплази існує ризик кровотеч, тому вагітна має перебувати під лікарським спостереженням, щоб уникнути ускладнень для плода. В цілому, альтеплаза може бути застосована під час гестації за медичними показаннями.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Експериментальні дослідження на щурах і кролях показали відсутність токсичних та тератогенних ефектів для матері та ембріона при застосуванні дози препарату в 1 мг/кг, що дорівнює 0,65 людської дози для лікування гострого інфаркту міокарду. Під час призначення дозування в 3 мг/кг, що в 2 рази перевищує людське, в експериментальних кролів відзначалась підвищена ембріональна смертність.

Інформація щодо впливу на плід:

Оскільки альтеплаза є високомолекулярною сполукою (527 амінокислот), вона не проникає через плаценту від матері до дитини.

Досвід використання альтеплази під час вагітності обмежений. Описані клінічні випадки не показують впливу препарату на виникнення вроджених вад розвитку у плода. У більшості випадків вагітність перебігала нормально, проте були описані загибель плода, передчасні пологи та субхоріональні гематоми. Ці побічні явища можуть бути пов’язані з хронічними захворюваннями матері або призначенням інших тромболітичних препаратів.

Наводимо дані клінічних випадків.

27-річна жінка на 31 тижні гестації у зв’язку з емболією легеневої артерії отримала терапію урокіназою, гепарином, добутаміном та альтеплазою (загальна доза 43 мг). Через 48 годин після тромболітичної терапії народилось здорове недоношене немовля масою 2100 г.

У 38-річної жінки на 32 тижні гестації виник тромбоз верхньої порожнистої вени. Вона отримала лікування альтеплазою (2 мг/год протягом 48 годин), стан її покращився. Ознак плацентарної кровотечі не було. Через дві доби в результаті індукованих пологів народилось здорове недоношене немовля.

29-річна жінка з тромбозом легеневої артерії та вродженою недостатністю антитромбіну ІІІ на 35 тижні вагітності отримала внутрішньовенно терапію альтеплазою (100 мг протягом 3 годин) та гепарином. Стан її покращився, плацентарна кровотеча не була відзначена. Через 20 годин в результаті кесарського розтину народився хлопчик, який помер у віці 14 днів через внутрішньочерепну кровотечу. Це ускладнення виникло внаслідок незрілості дитини і не пов’язане з тромболітичною терапією.

30-річна жінка на 11 тижні вагітності отримала лікування альтеплазою через емболію легеневої артерії. Ускладнень під час вагітності не було, пологи відбулися в належний термін.

У 30-річної жінки на 21 тижні гестації стався інфаркт міокарду, вона була успішно пролікована альтеплазою (загальна доза 100 мг за 90 хв). На 33 тижні був виконаний кесарський розтин, народився здоровий недоношений хлопчик вагою 1640 г. Під час операції було виявлено 20% відшарування плаценти, яке пов’язують із призначенням альтеплази або аспірину (81 мг/добу).

32-річна вагітна жінка мала два епізоди тромбозу протезованого мітрального клапана. Перший випадок трапився на 20 тижні вагітності, тромб видалили хірургічно із застосуванням апарату штучного кровообігу. Через 8 тижнів сформувався другий тромб, призначили терапію 50 мг альтеплази. Під час лікування на УЗД виявили  передню плацентарну гематому, яка самостійно зникла протягом 2 тижнів. На 38 тижні пацієнтка народила здорову дівчинку з оцінкою по шкалі Апгар 10 на 1 і 5 хвилині життя.

У 31-річної жінки на 12 тижні гестації розвинулась легенева емболія. Вона отримувала терапію гепарином внутрішньовенно, на фоні погіршення стану була призначена альтеплаза 100 мг протягом 2 годин. До кінця вагітності жінка отримувала гепарин підшкірно. На 33 тижні було діагностоване відшарування плаценти і проведений кесарський розтин, народилась здорова дівчинка вагою 2325 г, з оцінкою по шкалі Апгар 7 і 8 відповідно на 1 і 5 хвилині життя.

28-річна жінка у зв’язку з тривалою неплідністю пройшла процедуру екстракорпорального запліднення. На 7 день після пересадки ембріона в неї розвинувся тромбоз середньої мозкової артерії як наслідок синдрому гіперстимуляції яєчників, індукованого прийомом препаратів по протоколу ЕКЗ. Було призначено 15,5 мг альтеплази внутрішньоартеріально, тромб розсмоктався, проте виникла гематома в базальних ядрах справа. Протягом наступних 3 місяців стан жінки відновився, вона народила здорового доношеного хлопчика.

18-річна жінка з нефритичним синдромом отримувала циклоспорин і еноксапарин починаючи з 9 тижня вагітності. На 26 тижні був виявлений субтотальний тромбоз правої ниркової вени. Було відмінено прийом еноксапарину і призначена тривала інфузія альтеплази і низьких доз гепарину. Через 24 години інфузії тромб зменшився на 25%. На 7 день перебування жінки в лікарні (27 тиждень гестації) через тривале зниження частоти серцебиття плода було виконано кесарський розтин, народилась 720-грамова дівчинка з оцінкою за шкалою Апгар 5 і 6 відповідно на 1 і 5 хвилині життя. Альтеплаза і гепарин були відмінені під час операції. Дитину виписали додому на 83 день з нормальними результатами нейросонографії та без ознак неврологічного дефіциту.

34-річна жінка на 10 тижні гестації отримала терапію альтеплазою у зв’язку з фульмінантною тромбоемболією легеневої артерії. Після лікування альтеплазою більшість тромботичних мас зникла. Пізніше жінка отримувала гепарин і данапароїд (низькомолекулярний гепарин). Пологи відбулися в належний термін, народилась здорова дівчинка.

За даними перегляду літератури (1995 р), під час призначення тромболітичних препаратів (стрептокінази, урокінази і альтеплази) не виявлено підвищення ризику передчасного відходження навколоплідних вод, плацентарної кровотечі чи передчасних пологів.  Серед 7 жінок, яким було призначено тромболітичну терапію в терміні до 14 тижнів гестації, в одної стався викидень. Через обмежений досвід використання тромболітиків у вагітних, не можна цілковито виключати  їх вплив на плацентарну імплантацію.

Застосування препарату під час вигодовування:

Дані стосовно використання препарату під час лактації відсутні. Тканинні активатори плазміногену в нормі присутні в людському і коров’ячому молоці. Вони забезпечують захист від  проникаючих мікроорганізмів і грають важливу роль у підтриманні прохідності протоків молочної залози.

На даний момент невідомо, чи проникає альтеплаза до грудного молока. Через особливості показань до призначення цього препарату і короткий період напіврозпаду (менше 5 хвилин), можливість його застосування та імовірність впливу на немовля під час грудного вигодовування мінімальні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): дані відсутні.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org)
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 15.01.2018 р.:
Ганна Гаврюшенко, лікар-інтерн Рівненського обласного клінічного лікувально-діагностичного центру імені В. Поліщука.

Переглянуто редакційною колегією 15.01.2018 р.

Група/призначення:

Місцевоанестезуючий, веносклерозуючий засіб. Вводиться в судину, спричиняє місцеве пошкодження ендотелію і, в результаті цього – облітерацію судини, використовується тільки для лікування судин малого об’єму (до 1 мм в діаметрі) та ретикулярних вен (1-3 мм в діаметрі).

Покази: склерозування варикозних розширених вен, телеангіектазій і гемороїдальних вузлів; облітерація або пристіночне склерозування варикозного розширення вен стравоходу. Полідоканол – це лаурет-9-синтетичний полімер, що складається з лаурилового спирту та поліетиленгліколю. Поліоксиетиленові спирти використовуються як емульгатори, солюбілізатори, миючі засоби та мастильні матеріали, а також знаходяться в фармацевтичних та косметичних засобах.

Альтернативні назви / синоніми:

Етоксисклерол, склеровейн, асклера.

Комбіновані препарати: гепатотромбін Г (ректальна мазь, склад: гепарин натрію; преднізолону ацетат; полідоканол); дентінокс-Н (гель; склад настойка ромашки, лідокаїну гідрохлорид, полідоканол); проктозан-нео (гепарин натрію, преднізолону ацетат, полідоканол).

Діюча речовина: полідоканол.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний, але краще таке лікування проводити після пологів.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Контрольованих досліджень не проводилось, не очікується підвищення ризику вроджених вад розвитку.

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня інформація.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

У 1991 році повідомили про жінку, в якої в середині терміну вагітності виникла кровотеча з розширених вен стравоходу. Лікування полягало в ін’єкційній склеротерапії полідоканолом. У новонародженого не спостерігали несприятливих наслідків. Також повідомляється про два випадки лікування плодів у ІІІ триместрі з приводу рідкісної кістозної мальформації легень полідоканоловою склеротерапією, не відзначали пов’язаних з впливом препарату ускладнень.

Рев’ю 2012 року від групи німецьких судинних хірургів не виявило підвищеного ризику для матері чи дитини внаслідок пренатального впливу цього або інших подібних препаратів. Однак автори вважають, що в післяпологовому періоді ймовірність спонтанної регресії варикозної хвороби вен є високою, тому склеротерапії слід уникати в період вагітності, якщо це можливо.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Полідоканол використовується для склеротерапії варікоцеле, причому в деяких чоловіків наступало покращення показників спермограми. Полідоканол також використовується як вагінальний сперміцид.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 15.01.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.01.2018 р.

Група/призначення:

Засоби, що впливають на систему травлення і процеси метаболізму. Гепатопротектори. Амінокислоти та їх похідні. В США та Канаді є харчовою добавкою.

S-аденозил-L-метіонін (адеметіонін) – натуральна амінокислота, присутня практично у всіх тканинах і рідких середовищах організму, це метильована форма метіоніну. Адеметіонін головним чином діє як коензим та донор метильної групи у реакціях трансметилювання, що є необхідним метаболічним процесом у людини та у тварин. Перенесення метильних груп (трансметилювання) також є необхідним метаболічним процесом при будуванні подвійного фосфоліпідного шару в мембранах клітин та сприяє текучості мембран. Адеметіонін здатний проникати через гематоенцефалічний бар’єр. Процес трансметилювання за участі адеметіоніну є ключовим в утворенні нейромедіаторів центральної нервової системи, включаючи катехоламіни (допамін, норадреналін, адреналін), серотонін, мелатонін та гістамін.

Адеметіонін також є попередником в утворенні фізіологічних сульфурованих сполук (цистеїну, таурину, глютатіону, коензиму А та ін.) у реакціях транссульфурування. Глютатіон, найпотужніший антиоксидант у печінці, відіграє важливу роль у печінковій детоксикації. Адеметіонін підвищує рівень печінкового глютатіону у пацієнтів з ураженням печінки як алкогольного, так і неалкогольного ґенезу. Фолієва кислота (фолати) та вітамін В₁₂ є необхідними конутрієнтами у процесах метаболізму та відновлення адеметіоніну.

Альтернативні назви / синоніми:

Гептрал, гепаметіон, S-аденозил-L-метіонін.

Діюча речовина: адеметіонін.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Невідомо, чи додавання препарату під час вагітності несприятливо впливає на її результати. Виходячи з досвіду застосування метіоніну не очікується підвищення ризику.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Культивування ембріонів щурів у 0,05 мМ адеметіоніну не призвело до порушення розвитку. Репродуктивні дослідження проводились з адеметионіну сульфата п–толуолсульфонатом. Дози до 400 мг/кг/день підшкірно або внутрішньовенно у самок та самців щурів не призводили до несприятливого впливу на фертильність чи репродуктивну поведінку. Дози до 40 мг/кг/день, введені внутрішньовенно вагітним кролям та 400 мг/кг/день вагітним щурам не призводили до порушення ембріофетального розвитку у щурів. Також не спостерігали неонатальної токсичності при введенні препарату в період лактації.

Група китайських вчених повідомила, що лікування щурів адеметионіном компенсує деякі несприятливі ефекти впливу свинцю.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Недостатність процесів трансметилювання, включно з тими, де залучений адеметіонін, вважають відповідальними за формування дефектів нервової трубки, які можна попередити додаванням фолієвої кислоти, однак, одночасне призначення вальпроєвої кислоти не зменшує ризику виникнення асоційованих з цим останнім препаратом дефектів нервової трубки.

Адеметіонін призначається при захворюваннях печінки. Cochrane*-аналіз виявив 4 плацебо-контрольовані дослідження, при яких внутрішньовенно вводили адеметіонін з приводу внутрішньопечінкового холестазу. Тільки одне з 4 досліджень виявило покращення стану щодо свербежу, який супроводжує внутрішньопечінковий холестаз. Два дослідження не виявили істотної різниці в частоті передчасних пологів. Одне з досліджень спостерігало за дітьми ще 3 місяці після народження, несприятливих результатів не відзначали.

Внутрішньопечінковий холестаз вагітних проявляється в ІІ та ІІІ триместрах з раптовим початком важкого шкірного свербежу, який починається на долонях та підошвах і швидко поширюється. Свербіж триває протягом вагітності і погіршується вночі. Вторинне ураження включає лінійні та розідрані папули, що розвиваються внаслідок розчісування. Жовтяниця виникає в приблизно 10% пацієнтів внаслідок внутрішньопечінкового холестазу, часто супроводжується потемнінням сечі і світлим глинистим стільцем. Ці пацієнтки мають ризик розвитку стеатореї з мальабсорбцією жиророзчинних вітамінів, включно з вітаміном К, що може призводити до кровотеч та холелітіазу.

Див. статтю Шкірний свербіж та вагітність.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація, метіонін сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Культивування клітин Лейдига щурів у 1,4 мМ розчині адеметіоніну призводило до підвищення рівнів лютеїнізуючого гормону та хоріогонічного гонадотропіну людини і потенціювання синтезу тестостерону. Італійське дослідження використало 800 мг/день адеметіоніну протягом 8 місяців у чоловіків з неплідністю і повідомило про підвищення рухливості сперматозоїдів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 15.01.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.01.2018 р.

Група/призначення: симпатоміметик.

Доступний у складі комбінованих препаратів в комбінації з дихлоралфеназоном (седативний, снодійний препарат) та ацетамінофеном (парацетамол) для лікування артеріальної гіпертензії та мігрені.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Комбіновані препарати: ізоком (іsocom; ацетамінофен, дихлоралфеназон, ізометептен), мідрин (midrin; ацетамінофен, ізометептен), мігратин (migratine; ацетамінофен, дихлоралфеназон, ізометептен).

Діюча речовина: ізометептен.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; відсутні дані від експериментальних тварин.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Контрольовані дослідження щодо наслідків пренатального впливу ізометептену не проводились.

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня інформація.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування при вагітності у людини обмежений.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Pеrinatal Project) за період 1958-1965 років виявив 8 випадків впливу ізомепептену в І триместрі серед 96 жінок, які приймали симпатоміметики. У групі 96 жінок в 7 дітей діагностували вроджені вади розвитку (співвідношення шансів 0,96). Автори дійшли висновку про відсутність асоціації між цими препаратами та вродженими вадами.

Два випадки припускають, що ізометептен може відігравати певну роль у виникненні післяпологової церебральної ангіопатії. В одному випадку в Бразилії жінка (без рецепту) приймала ізометептен в комбінації з анальгіном та кофеїном з приводу головного болю через тиждень після пологів. Через 8 тижнів після пологів у жінки виник інтенсивний фронтальний головний біль. МРТ припустило внутрішньомозковий крововилив. Ізометептен відмінили і симптоми зникли. В обох доступних випадках припущено, що симпатоміметичні ефекти препарату відігравали причинну роль.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 11.01.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 12.01.2018 р.

Група/призначення:

Анальгетик-антипіретик. Антипірин діє шляхом пригнічення синтезу простагландину. Вагітність впливає на фармакокінетику антипірину у матері, підвищуючи його кліренс та знижуючи період напіввиведення.  Антипірин вже не призначається в якості монотерапії, але залишається компонентом очних та вушних крапель і деяких комбінованих препаратів для лікування мігрені, наприклад, дихлоралфеназону, який є проліками* антипірину.

Альтернативні назви / синоніми:

Феназон, анальгезін, піразолін.

Діюча речовина: антипірин.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; відсутні співставні дані від експериментальних тварин.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Обмежений досвід застосування у людини при вагітності та відсутність співставних даних від експериментальних тварин не дозволяють адекватно оцінити ембіо-фетальний ризик хлоралгідрату.

Кращою рекомендацією є уникнення призначення антипірину при вагітності через відому токсичність у дорослих (гемолітична анемія, агранулоцитоз), окрім того накопичено значно більше досвіду з іншими анальгетиками-антипіретиками, наприклад ацетамінофеном (парацетамол).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Призначення вагітним вівцям при гіпертермії призводило до метаболічної ацидемії у плода, гіперглікемії, зменшення кровоплину в судинах пуповини. Ці знахідки припускають, що простагландіни можуть відігравати важливу роль у підвищенні температури тіла матері та плоду без спричинення патологічних порушень метаболізму плоду. Призначення вагітним вівцям також асоціюється зі змінами кровоплину у плода. Такі дані слід інтерпретувати з обережністю.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування при вагітності у людини обмежений.

Дослідження, призначене для оцінки токсичності для плода нестероїдних протизапальних препаратів, визначило пік концентрації антипірину в плазмі плода на рівні 0,75 від материнського показника, виходячи з даних отриманих від тварин та людини.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Pеrinatal Project), моніторуючи 50282 пари мати-дитина, ідентифікував 27 жінок з впливом ненаркотичних анальгетиків в І триместрі, з них 8 приймали антипірин (в основному перорально). В цій групі з 27 пар мати-дитина виявлено 1 вроджену ваду розвитку (співвідношення шансів 0,46), проте невідомо який саме препарат приймала жінка.

Подвійне сліпе рандомізоване дослідження щодо профілактики неонатальної жовтяниці порівнювало вплив антипірину (N=24) в дозі 300 мг/день з плацебо (N=24) з 38 тижня вагітності до пологів. Середня тривалість лікування в обох групах становила 15,5 днів. Середня концентрація білірубіну у немовлят на 4 день життя становила 62,6 мкмол/л в групі антипірину в порівнянні з 111,5 мкмол/л в групі плацебо (р<0,005). На думку авторів зниження рівня білірубіну пов’язане з індукцією глюкуронілтрансферази в печінці плода, що є відомим ефектом антипірину. У новонароджених не спостерігали несприятливих наслідків.

Застосування препарату під час вигодовування:

Дослідження у кролів продемонструвало трансфер антипірину до грудного молока, співвідношення молоко : плазма становило 1,0.

При дослідженні у 1982 році антипірин призначили 7 жінкам в період лактації в терміні 2-19 місяців після пологів. Кожна жінка прийняла одноразово перорально 18 мг/кг антипірину в розчині. Двом жінкам визначали рівень антипірину кожні 10 хвилин протягом першої години, пік зареєстрували через 10 хвилин після дози як в грудному молоці, так і в слині. Період напівиведення в молоці становить в середньому 11,6 годин (5,7-21,7 годин). Підраховано, що немовля на виключно грудному вигодовуванні отримає 6,4 мг антипірину або 0,59% материнської дози.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 11.01.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 12.01.2018 р.

Група/призначення:

Це хімічна сполука (C₂HCl₃), що належить до класу хлорованих вуглеводнів. Під торговою маркою Трімар та Трилен, трихлороетилен використовується як інгаляційний анестетик та анальгетик. Це потужний наркотичний засіб для інгаляційного наркозу (в основному для короткострокового за допомогою наркозних апаратів).

Широко використовується в промисловості як розчинник. За номенклатурою IPAC (Міжнародний союз фундаментальної та прикладної хімії; International Union of Pure and Applied Chemistry) назва сполуки — трихлоретен. Абревіатури, які часто використовуються в промисловості: ТХЕ, трихлор.

Також розцінюється як забруднювач питної води.

Альтернативні назви / синоніми: трімар, трилен.

Діюча речовина: трихлоретилен.

Рекомендації при вагітності:

Вплив на людину через забруднену питну воду; ризик не підвищений.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація, проникає в грудне молоко із забрудненої води.  

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Більшість експериментальних досліджень у ссавців не виявили підвищення частоти вроджених вад розвитку при впливі трихлоретилену. Група дослідників при тестуванні у щурів, а потім при дослідженні у людини ідентифікувала асоціацію препарату з вродженими вадами серця. Ці дослідження піддали критиці через методологію. Інші дослідження у людини не виявляли підвищення частоти вроджених вад розвитку.

Трихлоретилен проникає через плаценту в багатьох видів тварин. Так, у мишей інгаляційне введення препарату призводить до акумуляції його метаболітів, особливо, трихлороцтової кислоти, в амніотичній рідині.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Вплив препарату на курячі яйця призводив до загибелі ембріонів, порушення росту, мальформацій в ембріонів, які вижили. Одне з таких досліджень було спрямоване на виявлення кардіальних вад. Повідомили про підвищення вад серця, хоча частота не була залежною від дози. Доступні 9 повідомлень про серцеві вади у лікованих трихлоретиленом курячих ембріонів. Запропоновано можливий механізм цього явища: рання експресія детоксикаційних ферментів в тканині серця курячих ембріонів.

Інгаляційний вплив трихлоретилену на вагітних щурів та мишей в дозі 300 ppm (частин на мільйон, parts  per million) протягом 7 годин на день на 6-15 гестаційні дні призводив до невеликого зменшення ваги матерів. Не спостерігали несприятливого впливу на вагу та виживання плодів і підвищення ризику вроджених вад розвитку. При введенні інгаляційно вагітним щурам 1800 ppm 6 годин/день 5 днів/тиждень протягом 2 тижнів до парування або 6 годин/день на 1-21 гестаційні дні, або і при матуванні, і при вагітності не відзначали істотного впливу на результати, за винятком затримки осифікації, що є радше ознакою затримки розвитку, аніж мальформацій. Також не відзначали істотного впливу на поведінку тварин. Введення трихлоретилену щурам та кролям інгаляційно в дозі 500 ppm 6-7 годин/день протягом більшої частини вагітності не підвищувало рівня материнської та фетальної токсичності та частоти вроджених вад розвитку. В 4 кроликів була гідроцефалія. Введення щурам інгаляційно 100 ppm на 8-21-й гестаційні дні призводило до зменшення розміру плодів та затримки оссифікації відповідно до затримки розвитку, але не було підвищення частоти вроджених вад.  При впливі на вагітних щурів дози до 600 ppm 6 годин/день 7 днів на тиждень не відзначали несприятливих результатів, незважаючи на материнську токсичність на фоні високих доз. Введення вагітним щурам через шлунковий зонд дози 10, 100 або 1000 мг/кг/день перед та під час вагітності продемонструвало зменшення набирання ваги матерями та зменшення виживання плодів на фоні високих доз. На думку авторів зменшення виживання плодів спричинялось материнською токсичністю. Вроджених вад розвитку не спостерігали.

Лікування вагітних мишей протягом 5 днів дозами до 240 мг/кг/день не продемонструвало несприятливого впливу на вагу плодів або наявності зовнішніх (видимих) вад. При дослідженні від національної токсикологічної програми (National Toxicology Program) щурам та мишам з харчуванням вводили трихлоретилен 0,15, 0,30 або 0,60% в період парування та при вагітності. Результативна доза у мишей становила 100, 300 та 700 мг/кг/день, а у щурів – 76, 156 та 289 мг/кг/день. На фоні найвищих доз спостерігали несприятливий вплив на вагу тварин та зменшення кількості новонароджених щурів. Рівень смертності після народження не змінювався, вроджені вади розвитку не наводяться. Введення вагітним щурам через шлунковий зонд дози 1125 або 1500 мг/кг/день на 6-19 гестаційні дні продемонструвало зниження ваги матерів або набирання ваги матерями та зменшення виживання ембріонів. У деяких новонароджених тварин спостерігали недорозвиток очей. При моделюванні забруднення водопровідної води хімічними речовинами дослідники вводили вагітним мишам суміш трихлоретилену з іншими сполуками в концентрації, в 3000 разів вищій за показник в питній воді. При цьому не спостерігали підвищення частоти несприятливих результатів вагітностей, включно з вродженими вадами розвитку. На противагу цим даним дослідники з арізонського університету опублікували результати лікування вагітних щурів трихлоретиленом, які продемонстрували підвищення частоти вад серця в потомства. Два з цих досліджень не використовували доречного статистичного аналізу, а третє аналізувало випадки лікування тварин в різний час, як згодом виявилось. Така невідповідність знахідок наводить на думку про недостовірність висновків. Крім того, дослідження іншої групи, до якої входив один з аризонських дослідників для оцінки зразків, не підтвердило підвищення частоти вроджених вад серця у щурів при пренатальному впливі дози 500 мг/кг/день через шлунковий зонд. Наступний аналіз цих дослідників та інші повідомлення не виявили асоціації між пренатальним впливом трихлоретилену та вродженими вадами очей у щурів.

Група вчених повідомила, що пренатальний вплив трихлоретилену може порушувати дозрівання легень у мишей, ймовірно, через пригнічення активності фосфоліпази А2, ферменту, залученого в процес синтезу сурфактанту. Щуренята з пренатальним впливом трихлоретилену демонстрували істотне порушення пошукової та локомоторної активності після народження. Дослідження у мишей та щурів припустили, що мієлінація мозку чи інші процеси дозрівання можуть пригнічуватись пренатальним впливом трихлоретирену.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

У 1990 році вчені університету штату Арізони повідомили про асоціацію між вродженими вадами серця та впливом забрудненої води в південно-західному Тусоні. Це питання підняли педіатри, оскільки серед пацієнтів з вадами серця переважали жителі цього міста. Дослідження оцінювало місце проживання та роботи батьків дітей. Виходячи з даних перепису населення визначили, що вроджені вади серця діагностували у дітей 0,0068% жінок, які проживали в І триместрі вагітності на забрудненій території в порівнянні з 0,00264% жінок, які не проживали на забрудненій території – статистично значима різниця. Автори не змогли адекватно врахувати вищу частку жителів забрудненої території іспанського походження. Крім того, інші дослідники в штаті Арізона вважали, що такі результати є недійсними через помилки в класифікації впливу агенту та неможливості адаптації до інших факторів ризику вроджених аномалій. Ці вчені опублікували карту забрудненої території в Тусоні, яка відрізнялась від створеної університетськими дослідниками. Рев’ю 2006 року дійшло висновку про непереконливість асоціації між трихлоретиленом та вродженими вадами серця.

Одне з досліджень вивчало промисловий вплив трихлоретилену на самовільне переривання вагітностей. Хоча автори дійшли висновку про асоціацію між спонтанними абортами та впливом аліфатичних вуглеводів, такого зв’язку не виявлено для трихлоретилену. Інший аналіз самовільного переривання не продемонстрував істотної асоціації з впливом трихлоретилену, але не скориговані дані свідчать про зв’язок між сполукою та викиднями, коли не враховували тривіальний вплив або коли враховували контакт через шкіру. Кількість вагітностей з впливом трихлоретилену була недостатньою для адекватного аналізу.

Дослідження випадок-контроль, яке вивчало орофаціальні розщілини на основі інформації про посади та місце роботи для оцінки хімічного впливу на вагітну, повідомило про асоціацію з трихлоретиленом, виходячи з тільки двох випадків, тому ці знахідки не є статистично значимими.

Дослідження забруднення питної води та несприятливих результатів вагітності дійшло висновку, виходячи з 50% та 90% довірчих інтервалів, а не звичайного 95% довірчого інтервалу, про можливу асоціацію трихлоретилену з дефектами нервової трубки та орофаціальними розщілинами.

Дослідження на основі свідоцтв про народження в Арізоні не виявило істотної асоціації між низькою вагою новонароджених та впливом трихлоретилену, хоча автори дійшли висновку про асоціацію між вагою, нижчою за 1500 грам та таким впливом.

Дослідження 2001 року інформує про зв’язок між вагою новонароджених та забрудненою водою на базі морської піхоти «Кемп Лежен». Первинним забруднювачем був тетрахлоретилен (перхлороетилен), трихлоретилен також був присутнім. Асоціацію з вагою новонароджених виявили тільки у немовлят чоловічої статі та використали 90% довірчий інтервал замість звичного 95%.

Аналіз 2014 року, використавши раніше недоступні дані, повторно розглянув асоціацію трихлоретилену з передчасними пологами, малістю для гестаціного віку, низькою вагою новонароджених, середнім дефіцитом ваги. При впливі найвищих доз трихлоретилену (90 перцентиль на вищих) протягом всієї вагітності виявили асоціації для малості для гестаційного віку (співвідношення шансів 1,5, 95% ДІ ,2-1,9) та низької ваги доношених новонароджених (1,3, 95% ДІ 0,08-2,2).

Дослідження випадок-контроль серед дітей з лейкемією у Вобурні (Массачусетс) було використано для оцінки групи з лейкемією. Всього виявлено 21 дитину з лейкемією в період 1969-1986 років. У 1979 році закрили два громадські джерела водопостачання після виявлення їхнього забруднення миш’яком, трихлоретиленом, тетрахлоретиленом, хлороформом, іншими чинниками. Дослідження випадок-контроль порівнювало дітей з лейкемією з дітьми контрольної групи (без лейкемії) з ціллю оцінити пренатальний вплив забрудненої водопровідної води. Розрахунки базувались на комп’ютерній моделі розподілу води до будинків у Вобурні. Дослідження не продемонструвало статистично значимої асоціації між виявленим впливом забрудненої води та лейкемією дитячого віку, однак, оскільки асоціація була близька до статистично достовірної та через виявлення статистично значимого тренду, автори дійшли висновку про наявність асоціації між пренатальним впливом забрудненої води та лейкемією дитячого віку. Це дослідження не показало причинного зв’язку між пренатальним впливом трихлоретилену та лейкемією дитячого віку, оскільки аналізувалось забруднення сумішшю хімічних препаратів разом. На результат також могли вплинути випадкові або супутні фактори. Так, виявлено статистично істотну асоціацію між грудним вигодовуванням та дитячою лейкемією – в 10 разів вища частота грудного вигодовування, ніж в групі дітей без лейкемії. Інше джерело повідомляє не опубліковані результати вагітностей у Вобурні, які свідчать про зв’язок між впливом забрудненої трихлоретиленом води та низькою вагою новонароджених, проте він не був статистично значимим. Це джерело також повідомляє про підвищення частоти загибелі плодів, малості для гестаційного віку, дефектів очей, атрезії хоан, дефектів нервової трубки, розщілини губи, гіпоспадії. Але у висновку автори стверджують, що отримано замало доказів про несприятливий вплив трихлоретилену на поширеність вроджених вад розвитку у Вобурні.

Повідомлення 2012 року інформує про результати вагітностей в сусідній північній частині штату Нью-Йорк з підвищеною концентрацією трихлоретилену в кімнатному повітрі в порівнянні з показниками штату Нью-Йорк без самого міста Нью-Йорку. Співвідношення шансів було істотно підвищеним для низької ваги (136, 95% ДІ 1,07-1,73; N=76), малості для гестаційного віку (1,23, 95% ДІ 1,03-1,48; N = 117), ваги доношених новонароджених (1,68, 95% ДІ 1,20-2,34; N = 37), кардіальних вад (25, 95% ДІ 1,27-3,62; N = 15), конотрункальних* вад (4,91, 95% ДІ 1,58-15,24; N = 3). Автори зазначають обмеження даного дослідження: на вагу новонароджених також впливають соціально-економічні фактори. Вплив препаратів оцінювався за місцем проживання, а не за моніторингом пренатального впливу, не проводилась корекція на паління серед матерів.

Інше повідомлення інформувало про підвищений ризик вроджених вад серця у дітей жінок, які проживали за 1,32 милі від забрудненої трихлоретиленом місцевості, якщо мама була віком 38 років та старшою. Не виявлено істотної асоціації між відстанню до забрудненої території вродженими вадами серця у матерів всіх вікових груп. Ці результати не є достовірними, оскільки оцінка впливу не була точною, а такі критерії як відстань (1,32 милі) та вік (38 років) аналізували вже після отримання даних.

Застосування препарату під час вигодовування:

Трихлоретилен визначався в грудному молоці жінок в місті Ногалес, Арізона. Ймовірним джерелом сполуки була побутова вода. Трихлоретилен виявлявся в молоці в концентрації до 6 нг/мл і ця концентрація корелювала з аналогічним показником в побутовій воді.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Показники фертильності в експериментальних тварин.

Вплив на мишей та щурів, що проживали разом, дози до 6000 ppm з харчуванням (підраховано прийом до 700 мг/кг/день мишами та 289 мг/кг/день щурами) призвів до токсичності в дорослих тварин на фоні найвищих доз  зі зниженням рухливості сперматозоїдів у мишей та невеликого зменшення ваги яєчок в обох видів тварин. У щурів народжувалось менше потомства, чого не спостерігали у мишей. У самок мишей з впливом протягом 2 тижнів дози 0,45% з питною водою формувались ооцити в кількості, аналогічній в контрольній групі, однак менша кількість ооцитів була запліднена in vitro (46% проти 57% в контрольній групі).

Китайське повідомлення інформує про залежне від концентрації зниження рухливості сперматозоїдів та відмінності в апоптозі у самців щурів через 4 години після впливу in vitro дози 4 мМ та вищої. Ці концентрації у приблизно 1000 разів перевищують отримувану в спермі чоловіків після впливу трихлоретилену.

Інгаляційний вплив на мишей дози 1000 ppm протягом 19 днів призводив до гістологічного ураження придатків яєчок, чого не відбувалось з яєчками. Інгаляційний вплив дози 150 ppm протягом 34 днів не впливав на рівень тестостерону в сироватці мишей. Інгаляційне введення самцям мишей дози 0,2% (2000 ppm; знеболювальна концентрація) 4 години на день протягом 5 днів підвищувало відсоток аномальних сперматозоїдів з 1,42 в контрольній групі до 2,43 в групі з впливом трихлоретилену. В групі тварин з впливом дози 0,02% таких змін не спостерігали. Клінічне значення таких знахідок невідоме. Вплив трихлоретилену на мишей в дозі 1000 ppm 6 годин на день 5 днів викликав порушення зв’язування сперматозоїдів з zona pellucida та запліднення in vitro через 2 та 6 тижнів впливу, але такого не спостерігали через 4 тижні після впливу трихлоретилену. Пероральне лікування щурів дозами до 1000 мг/кг/день протягом 6 тижнів порушувало копулятивну здатність внаслідок некрозу, але параметри сперми не змінювались.

Показники фертильності у людини.

Трихлоретилен та його метаболіти визначаються в спермі чоловіків, хоча клінічне значення таких знахідок невідоме. Повідомляється про 15 чоловіків з професійним впливом сполуки без зміни кількості та морфології сперми в порівнянні з контрольною групою. Інше дослідження серед працівників виявило нормальну кількість та рухливість сперматозоїдів у чоловіків з впливом трихлоретилену, однак тільки в 69% морфологія була нормальною. Контрольна група при цьому не залучалася. У чоловіків з виявленим трихлоретиленом у сечі показники спермограми не порушувались.

Оцінка професійного впливу хімічних сполук на чоловіків у Фінляндії не продемонструвала асоціації зі спонтанними абортами у жінок цих працівників.

Рев’ю 2006 року щодо ймовірного впливу на репродукцію трихлоретилену дійшло висновку, що рівні, нижчі за ті, що призводять до системної токсичності, як видається, не чинять несприятливого впливу на фертильність у чоловіків.

Японські вчені повідомили про 20-річну жінку з впливом парів трихлоретилену в концентрації, достатній для втрати свідомості на 2 години. Це призвело до виражених неврологічних симптомів та кількох місяців аменореї. Через рік менструації були нерегулярними та були присутні інші ознаки пригнічення овуляції.

Інше дослідження повідомило про імпотенцію та гінекомастію після тривалого виробничого впливу трихлоретилену на чоловіка.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 09.01.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.01.2018 р.

Група/призначення:

Седативний, снодійний препарат. Дихлоралфеназон є проліками*, сумішшю антипірину (феназон; анальгетик-антипіретик) з хлоралгідратом (седативний, снодійний засіб) або хлоралбетаїном, тому він дисоцієються до цих сполук. Дихлоралфеназон є компонентом препарату, який також містить ізометептен та ацетамінофен (парацетамол; анальгетик-антипіретик); (цей комбінований препарат вилучений з фармацевтичного ринку США з січня 2011 року). Активні метаболіти дихлоралфеназону включають антипірин та трихлоретанол (анестетик). Хлоралбетаїн в організмі людини метаболізується до хлоралгідрату, який потім конвертується до трихлоретанолу.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: дихлоралфеназон.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід застосування при вагітності у людини обмежений. Відсутність токсичного впливу на розвиток в одного виду тварин та відсутність повідомлень про ембріо/фетальну токсичність у людини припускають, що ризик, якщо він існує, є низьким.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Тестування у щурів проводились при двох дослідженнях. Дози 50-500 мг/кг/день вводились тваринам з харчуванням, при цьому не спостерігали тератогенних або інших несприятливих наслідків.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування при вагітності у людини обмежений.

Хоча відсутні опубліковані повідомлення про використання дихлоралфеназону при вагітності у людини, одне джерело інформує про «широке використання» цього препарату при вагітності.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Pеrinatal Project), моніторуючи 50282 пари мати-дитина, ідентифікував 71 випадок впливу хлоралгідрату в І триместрі. В цій групі виявлено 8 немовлят з вродженими вадами розвитку (співвідношення шансів 1,68). Більше того, коли хлоралгідрат комбінували з усіма транквілізаторами та не барбітуратовими седативними препаратами, не виявили асоціації з вродженими вадами розвитку (1,13; 95% ДІ 0,88-1,44). Щодо впливу хлоралгідрату в будь-якому терміні вагітності: ідентифіковано 358 випадків, з них у 9 – вроджені вади розвитку (0,98; 95% ДІ 0,45-1,84).

Застосування препарату під час вигодовування:

Дихлоралфеназон є проліками суміші хлоралгідрату та антипірину. Трихлоретанол, активний метаболіт хлоралгідрату, проникає в грудне молоко, як і антипірин.

Повідомляється про помірну сонливість у немовляти на грудному вигодовуванні, чия мама приймала щовечора 1300 мг дихлоралфеназону. Жінка також отримувала  хлорпромазину 100 мг (антипсихотичний препарат) тричі на день. Дихлоралфеназол метаболізується до трихлоретанолу – активного метаболіту хлоралгідрату. Рівень трихлоретанолу в грудному молоці становив 60-80% від показника в сироватці матері. Через 20 годин метаболіт вже не визначався в сироватці дитини. Розвиток немовляти був нормальним під час впливу препаратів та при спостереженні ще протягом 3 місяців після припинення лікування. Це дослідження не визначало концентрації антипірину в грудному молоці.

Американська академія педіатрії вважає хлоралгідрат сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Відсутня інформація, див. статті Хлоралгідрат та Антипірин.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 09.01.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.01.2018 р.