Загальне знеболювання подібне до стану штучного сну, з повною або частковою втратою свідомості і втратою больової чутливості. Використовується для проведення медичних процедур, що потребують такого стану для їх виконання. Розрізняють наступні види загальної анестезії: інгаляційна, парентеральна (внутрішньовенна, внутрішньом’язова, ректальна), комбінована.

Для інгаляційного наркозу застосовуються галотан, енфлуран, ізофлуран, закис азоту, севофлуран, метоксифлуран, десфлуран.

Для внутрішньовенного фентаніл, пропофол, кетамін.

Відомо, що 2% жінок потребують проведення певного хірургічного втручання, ургентного або планового, при вагітності. Також загальна анестезія може використовуватись в пологах. Крім того деякі вагітні зазнають професійного впливу інгаляційних анестетиків. При вагітності загальна анестезія може призначатися для різних процедур, пов’язаних з плодом, включно з фетальною хірургією.

Для детальнішої оцінки впливу окремих препаратів див. відповідні статті.

Альтернативні назви / синоніми:

Анестезія, наркоз, інгаляційний наркоз, загальне знеболювання, медикаментозний сон.

Рекомендації при вагітності:

Не очікується підвищеного ризику вроджених вад, можливе підвищення частоти спонтанних абортів при професійному впливі.

Рекомендації при лактації: ймовірно сумісний.

Застосування під час вагітності (короткий висновок):       

Доступна інформація про, принаймні, 5 досліджень, які вивчали ризик вроджених вад у дітей жінок, яким проводилось хірургічне втручання із застосуванням загальної анестезії в І триместрі та на початку ІІ триместру вагітності. Жодне з цих досліджень не продемонструвало підвищеного ризику виникнення вроджених вад розвитку. Раніше повідомлялось про можливе зростання частоти спонтанних абортів при професійному впливі закису азоту.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Відсутня інформація щодо загальної анестезії та про групу анестетиків в цілому, див. статті про окремі препарати.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

 Реєстраційне дослідження з охопленням 5405 випадків визначило, що одноразова процедури загальної анестезії на ранніх термінах вагітності не асоціювалась з підвищенням частоти вроджених вад понад популяційний рівень. Ці дані відповідають попередньо отриманим. Однак, попередні дослідження аналізували тільки невелику кількість пацієнток і не зосереджувались на І триместрі та можливих асоціаціях з вродженими вадами. Два дослідження 1980 років повідомили про підвищення частоти спонтанних абортів при хірургічному втручанні в період вагітності, але дослідники не змогли визначити, чи саме анестезія була критичним фактором таких несприятливих результатів.

Дослідження 1989 року виявило істотне підвищення частоти низької ваги новонароджених та немовлят, народжених живими, але померлих до 168 годин після народження, матерям яких проводилась загальна анестезія на ранніх термінах вагітності. Однак, це дослідження не змогло визначити зв’язку цих несприятливих наслідків з анестезією або захворюваннями, які потребували хірургічного втручання. Наступний аналіз даних цього реєстру виявив істотне підвищення частоти дефектів нервової трубки (ДНТ). В 5 з 6 випадків ДНТ жінка пройшла хірургічне втручання в менструальному періоді 4-5 тижнів, незадовго до нормального процесу закриття нервової трубки. Однак, не виявлено жодних ознак того, що будь-який анестетик був причиною виникнення ДНТ, крім того не можна виключити впливу інших факторів (захворювання жінки, яке потребувало хірургічного втручання, нейроендокринні порушення внаслідок стресу від хірургічного втручання або операційної травми).

Угорське дослідження випадок-контроль щодо запобігання вроджених вад розвитку (Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities) за період 1980-1994 років не виявило асоціації між хірургічним втручанням із загальною анестезією та підвищенням ризику вроджених вад розвитку. Народження дітей з низькою вагою у матерів, яким проводилось хірургічне втручання при вагітності було пояснено істміко-цервікальною недостатністю, часто лікованою накладанням швів з обмеженою ефективністю.

Повідомлення 2015 року з охопленням 111 пацієнток, яким проводилось не пов’язане з вагітністю хірургічне втручання після 23-го тижня вагітності виявило підвищення частоти передчасних пологів після такого втручання. Загальна анестезія застосовувалась при 73% цих процедур. Аналогічну асоціацію з передчасними пологами виявило і більш давнє дослідження. Не було виявлено зв’язку між ризиком передчасних пологів та хірургічними процедурами в черевній порожнині чи гестаційним віком на момент маніпуляції.  Автори дослідження 2015 року без наведення доказів стверджують, що захворювання матері, включно з наявністю запального процесу та об’єм хірургічного втручання були істотними факторами, які асоціюються з передчасними пологами радше, аніж інші аспекти хірургічного супроводу, такі як анестезія.

У 1987 році повідомили, що приблизно 10% асоційованої з вагітністю смертності виникають в період проведення загальної анестезії. Принаймні, 90% цих випадків стосувались невдалої ендотрахеальної інтубації чи легеневої аспірації шлункового вмісту. Регіональна анестезія (спінальна або епідуральна) не викликає таких ускладнень. Дослідження з використанням інформації про народження в Міннесоті (США) не виявило різниці частоти порушеної здатності до навчання в групі дітей від матерів, яким застосовувалась загальна анестезія при вагінальних пологах або кесаревому розтині, в порівнянні з контрольною групою. Це дослідження також повідомило про зменшення ризику порушення процесу навчання у дітей, народжених шляхом кесаревого розтину з використанням регіональної анестезії.

Ряд повідомлень асоціювали використання епідуральної анестезії в пологах з підвищенням температури тіла матері (гіпертермія та вагітність), але інші дослідники поставили під сумнів такий зв’язок. Повідомлення 2007 року припустило, що така гіпертермічна відповідь виникає тільки в невеликої кількості жінок. Група дослідників підрахувала, що температура тіла у плодів перевищує 40°С в приблизно 5% народжень з використанням епідуральної анальгезії. Автори порекомендували використовувати жарознижуючі заходи (холодні примочки) для контролю температури тіла матері всім жінкам в пологах з епідуральною анестезією тривалістю понад 5 годин, коли температура в приміщенні становить понад 24°С. Припущено, що кесаревий розтин зі спінальною анестезією асоціюється з меншою потребою в інтенсивній неонатальній допомозі та оцінкою за шкалою Апгар понад 7 балів на 1-й хвилині в порівнянні з тими пологами, де застосовувалась епідуральна анестезія. Не було різниці в оцінці за шкалою Апгар на 5-й хвилині. Автори без наведення доказів вважають, що при епідуральній анестезії відбувається більша абсорбція анестетика в кровообіг матері, що впливає на результат.

Мета-аналіз 2013 року дійшов висновку про асоціацію загальної анестезії при кесаревому розтині з більшою крововтратою, аніж при спінальній анестезії, але ця різниця не була достатньо клінічно значимою та не підвищувала потреби в гемотрансфузії матері.

При різних дослідженнях вивчався вплив відпрацьованого анестетичного газу (waste anesthetic gas (WAG) на робочих місцях. Медичний персонал операційних може мати дещо підвищений ризик спонтанних абортів, особливо через вплив анестетиків, в основному – закису азоту. Постійний вплив на жінок в операційних блоках та стоматологічних клініках вивчався різними шляхами, включно з анкетуванням. Також вивчали подібний вплив на працівниць ветеринарних клінік. Деякі з цих досліджень припустили, що вагітні з постійним впливом анестетиків мають підвищений ризик вроджених вад розвитку у дітей, в той час як інші це заперечують. Майже всі епідеміологічні дослідження виявили підвищену частоту спонтанних абортів, асоційованих з роботою в операційних блоках чи стоматологічних хірургічних відділах. Помітним винятком є шведське дослідження, яке не виявило підвищення частоти втрати вагітності. Це дослідження використало комп’ютерну обробку, що, можливо, в меншій мірі враховувало упереджений збір даних щодо впливу окису азоту.

Дослідження, які припустили зв’язок між професійним впливом інгаляційних анестетиків та несприятливими результатами вагітностей проводились, як правило, до використання сучасного обладнання. Тому на сьогодні професійний вплив інгаляційних анестетиків, тобто, відпрацьованого анестетичного газу (WAG) є значно нижчим, аніж описаний в більшості попередніх досліджень і, таким чином, з меншою теоретичною ймовірністю несприятливих результатів.

Існує неправильна уява про те, що концентрація відпрацьованого анестетичного газу (WAG) є вищою у ветеринарних закладах, аніж у операційних блоках лікарень. Ward та Byland визначили рівень цього газу як 2 ppm (частин на мільйон, parts  per million) у ветеринарних закладах та 10 ppm в лікарнях. На практиці середній розмір приміщення у ветеринарних установах менший, час роботи коротший,  двері кімнат ветеринарної хірургії, як правило, залишаються відкритими, щоб дозволити технічним працівникам працювати одночасно в інших приміщеннях. Крім того, ветеринари лише невелику частину свого робочого часу  виконують оперативні втручання.  Незважаючи на всі ці фактори, рівень WAG у ветеринарних закладах залежить, в першу чергу, від наявності систем газоспорожнювання, правильних анестезіологічних методів та періодичної експертизи і підтримки стану обладнання.

Недавній мета-аналіз продемонстрував, що професійний вплив відпрацьованого анестетичного газу асоціюється з підвищеним ризиком спонтанних абортів (відносний ризик 1,48, 95%, ДІ 1,4-1,58). До аналізу включили результати 19 досліджень з різним дизайном щодо впливу анестетиків на лікарів та медсестер операційних, інших працівників операційних та лікарні, ветеринарів та інших працівників ветеринарних закладів. Більшість з цих досліджень проводилась до запровадження сучасного обладнання для очищення від WAG, жодне з них не спробувало визначити зв’язок між експозицією (кількістю) та величиною ризику спонтанних абортів. Основне обмеження полягає в тому, що всі вищенаведені дослідження були ретроспективними.

Застосування препарату під час вигодовування:

Більшість анестетиків швидко видаляються з організму. Хоча тільки невелика кількість досліджень звертала увагу на грудне вигодовування після проведення процедури, більшість експертів вважають, що грудне вигодовування можна розпочати одразу ж після виходу матері з-під наркозу, коли вона вже почувається достатньо добре для вигодовування дитини.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Відсутня інформація щодо загальної анестезії та про групу анестетиків в цілому, див. статті про окремі препарати.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org.
2. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 15.03.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик,кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.03.2018 р.

Група/призначення:  

Засоби для загальної анестезії. Галогенований інгаляційний анестетик, до цього класу також належать: десфлуран, галотан, ізофлуран, метоксифлуран, севофлуран. Покази: інгаляційний наркоз.

Цей препарат є тригером злоякісної гіпертермії.

Альтернативні назви / синоніми: етран.

Діюча речовина: енфлуран.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):      

Енфлуран був тератогенним у мишей, але не у щурів. Відсутні повідомлення про використання на ранніх термінах вагітності у людини. Відсутність досвіду застосування в період органогенезу не дозволяє оцінити ризик виникнення структурних аномалій. Окрім того, загальна анестезія, як правило, пов’язана із застосуванням багатьох препаратів. Хоча тератогенність не описана для інших двох галогенованих загальних анестетиків – галотану та метоксифлурану, досвід застосування в І триместрі доступний тільки для галотану. Енфлуран призначається безпосередньо перед пологами для аналгезії та анестезії. Вважається, що це не повинно вплинути на новонародженого інакше, ніж інші загальні анестетики. Вплив на матку (релаксація та посилення кровотечі) також аналогічний до дії інших препаратів цього класу. Всі анестетики можуть призводити до пригнічення новонародженого, що може тривати 24 години і довше.

Потенційна репродуктивна токсичність (спонтанні аборти та неплідність) при професійному впливі ізофлурану не вивчалась, але викликає стурбованість, виходячи з концентрації, виявленої одним дослідженням. Надалі в цьому дослідженні визначався професійний вплив закису азоту і було з’ясовано, що медпрацівники зазнавали впливу закису азоту та інших анестетиків одночасно.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження в експериментальних тварин не виявили ознак карциногенності чи мутагенності. Репродуктивні дослідження у щурів та кролів з 4-кратними клінічними дозами не продемонстрували порушення фертильності або шкоди для плода. Дослідження 1981 року в мишей оцінювало вплив суб- та анестетичних концентрацій енфлурану. Високий рівень впливу (в 100 рази вищий за професійний вплив в операційних без очисного обладнання) асоціювався з малими варіаціями (поперекові ребра, збільшення кавіації тазу) та  вроджені вади (розщілина піднебіння, малі скелетні та вісцеральні аномалії). Наслідки більш виражені, ніж від метоксифлурану, але менші, ніж від галотану.

Друге дослідження цих же авторів порівнювало вплив на вагітних щурів загальних анестетиків. Це були наступні препарати (в дужках доза): закис азоту (75%; 0,55 МАК), енфлуран (1,65%; 0,75 МАК), галотан (0,8%; 0,75 МАК), ізофлуран (1,05%; 0,75 МАК). МАК – мінімальна альвеолярна анестетична концентрація – це концентрація, при якій 50% обстежених не реагують на болючi подразники. Кожний препарат призначався на 6 годин послідовно 3 дні в одному з 3 наступних періодів вагітності: 8-10 дні, 11-13 або 14-16 дні. При порівнянні з контрольною групою спостерігали істотне зменшення надбавки ваги матерями в трьох групах (закис азоту, ізофлуран, енфлуран) після випливу на 14-16 дні. Такий вплив призводив до істотного зменшення ваги плодів у всіх 4 групах, а при впливі на 8-10 дні – в 3 групах (крім закису азоту). Вплив закису азоту на 14-16 дні спричиняв істотне (трикратне) зростання рівня резорбції та втрати плодів. Однак, в жодній з груп не спостерігали малих та великих вроджених вад розвитку.

Дослідження 1990 року визначало вплив протягом 8 годин севофлурану та енфлурану в комбінації з 3 різними концентраціями кисню. Обидва препарати призводили до розщілини піднебіння, але частота була нижчою від показника при впливі галотану. Підвищення концентрації кисню знижувало частоту цієї вади.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Тератогенність ізофлурану, енфлурану, севофлурану оцінювали  за впливом кожного на проліферацію та диференціацію клітин в G₁-фазі клітинного циклу. Теоретично вважається, що нормальний розвиток в період ембріогенезу, органогенезу, гістогенезу залежить від проліфераційних та диференціальних процесів міграції клітин. Так, до прикладу вальпроєва кислота, відомий тератоген для людини, є потенційним інгібітором G₁-фази in vitro при концентрації, вдвічі нижчій від терапевтичної концентрації в плазмі. При концентрації анестетиків, вдвічі меншій за МАК, антипроліферативна ефективність 3 препаратів була наступною: ізофлуран = енфлуран > севофлуран. Автори дійшли висновку, що ці три препарати не мають специфічних для вальпроату властивостей, що проявляються in vitro.

Два рев’ю дійшли висновку, що інгаляційні анестетики вільно проходять до тканин плода і, в більшості випадків, концентрація в матері та плода однакова. Молекулярна вага енфлурану та наявність його в головному мозку матері підтримують таке припущення.

Дослідження 1977 року (in vitro) продемонструвало статистично значимий депресивний ефект ізофлурану на міометрій при та поза вагітністю. Три анестетики (ізофлуран, енфлуран, галотан) вивчались в 3 концентраціях (0,5, 1,0 та 1,5 МАК). Ступінь пригнічення залежала від дози кожного препарату і була однаковою.

Невелике дослідження 1983 року порівнювало стан новонароджених у 4 групах (по 10 в кожній), народжених жінками, які отримували для анестезії при кесаревому розтині наступні препарати: 50% закису азоту та 50% кисню самостійно або в комбінації з 0,5% галотану, 1,0% енфлурану, або 0,75% ізофлурану. В одного новонародженого з групи енфлурану оцінка за шкалою Апгар на 1-й хвилині становила <7, а у всіх інших – ≥7 на 5-й хвилині. Не спостерігали істотної різниці між групами при нейроповедінковому оцінюванні на 2-4 годині після пологів або при аналізі газового складу крові матері та пуповинної в пологах.

Дослідження 1996 року визначало, чи вагітність знижує МАК. Було призначено енфлуран та галотан 16 жінкам (по 8 в кожній групі), яким було призначено переривання вагітності на 8-13 тижнях з 16 не вагітними жінками із запланованою лапароскопічною стерилізацією (по 8 в групах галотану та енфлурану). У вагітних середня МАК 0,15 об’єм % (межі 0,95-1,25) була меншою, аніж у не вагітних 1,65 об’єм % (межі 1,45-1,75; р=0,0007). Зниження % у вагітних склало 30% (24%-36%). Аналогічні результати отримано для галотану.

Щодо професійного впливу: концентрація енфлурану в операційних приміщеннях становила 5-46 ppm (частин на мільйон, parts  per million) в повітрі біля анестезіологів та 1-8 ppm біля хірургів. Рев’ю 1988 року вивчало результати кількох досліджень щодо можливої асоціації між професійним впливом анестетичних газів та несприятливими результатами вагітностей. Не виявлено асоціації між таким впливом і вродженими вадами розвитку.

Дослідження 1982 року проводило нейроповедінкову оцінку новонароджених протягом перших 24 годин життя. Матері цих дітей перед вагінальними пологами отримали анестезію у складі або енфлурану, або закису азоту (обидва в суміші з киснем) або без інгаляційного анестетика. Тестування проводили за неврологічними та адаптаційними показниками (Neurological and adaptive capacity scores, NACS) на 15 хвилині, 2 годині, 24 годинах життя та за шкалою ранньої оцінки нейроповедінки (Early Neurobehavioral Scale) на 2 та 24 годинах. У всіх групах показники були найнижчими на 2 годині без істотної різниці між групами.

Застосування препарату під час вигодовування:

Хоча енфлуран призначається в пологах, вплив на немовля, яке одразу після народження знаходиться на грудному вигодовуванні, не описаний. Ймовірно, препарат виводиться з молозивом та молоком, що припускається за наявністю його в крові матері та виходячи з молекулярної ваги, але вплив на немовля такої кількості невідомий. Однак, ризик для немовляти на грудному вигодовуванні здається низьким. Інший галогенований анестетик галотан американською академією педіатрії вважається сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Вважається, що існує певний репродуктивний ризик при використанні деяких анестетиків (самовільні викидні та неплідність). Дослідження щодо впливу інгаляційних анестетиків на працівників відділень інтенсивної терапії залучило 50 дорослих пацієнтів і наступні препарати: ізофлуран (N=19), десфлуран (N=31) за 1-годинний період. Половина пацієнтів була відключена від штучної вентиляції. Вплив постійно вимірювався з області плечей (так звана дихальна зона) медсестер. Концентрація ізофлурану та десфлурану в цій зоні перевищувала допустимі межі NIOSH в  37% та 87% випадків, відповідно, по часу 12% для ізофлурану та 49% для десфлурану. Автори вважають, що це може бути найгіршим результатом («worst-case analysis»), враховуючи обмеження цього дослідження.

Дослідження 2004 року виявило істотну асоціацію між материнським професійним впливом анестетиків при вагітності та певним дефіцитом розвитку у їхніх дітей, включно з великим та тонким моторним розвитком, неуважністю/гіперактивністю, показниками IQ.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 15.03.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.03.2018 р.

Група/призначення:  

Засоби для загальної анестезії. Галогенований інгаляційний анестетик, до цього класу також належать енфлуран, галотан, ізофлуран, метоксифлуран, севофлуран. Хімічно дуже подібний до енфлурану та ізофлурану. Єдиною відмінністю між десфлураном та ізофлураном є заміна фтору в десфлурані на один атом хлору в ізофлурані. Ця невелика зміна, однак, викликає значні фармакокінетичні та клінічні ефекти. Потужність десфлурану становить 20% від ізофлурану, розчинність в крові знижена (0,42 проти 0,46), а в тканинах – 1,3 проти 1,6, відхід від анестезії швидший. Покази: інгаляційний наркоз.

Цей препарат є тригером злоякісної гіпертермії.

Альтернативні назви / синоніми: супран.

Діюча речовина: десфлуран.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):        

Десфлуран не був тератогенним у двох видів тварин, хоча відсутня інформація про використання на ранніх термінах вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин заспокійливі, але відсутність досвіду застосування в період органогенезу не дозволяє оцінити ризик структурних аномалій. Крім того, загальна анестезія, як правило, пов’язана із застосуванням багатьох препаратів. Хоча тератогенність не описана для інших двох галогенованих загальних анестетиків – галотану та метоксифлурану, досвід застосування в І триместрі доступний тільки для галотану. Десфлуран призначається при кесаревому розтині. Вважається, що це не повинно вплинути на новонародженого інакше, ніж інші загальні анестетики. Вплив на матку (релаксація та посилення кровотечі) також аналогічний до дії інших препаратів цього класу. Всі анестетики можуть призводити до пригнічення новонародженого, що може тривати 24 години і довше.

Потенційна репродуктивна токсичність (спонтанні аборти та неплідність) при професійному впливі ізофлурану не вивчалась, але викликає стурбованість, виходячи з концентрації, виявленої одним дослідженням. Надалі в цьому дослідженні визначався професійний вплив закису азоту і було з’ясовано, що медпрацівники зазнавали впливу закису азоту та інших анестетиків одночасно.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Три тести на мутагенність з десфлураном не виявили ознак генотоксичності. Не виявлено тератогенних наслідків в репродуктивних тестах у щурів та кролів при застосуванні доз приблизно 10 та 13 комулятивних  МАК-годину  при 1 МАК-годину/день, відповідно, в період органогенезу. МАК – мінімальна альвеолярна анестетична концентрація – це концентрація, при якій 50% обстежених не реагують на болючi подразники. На фоні цих доз спостерігали приблизно 6% зниження ваги тіла самців, народжених передчасно шляхом кесаревого розтину. Не зазначали залежних від дози змін поведінки чи інших токсичних проявів (дистоція (важкі пологи) або зменшення ваги тіла) у потомства щурів, які зазнали впливу десфлурану 1 МАК-годину/день починаючи з 15 дня вагітності до 21 дня лактації.

Дослідження у вагітних щурів (середина вагітності) продемонструвало материнську гіпотензію, ацидоз плода, зменшення маткового кровотоку при дозах 2,5 МАК (18% кінцева концентрація) в порівнянні з 1,5 МАК (кінцева концентрація 10,2%).

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Два рев’ю дійшли висновку, що інгаляційні анестетики вільно проходять до тканин плода і, в більшості випадків, концентрація в матері та плода однакова. Молекулярна вага десфлурану та наявність його в головному мозку матері підтримують таке припущення. Але швидкий кліренс з материнської крові також свідчить про зменшення потенційного нейроповедінкового впливу на новонародженого.

 Коротке повідомлення 1993 року порівнювало споріднені анестетики десфлуран та енфлуран (по 10 жінок в кожній групі) при кесаревому розтині. Матковий тонус з часом значно зріс (потенційний фактор материнської кровотечі), проте не виявлено різниці між групами. Середнє співвідношення пупкова вена : артеріальна кров матері становило 0,69 та 0,51, відповідно. Не виявлено різниці неонатальної поведінки, визначеної за неврологічними та адаптаційними показниками (Neurological and adaptive capacity scores, NACS) на 2-й годині та 24-й годині життя та в оцінці за шкалою Апгар на 1-й та 5-й хвилинах (8,0 та 8,9 проти 7,5 та 9,0, відповідно); в газовому складі пуповинної крові і рН.

Дослідження 1995 року порівнювало дві кінцеві концентрації десфлурану (3% та 6%) з енфлураном (0,6%) при кесаревому розтині. МАК в 3 групах була наступною: 0,45, 0,90 та 0,40, відповідно, тобто, субанестетичні концентрації. 50%-50% суміш закису азоту та кисню було призначено разом з цими анестетиками (по 25 пацієнтів в кожній групі). Материнська крововтрата була однаковою в усіх групах. У новонароджених стійке дихання відзначали через >90 секунд в одного (4%), сімох (28%), п’яти (20%), відповідно. Цей період був довшим в групі десфлурану (6%) в порівнянні з 3% десфлураном. Не виявлено істотної різниці в показниках NACS на 2-й та 24-й годинах, але деяке пригнічення відзначали: NACS <35 на 2-й годині у 4-х (16%), 7-ми (28%), 6-ти (24%) новонароджених, а на 24-й годині в однієї (4%), однієї (4%) та жодної (0%) дитини, відповідно. Низька оцінка за шкалою Апгар (<7 балів) на 1-й хвилині реєструвалась у 3-х (12%), 7 (28%), 6-ти (24%) новонароджених, відповідно, а на 5-й хвилині у жодного (0%), одного (4%), одного (4%) немовляти, відповідно.

Дослідження 1995 року порівнювало десфлуран (1,0%-4,5%) та кисень (N=40) з закисом азоту (30%-60%) в кисні (N=40) для аналгезії при вагінальних пологах. Рівень аналгезії та крововтрати були однаковими в групах. В 4 дітей (10%) з групи десфлурану показники NACS становили <35 на 2-й годині проти 7 (18%) з групи закису азоту. На 24 годині жодна дитина з групи десфлурану не мала показник <35, а в групі закису азоту – 3 дітей (8%). Оцінка за шкалою Апгар <7-ми балів на 1-й хвилині відзначалась у 13% та 8%, відповідно, але у всіх немовлят ≥7 на 5-й хвилині. Однак, 9 пацієнтів з групи десфлурану мали амнезію на момент пологів – потенційно небажаний наслідок в акушерстві. Також повідомляється про рідкісні випадки злоякісної гіпертермії, асоційованої з анестезією десфлураном.

Дослідження 1998 року оцінювало вплив на 9 медичних сестер відділення реанімації видихуваного ізофлурану та десфлурану з порівнянням з рекомендованими межами національного інституту професійної безпеки та здоров’я (National Institute of Occupational Safety and Health, NIOSH). А ця межа для летючих анестетиків (без супутнього впливу закису азоту) становить максимум 2 ppm (частин на мільйон, parts  per million), хоча не прийнята адміністрацією професійної безпеки та здоров’я. Більше того, ця межа є суперечливою і деякими вважається безпідставно низькою.

Застосування препарату під час вигодовування:

Хоча десфлуран призначається в пологах, вплив на немовля, яке одразу після народження прикладається до грудей, не описано. Ймовірно, десфлуран проникає до молозива та грудного молока, що випливає з його присутності в крові матері та низької молекулярної ваги, але потенційна токсичність такого впливу на немовля невідома. Однак, ризик для немовляти на грудному вигодовуванні здається низьким. Більше того, концентрація в грудному молоці повинна бути нижчою, ніж інших галогенованих анестетиків через зменшену розчинність в крові та тканинах і швидке вимивання з материнського кровообігу. Виробник препарату стверджує, що екскреція десфлурану до грудного молока через 24 години після анестезії не була клінічно значимою. Інший галогенований інгаляційний анестетик – галотан – класифікується американською академією педіатрії як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Вважається, що існує певний репродуктивний ризик при використанні деяких анестетиків (самовільні викидні та неплідність). Дослідження щодо впливу інгаляційних анестетиків на працівників відділень інтенсивної терапії залучило 50 дорослих пацієнтів і наступні препарати: ізофлуран (N=19), десфлуран (N=31) за 1-годинний період. Половина пацієнтів була відключена від штучної вентиляції. Вплив постійно вимірювався з області плечей (так звана дихальна зона) медсестер. Концентрація ізофлурану та десфлурану в цій зоні перевищувала допустимі межі NIOSH в  37% та 87% випадків, відповідно, по часу 12% для ізофлурану та 49% для десфлурану. Автори вважають, що це може бути найгіршим результатом («worst-case analysis»), враховуючи обмеження цього дослідження.

Дослідження 2004 року виявило істотну асоціацію між материнським професійним впливом анестетиків при вагітності та певним дефіцитом розвитку у їхніх дітей, включно з великим та тонким моторним розвитком, неуважністю/гіперактивністю, показниками IQ.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 15.03.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.03.2018 р.

Група/призначення:  

Засоби для загальної анестезії. Це фторований інгаляційний анестетик, перший препарат цього класу, який зараз включає десфлуран, енфлуран, ізофлуран, метоксифлуран, севофлуран. Має високий коефіцієнт розподілу газу в крові в порівнянні з іншими анестетиками цієї групи. Використовується для анестезії в акушерстві з 1950 років. Покази: інгаляційний наркоз.

Цей препарат є тригером злоякісної гіпертермії.

Альтернативні назви / синоніми: флюотан.

Діюча речовина: галотан.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Галотан продемонстрував тератогенність та токсичність в деяких видів тварин, правда, на фоні токсичних для матерів доз. Як здається, препарат не викликає структурних аномалій в людини та не пов’язаний з ембріотоксичністю (тобто, абортами), але ця інформація базується на обмеженому досвіді застосування в І триместрі. Окрім того, загальна анестезія, як правило, пов’язана із застосуванням багатьох препаратів. Раніше галотан часто призначався безпосередньо перед пологами для аналгезії та анестезії. Вважається, що це не повинно вплинути на новонародженого інакше, ніж інші загальні анестетики. Вплив на матку (релаксація та посилення кровотечі) також аналогічний до дії інших препаратів цього класу. Всі анестетики можуть призводити до пригнічення новонародженого, що може тривати 24 години і довше.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивне дослідження 1968 року у вагітних щурів повідомило про призначення субанестетичної суміші 0,8% галотану і 25% закису азоту протягом 12 годин на різних термінах вагітності. Спостерігали підвищення частоти поперекових ребер, аномалій хребців, резорбції плодів. При впливі на вагітних мишей 1% або 1,5% галотану протягом 3 х годин в період органогенезу відзначали підвищення частоти розщілини піднебіння, гематом кінцівок, порушення осифікації кінцівок.

Підвищення частоти резорбції плодів, як і зменшення ваги та росту плодів спостерігали у вагітних хом’яків, які зазнали впливу на 9, 10, 11 дні вагітності суміші 0,6% галотану та 60% закису азоту. На противагу цьому, субанестетичні концентрації галотану (50-3200 ppm; частин на мільйон, parts  per million) у щурів на 8-12 дні вагітності не підвищували частоту смертності та резорбції, затримки розвитку або скелетних аномалій. Скелетні варіації та дефекти оссифікації спостерігали у всіх групах, але вони не були залежними від дози.

Дослідження 1978 року інформує про вплив на самок та самців мишей субанестетичних і анестеичних концентрацій галотану перед паруванням (5-7 днів/тиждень протягом 9 тижнів), а надалі на самок впливали щодня протягом вагітності. Вплив галотану коливався в межах 0,025-4,0 МАК. МАК – мінімальна альвеолярна анестетична концентрація – це концентрація, при якій 50% обстежених не реагують на болючi подразники. При МАК ≥0,4 години/добу спостерігали токсичний вплив на матір, плід, новонародженого у вигляді зменшення прибавки ваги, зменшення ваги та росту, зменшення прибавки ваги постнатально, відповідно. При рівні МАК 1,2 години/добу істотно знижувались наступні показники: рівень настання вагітності, імплантації, число живих плодів, але при цьому не змінювались відсотки резорбції та постнатальне виживання плодів. Найнижча доза, при якій спостерігали токсичність в 40 разів вища від тієї, яку отримують при професійному впливі в операційних, не обладнаних очисним устаткуванням.

При двох дослідженнях з аналогічним дизайном і використанням субанестетичних сумішей галотану та закису азоту виявлено зниження овуляції та імплантації та незначне зменшення росту плодів. Не було виявлено підвищення частоти резорбції та великих вроджених вад розвитку. Однак, після тривалого впливу спостерігали цитогенетичні зміни  кісткового мозку та сперматогенного епітелію.

Високі субанестетичні концентрації галотану та суміші галотану із закисом азоту призводили до затримки розвитку плодів у щурів, але не підвищували частоти загибелі плодів та вроджених вад розвитку. Інше дослідження у щурів також не виявило підвищеного ризику малих чи великих вроджених вад на фоні 0,75 МАК галотану (0,8%), призначеного на 6 голин в день протягом 3 послідовних днів в різні терміни вагітності.

Дослідження 1999 року з’ясовувало наслідки впливу на мишей 1,2 МАК галотану (1,5%) до та в період вагітності. Доза була еквівалентна клінічній. Лікування до вагітності не впливало на фертильність та число народжених живими. При порівнянні з контрольною групою відмічали підвищення числа новонароджених, померлих до відлучення від матері, також порушувалась імунна відповідь у потомства. Клінічне значення таких знахідок невідоме.

Наслідки впливу галотану на нервові закінчення (конуси), що розвиваються і знаходяться в передньому мозку новонароджених щуренят описали у 1993 році. Дитинчата зазнали впливу 3 концентрацій галотану (0,5%, 0,75%, 1,0%) за 6-годинний період в перший постнатальний день. Виявлено залежну від дози активність ферменту конусу росту (протеїнкінази С; protein kinase C), причому найнижча концентрація не впливала на активність ферменту. Однак, концентрація 1,0% знижувала активність до 71%. Доза 0,75% також знижувала активність протеїнкінази С, але менше. На думку авторів, зниження активності ферменту може асоціюватись з довготривалими морфологічними або поведінковими неврологічними порушеннями у дитинчат.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Молекулярна вага галотану припускає його трансфер через плаценту до ембріону та плода. Продемонстровано швидке поглинання галотану плодом. Два рев’ю дійшли висновку, що, в цілому, інгаляційні анестетики вільно проникають до тканин плода і в більшості випадків концентрація в крові матері та плода приблизно еквівалентна. Про нижчу концентрацію повідомили за результатами дослідження 1977 року, коли 15 жінок перед кесаревим розтином отримали 0,65% галотану в комбінації з 50% закису азоту. В пологах співвідношення в пуповинній вені : материнській артеріальній крові становило 0,35. Співвідношення в другій групі з 15-ти жінок, які отримали суміш 0,2% галотану становило 0,51. Від початку введення галотану до народження дитини пройшло приблизно 10,5 хвилин в обох групах.

Вагітні жінки, принаймні, на ранніх термінах вагітності, потребують меншої дози галотану для анестезії, в порівнянні з не вагітними жінками. Дослідження 1996 року порівняло 8 жінок, яким було призначено переривання вагітності на 8-13 тижнях з 8 не вагітними жінками із запланованою лапароскопічною стерилізацією. У вагітних середня МАК 0,58 об’єм % (межі 0,53-0,58) була меншою, аніж у не вагітних 0,75 об’єм % (межі 0,70-0,78; р=0,0005). Зниження % у вагітних склало 27% (20%-27%). Аналогічні результати отримано для енфлурану.

Галотан та інші анестетики (такі як ізофлуран, енфлуран) впливали розслабляюче на вагітну матку. Такий наслідок відомий з 1950 років і був однією з причин уникнення призначення галотану при рутинних, не ускладнених акушерських процедурах. Дослідження 1970 року з використанням низьких концентрацій (0,5% або 0,8%) не виявило підвищення крововтрат при кесаревому розтині. Однак, визнається, що зниження тонусу матки може призвести до збільшення ймовірності післяпологових кровотеч. Справді, рев’ю 1989 року дійшло висновку, що галотан, ізофлуран, енфлуран підвищують крововтрату внаслідок залежного від дози пригнічення активності матки. Рев’ю 1991 року визначило, що низькі концентрації галотану (≤0,5%) не асоціювались з підвищеним ризиком маткової кровотечі. У 1970 році цитоване вище дослідження стверджувало, що концентрація 0,8% асоціювалась з підвищеним ризиком гіпотензії у матері, найбільш ймовірно, вторинної до компресії нижньої порожнистої вени маткою та вазодилятації. Однак, матковий кровообіг підтримується при гіпотензії у матері дилатацією маткової артерії. Окрім того, низька концентрація галотану (0,25%-0,5%) не пригнічує серцеву та респіраторну системи немовлят.

 Галотан певний період часто призначався як при вагінальних пологах, так і при кесаревому розтині. Наприклад, в одній клініці за 6-річний період проведено 2500 вагінальних пологів з використанням комбінації галотану, закису азоту та кисню. Зменшення використання для акушерських цілей наступило, можливо, через доступність препаратів з меншою розчинністю в крові (таких як десфлуран, ізофлуран) та визнання того факту, що загальна анестезія може пригнічувати новонародженого.

Ряд досліджень зафіксували зменшення первинної оцінки на шкалою Апгар у новонароджених після кесаревого розтину під загальною анестезією. Оскільки концентрації галотану часто субанестетичні і він комбінується з закисом азоту, не завжди зрозуміло, від чого виникає пригнічення в новонародженого – самого препарату чи комбінації. Одне дослідження повідомило, що зменшення кількості закису азоту з 75% до 50% та додавання 0,5% галотану суттєво покращувало оцінку за шкалою Апгар на 2 хвилині. Попереднє дослідження з комбінованою анестезією галотаном та сукцинілхоліном повідомило, що зниження дози галотану значно покращувало стан новонароджених, визначений за шкалою Апгар. Інше дослідження не виявило різниці в оцінці за шкалою Апгар між групами, які отримували 0,3-0,5% галотану в комбінації з 40% або 25% закису азоту. Пряме порівняння між 0,5% галотаном та 0,75% ізофлураном (обидва в комбінації з 50% закисом азоту) виявило, що жінки з групи ізофлурану потребували істотно менше сукцинілхоліну, швидше відходили від анестезії, мали меншу релаксацію матки та кровотечі. Середня оцінка за шкалою Апгар була істотно вищою на 1-й хвилині в групі ізофлурану (7,4 проти 6,7), але була подібною на 5 хвилині (8,9 проти 8,8).

Дослідження 1989 року порівняло вплив 0,5% галотану, 0,5% ізофлурану, 1,0% ізофлурану (N=20 в кожній групі) при кесаревому розтині. Не виявлено різниці між групами щодо низької оцінки за шкалою Апгар на 1 хвилині або адаптаційними показниками (Neurological and Adaptive Capacity Scores, NACS) на 15 хвилині, 2 годині, 24 годині життя. Відсоток немовлят з оцінкою 35-40 за NACS був однаковим в 3 групах.

Невелике дослідження 1983 року порівняло неонатальні результати в 4 групах (по 10) жінок, які отримували загальну анестезію для кесаревого розтину: 50% закису азоту та 50% кисню окремо чи в комбінації з 0,5% галотану, 1,0% енфлурану, 0,75% ізофлурану. Не виявлено різниці між групами щодо низького показника за шкалою Апгар на 1 та 5 хвилинах, нейроповедінкової оцінки немовлят на 2-4 годинах після пологів, газового аналізу крові матері, пуповини. Рандомізоване дослідження визначало наслідки впливу галотану (N=32) та ізофлурану (N=34), обидва з 0,7 МАК на оцінку за шкалою Апгар та кислотно-лужну рівновагу новонароджених після анестезії для ургентного кесаревого розтину. Не виявлено статистично істотної різниці у кількості немовлят з низькою оцінкою за шкалою Апгар (<7) на 1-й та 5-й хвилинах.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Pеrinatal Project), моніторуючи 50282 пари мати-дитина, ідентифікував 25 жінок з впливом галотану  в І триместр. В двох дітей виявлено не уточнені мальформації, але не було ознак асоціації між галотаном та дефектами. Повідомлення 1965 року щодо проведення хірургічних втручань при вагітності описало результати 20 жінок, яким призначали загальну анестезію (галотан із закисом азоту); 7, 9, 4 жінки в І, ІІ, ІІІ триместрах, відповідно. Одна не уточнена вада  була виявлена (час проведення анестезії також не відомий).

У 1990 році повідомили про можливу асоціацію між хірургічним втручанням в І триместрі та дефектами нервової трубки (ДНТ); на основі аналізу 2252 немовлят. В 6 дітей діагностовано ДНТ (очікувані 2,5 випадків), причому вважають, що в однієї дитини з цих був синдром Меккеля*. Ще в однієї дитини діагностували гідраненцефалію, але аутопсія дійшла висновку про великого розміру енцефалоцеле. Всього оперативне втручання в період закриття нервової трубки проводилось у 572 випадках (гестаційні тижні 4-5). Матері 5 дітей з 6 з ДНТ (очікувані 0,6) пройшли хірургічну процедуру в цей термін, але тільки 1 зазнала впливу галотану із закисом азоту. Матері дитини з гідранцефалією хірургічне втручання проводилось на 8 тижні вагітності з використанням галотану, тіопенталу, сукцинілхоліну.  Автори не змогли встановити причетність хірургічного втручання до ДНТ.

Тривалий професійний вплив анестетичних газів в операційних приміщеннях при вагітності викликає стурбованість щодо спонтанних абортів. У операційних без очисного обладнання визначили високі концентрації галотану (0,001% або 10 ppm) та закису азоту (0,03% або 300 ppm). Нижчі концентрації галотану виміряли біля анестезіологів (1-26 ppm) та хірургів (1-2 ppm). Рев’ю 1988 року вивчало результати кількох досліджень щодо можливої асоціації між професійним впливом анестетичних газів та несприятливими результатами вагітностей. Не виявлено асоціації між таким впливом і вродженими вадами розвитку.

Рев’ю 1991 року оцінювало ймовірність тератогенності деяких препаратів та факторів навколишнього середовища. Анестетики (наприклад, галотан) визнали в якості «підозрюваного» «поведінкового» тератогену, в основному на основі даних від експериментальних тварин.

Дослідження 2004 року визначало асоціацію між впливом на матерів відпрацьованого анестетичного газу в період вагітності та розвитку дітей. Хоча конкретний газ не вказувався, період проведення аналізу (1983-1996 роки) припускає, що це були закис азоту, галотан, ізофлуран. 40 дітей (віком 5-13 років), народжених анестезіологами та операційними медичними сестрами, які зазнали впливу відпрацьованого анестетичного газу, порівняли з 40 дітьми інших лікарів та медичних сестер, що не працювали в операційних. Всіх дітей протестували, а матерів опитали. Розвиток дітей в 2 групах був однаковим, але у дітей з основної групи були нижчі показники моторної активності та ознаки зниження уваги і гіперактивності. Більш того, рівень впливу істотно і негативно корелював з показниками тонкої моторики та IQ. Дослідники дійшли висновку, що ці результати підтримують гіпотезу про те, що професійний вплив відпрацьованого анестетичного газу в період вагітності може бути фактором ризику малого неврологічного дефіциту у дітей.

Дослідження 1993 року оцінювало наслідки анестезії галотаном при фетальному хірургічному втручанні у вагітних овець. При порівнянні з кетаміном галотан знижував серцевий викид у плода та плацентарний кровообіг. Збільшення загального судинного опору, вищого у плаценті, призводило до шунтування крові від плаценти. Поєднання цих наслідків спричинило пригнічення обміну респіраторного газу. Дослідники дійшли висновку, що галотан був слабким анестетиком для фетальної хірургії.

Застосування препарату під час вигодовування:

Галотан проникає до грудного молока. Зразки грудного молока отримували на 2 день від жінок-анестезіологів, які працювали. Концентрація в молоці на рівні 2 ppm відповідала концентрації в повітрі біля обличчя анестезіолога в операційній. Оскільки виведення галотану в повітря персоналом операційних триває ≤72 години, автори вважають, що він буде визначатися в молоці аналогічний період часу.

Відсутня інформація про кількість галотану, який проникає до грудного молока у жінок, яким проводилась анестезія. Стаття 1993 року стверджує, що екскреція галотану в повітря пацієнтами може тривати до ≤20 днів після впливу і тому буде також виявлятися в грудному молоці протягом цього часу. Одне рев’ю вважає потенційну кількість галотану в грудному молоці незначною. Американська академія педіатрії класифікує галотан як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Відсутня інформація. Вважається, що існує певний репродуктивний ризик при використанні деяких анестетиків (самовільні викидні та неплідність). Дослідження щодо впливу інгаляційних анестетиків на працівників відділень інтенсивної терапії залучило 50 дорослих пацієнтів і наступні препарати: ізофлуран (N=19), десфлуран (N=31) за 1-годинний період. Половина пацієнтів була відключена від штучної вентиляції. Вплив постійно вимірювався з області плечей (так звана дихальна зона) медсестер. Концентрація ізофлурану та десфлурану в цій зоні перевищувала допустимі межі NIOSH в  37% та 87% випадків, відповідно, по часу 12% для ізофлурану та 49% для десфлурану. Автори вважають, що це може бути найгіршим результатом («worst-case analysis»), враховуючи обмеження цього дослідження.

Дослідження 2004 року виявило істотну асоціацію між материнським професійним впливом анестетиків при вагітності та певним дефіцитом розвитку у їхніх дітей, включно з великим та тонким моторним розвитком, неуважністю/гіперактивністю, показниками IQ.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 15.03.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.03.2018 р.

Група/призначення:  

Засоби для загальної анестезії: ефіри. Використовується для проведення інгаляційного наркозу (особливо часто раніше), в якості хімічного розчинника в лабораторіях, на виробничих процесах.

Цей препарат є тригером злоякісної гіпертермії.

Альтернативні назви / синоніми:

Ефір для наркозу стабілізований, діетиловий ефір.

Діюча речовина: діетиловий етер.

Рекомендації при вагітності: відсутня інформація.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):      

Відсутня інформація про вплив на плід людини, одне дослідження у щурів, без детального обґрунтування, наводить дані про зростання частоти скелетних аномалій.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Введення вагітним щурам та мишам діетилового етеру в концентрації, достатній для анестетичного ефекту у матері призводило до підвищення частоти резорбції плодів та скелетних аномалій, без зростання частоти вад внутрішніх органів.

При введенні концентрації 0,2% протягом 5 хвилин 60 днів спостерігали зниження фертильності та зменшення ваги яєчок у самців щурів.

Введення щурам в неонатальному періоді асоціювалось з порушенням продукції сперми в дорослому віці.

Плоди щурів з пренатальним впливом діетилового етеру демонстрували меншу спонтанну рухливість та затримку першого прикладання до грудей після народження в порівнянні з тими тваринами, які зазнали пренатального впливу іншого анестетика – ізофлурана.

Інформація щодо впливу на плід: відсутня інформація.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 28.02.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 01.03.2018 р.

Група/призначення:  

Найпростіший вторинний одноатомний спирт аліфатичного ряду. Належить до речовин 3-го класу небезпеки (помірно небезпечні речовини) за ступенем впливу на організм, має наркотичну дію. Цей спирт часто використовується, 70% розчин застосовують для натирання.

Альтернативні назви / синоніми:

2-пропанол, пропан-2-ол, ізопропанол, диметилкарбінол.

Діюча речовина: ізопропіловий спирт.

Рекомендації при вагітності:

Порушує ембріональний розвиток в експериментальних тварин.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):      

Може порушувати розвиток ембріону в експериментальних тварин на фоні токсичних для матері доз.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Російське дослідження 1978 року, процитоване іншим джерелом, наводить інформацію про ембріотоксичність ізопропілового спирту у щурів та порушення поведінки цих тварин після пренатального впливу. Оцінка впливу на щурів у 1988 році визначила, що ця сполука несприятливо пливає на плід тільки у випадку токсичного впливу на матір.  У плодів при цьому спостерігали скелетні аномалії. Дослідження в двох поколіннях щурів продемонструвало несприятливі наслідки при паруванні в І поколінні самців тільки на фоні лікування дощами 1000 мг/кг/день. Також підвищувався рівень постнатальної смертності в цьому поколінні. При нижчій дозі 500 мг/кг/день таких ефектів не зазначали. Дослідження у щурів та кролів не продемонструвало тератогенних наслідків при дозах, явно токсичних для матерів. Окреме дослідження у щурів не повідомляє про нейротоксичність на фоні гестаційного впливу ізопропілового спирту в дозах на рівні 1200 мг/кг/день.

Інформація щодо впливу на плід:

Повідомляється про жінку, яка народила дитину з підвищеною концентрацією в крові ізопропілового спирту та ацетону. Жінку за два дні до того звільнили з в’язниці і вона зловживала рядом речовин. У гіпотонічного немовляти незабаром після народження розвинулись судоми, які пройшли через 24 години. Дитину виписали додому через 2 тижні з нормальними показниками неврологічного розвитку і надалі вона була втрачена з-під нагляду.

Група дослідників, використавши репродуктивні дані від експериментальних тварин дійшла висновку, що доза 420 мг/кг/день для людини є, ймовірно, такою, що не призводитиме до несприятливого впливу.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 25.02.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 26.02.2018 р.

Назва англійською мовою: Indigo carmine.

Група/призначення: діагностичний засіб з групи барвників.

Діагностичний барвник, зареєстровний як харчовий додаток E132, що використовується в продуктах харчування та медичних цілях. В медицині використовується для покращення візуалізації. Використовувався в процедурі амніоцентезу як маркер при багатоплідних вагітностях.

Альтернативні назви / синоніми: натрію індиготин дисульфонат.

Діюча речовина: індигокармін.

Рекомендації при вагітності: обмежені дані про використання у людини – відсутні співставні дані від експериментальних тварин.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):      

Відсутня інформація про зв’язок індигокарміну з вродженими вадами. Внутрішньоамніотичне введення не впливало на плід. Цей барвник не можна вважати повністю безпечним через його відому токсичність при внутрішньовенному введенні.

Через ерготамін-подібні властивості внутрішньовенне призначення цього барвника може викликати тотальний периферичний опір, артеріальний тиск, центральний венозний цикл зі зниженням серцевого викиду, ударного об’єму, пульсу.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При тестуванні у щурів та кролів не спостерігали порушення розвитку. Не проводились досліджень карциногенності, мутагенності, фертильності.

Інформація щодо впливу на плід:  

Обмежений досвід застосування.

У 1992 році повідомили про атрезію порожньої кишки, ймовірно вторинної до використання метиленового синього при процедурі амніоцентезу  при багатоплідних вагітностях. Частина цього повідомлення також описує 67 новонароджених, яких лікували з приводу атрезії клубової кишки, 20 з яких були однією дитиною з двійні. З цих 20 дітей з двоплідних вагітностей 18 зазнали впливу метиленового синього при амніоцентезі в ІІ триместрі, в одному випадку застосували індигокармін. Оскільки частота атрезії клубової кишки перевищувала очікувану і, оскільки, вважається, що метиленовий синій призводить до таких дефектів, автори цього дослідження і супроводжуючий коментар рекомендували уникнення використання метиленового синього для вищеописаних цілей. Також наголошується на вазоконстрикторних властивостях метиленового синього як можливого механізму виникнення дефектів. Додатково коментар зазначає, що індигокармін, як і метиленовий синій є вазоконстриктором і також може індукувати невеликі атрезії кишечника.

Коротке повідомлення 1993 року описало використання індигокарміну у жінок з двійнями, які пройшли процедуру амніоцентезу в період 1977-1991 років в США. Всього охоплено 195 жінок, 78 (40%) з яких було призначено індигокармін під час процедури. З 156 плодів (загальні дані включали народжених живими, мертвонароджених, внутрішньоутробно загиблих, медичні переривання) у 7 (4,5%) діагностували вроджені вади розвитку. Двоє дітей–близнюків мали синдактилію, клишоногість (1), гідроцефалію (1), уретральну обструкцію (1), множинні вади (2). В жодного немовляти не виявлено атрезії кишечника.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Індигокармін може використовуватись для хромопертубації в рамках обстеження неплідності. Цей барвник не був токсичним для лютеїнових клітин людини в культурі, припускаючи прийнятність використання при подібних дослідженнях прохідності труб.

Дослідження 2014 року у самців мишей виявило, що введення індигокарміну з харчуванням протягом 6 тижнів призводило до істотного підвищення ваги тіла та істотного зменшення ваги яєчок. Рухливість сперматозоїдів була зниженою. Істотне зменшення щільності сперми виявлено на фоні найвищих доз (39 мг/кг/день).

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.

Адаптовано 21.02.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 06.01.2025 р.

Група/призначення:

Антисептичні та дезінфікуючі засоби, антисептичні засоби-барвники, діагностичний барвник.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: метиленовий синій.

Рекомендації при вагітності:

Дані від експериментальних тварин припускають ризик в ІІ та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):      

Інтраамніотичне введення метиленового синього для визначення розриву мембран асоціювалось з атрезією кишечника та гемолізом. Високі дози у мишей порушували ембріональний розвиток. Індігокармін вважається безпечнішою альтернативою при вагітності, як і evans blue, проте досвід їх застосування при вагітності обмежений.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Метиленовий синій не був тератогенним у щурів, але інтраамніотичне введення в концентрації на рівні клінічної підвищувало показник загибелі плодів. У мишей високі дози метиленового синього підвищували частоту передчасних пологів, загибелі плодів, скелетних аномалій, екзенцефалії.

Інформація щодо впливу на плід:  

Наводимо дані різних досліджень.

Метиленовий синій призначався перорально через свої слабкі властивості уринального герміциду або вводився в амніотичну рідину для діагностики передчасного розриву мембран. Щодо перорального прийому – відомо про 9 випадків у І триместрі. При цьому не виявлено вроджених вад розвитку. В будь якому терміні вагітності відбувався вплив у 46 випадках. Виходячи з 3 випадків вроджених вад повідомили про можливу слабку асоціацію (вади не уточнювались).

Діагностичне внутрішньоамніотичне введення метиленового синього призводило до гемолітичної анемії, гіпербілірубінемії, метгемоглобінемії у новонароджених. Дози барвника в більшості повідомлених випадків коливались в межах 10-70 мг, але в одному випадку використали 200 мг. Після такого введення може виникати глибоке фарбування новонародженого. Один з авторів припустив, що менші дози, такі як 1,6 мг, будуть достатніми для підтвердження розриву мембран без спричинення гемолізу.

Повідомлення 1989 року інформує про використання 1 мл 1% розчину (10 мг) для діагностики розриву мембран у жінок із загрозою передчасних пологів у терміні 26 тижнів вагітності. Через 18 годин народилась дівчинка вагою 920 грам, шкіра якої була пофарбована темно синім кольором. Колір шкіри не дозволяв адекватно оцінити гіпоксію. Ознак гемолізу не спостерігали. Голубий відтінок протримався понад 2 тижні, незважаючи на часті купання.

Повідомляється про випадкове внутрішньо маткове введення препарату в І триместрі. В доношеного немовляти не виявили несприятливих наслідків.

Множинні оклюзії клубової кишки виявили у 7 немовлят, народжених матерями з двійнями в 3 різних медичних центрах, яким вводили діагностично  внутрішньоамніотично метиленовий синій в один з амніотичних мішків на 15-17 тижнях гестації. Дози при цьому коливались в межах 10–30 мг. Четверо з немовлят потребували хірургічного лікування, інформація про інших 3 відсутня. Автори припустили, що причиною таких несприятливих наслідків був або гемоліз, або гостра гіпоксія кишечника, вторинна до індукованого метиленовим синім вивільнення норадреналіну з наступною вазоконстрикцією.

У 1992 році повідомили про атрезію порожньої та клубової кишки у двійні в Австралії.

Вищий ризик атрезії виявлено у близнюків в порівнянні з одноплідними вагітностями та у близнюків старших матерів. В одній з груп використали нерозведений 1% метиленовий синій, в 1 з 9 близнюків в групі з 40 багатоплідних вагітностей (22,5%) діагностовано атрезію, в порівнянні з 3 випадками серед 53 (5,7%), які зазнали впливу 0,25% розчину.

Третє повідомлення про вищенаведені ускладнення з’явилось у 1992 році. Метиленовий синій вводили внутрішньоамніотично в дозі 10-20 мг при 86 з 89 послідовних вагітностях двійнями для пренатального діагнозу. При 3 вагітностях барвник не використовувався з технічних причин. Атрезія клубової кишки виникла при 17 вагітностях (19%), в 15 з цих випадків було можливим з’ясувати, що тільки уражений плід зазнав впливу барвника. Всі ці діти потребували хірургічного втручання. Частина цього повідомлення також описує 67 новонароджених, яких лікували з приводу атрезії клубової кишки, 20 з яких були однією дитиною з двійні. З цих 20 дітей з двієнь 18 зазнали впливу метиленового синього при амніоцентезі в ІІ триместрі. Оскільки частота атрезії клубової кишки перевищувала очікувану і, оскільки, вважається, що цей діагностичний барвник призводить до таких дефектів, автори цього дослідження і супроводжуючий коментар рекомендували уникнення використання метиленового синього для вищеописаних цілей. Також наголошується на вазоконстрикторних властивостях метиленового синього як можливого механізму виникнення дефектів.

Коротке повідомлення 1993 року описало використання метиленового синього у жінок з двійнями, яким проводилась процедура амніоцентезу в Атланті, штат Джорджія, в період 1977-1991 років. Всього охоплено 195 жінок, 4 з них (2%) призначали метиленовий синій під час процедури. З 8 плодів в одного діагностовано аненцефалію (не має зв’язку з барвником), не виявлено жодного випадку атрезії кишечника.

Стаття 1993 переглянула тератогенність та несприятливі наслідки у новонароджених від внутрішньоамніотичного введення метиленового синього. Найчастішими несприятливими наслідками у новонароджених були гіпербілірубінемія, гемолітична анемія з або без тілець Гейнца, голубе забарвлення шкіри, іноді метгемоглобінемія та загибель плода. Також часто спостерігали респіраторний дистрес, але він може спричинятись іншими причинами. Виявленими структурними вадами були атрезія клубової кістки, але механізм ураження кишечника невідомий. Виходячи з фармакологічних властивостей барвника, найбільш ймовірним механізмом вважаються судинні порушення, спричинені звуженням артерій, індукованим метиленовим синім. Однак, іншими можливими механізмами була гіпоксія, індукована метгемоглобінемією та гемолітичною анемією, що призводило до відтоку крові від кишечника з виникненням ішемії та атрезії або прямий токсичний вплив барвника, проковтнутого з амніотичною рідиною.

Застосування препарату під час вигодовування:

Метиленовий синій проникав до молока корів та кіз після внутрішньовенного призначення. Концентрація в молоці через 4-36 годин після такого введення була вищою за визначену в крові.

Проте, ризик для немовляти не видається високим.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Використання цього препарату може бути субоптимальним в діагностичних цілях при неплідності та процедурі перенесення яйцеклітини та сперматозоїду до фалопієвої труби, де запліднення відбувається природнім шляхом (gamete intra-fallopian transfer (GIFT). Метиленовий синій асоціювався з несприятливим впливом на лютеїнові клітини людини in vitro, рухливість сперматозоїдів, проникнення через цервікальний слиз, з розщепленням ембріонів,  хоча барвник суттєво не знижував життєздатності сперматозоїдів.

Згідно з одним дослідженням метиленовий синій був тимчасово ефективним в контролі розростань у випадку пріапізму (пріапізм – це  — тривала та болюча ерекція статевого члена, що не супроводжується статевим збудженням та статевим потягом).

Більше клінічне дослідження іспанських вчених припустило, що метиленовий синій може бути ефективною терапевтичною альтернативою при пріапізмі, індукованому інтракавернозним введенням вазоактивних препаратів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 20.02.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

 Переглянуто редакційною колегією 20.02.2018 р.

Група/призначення:  

Перший представник гомологічного ряду аліфатичних кетонів. Ацетон є цінним промисловим розчинником і завдяки невеликій токсичності отримав широке застосування при виробництві лаків, вибухових речовин, лікарських засобів. Ацетон є вихідною сировиною в численних хімічних синтезах. В лабораторній практиці застосовується в якості  полярного апротонного розчинника, для приготування охолоджувальних сумішей разом із сухим льодом і аміаком, є корисним для миття хімічного посуду.

Ацетон є одним з продуктів метаболізму в живих організмах, зокрема, у людини. Це один  з компонентів так званих ацетонових тіл, яких в крові здорової людини міститься вкрай мало, однак при патологічних станах (тривале голодування, важке фізичне навантаження, важка форма цукрового діабету) їх концентрація може значно підвищуватись.

Ацетон виробляється ендогенно при метаболізмі жирів, наприклад, при втраті ваги. Дані від експериментальних тварин та досвід застосування у людини продемонстрували плацентарний трансфер та накопичення ацетону тканинах у плода.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: ацетон.

Рекомендації при вагітності:

Рівень ендогенного ацетону залежить від стану та захворювань матері.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин не свідчать про підвищений ризик вроджених вад розвитку у випадку впливу ацетону при вагітності. Підвищення концентрації в крові у жінок з цукровим діабетом асоціювалось з підвищеним ризиком вроджених вад, але в цьому випадку також впливають інші фактори, пов’язані з погано контрольованим діабетом. Вплив саме ацетону не можливо відокремити.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Культура ембріонів гризунів не продемонструвала тератогенних наслідків чи порушень розвитку після впливу до 2,5% ацетону. Ацетон не був тератогенним у мишей та щурів при інгаляційному введенні дози до 6600 ppm (частин на мільйон, parts  per million) та 11000 ppm, відповідно, хоча у щурів на фоні найвищої дози була збільшена кількість потомства з, принаймні, 1 плодом з вродженими вадами. Це супроводжувалось материнською токсичністю.

Інформація щодо впливу на плід:

Проводився аналіз серії випадків сакрального агенезу, ацетон був одним з 5 розчинників, що впливали на 5 вагітних жінок. Такі дослідження не дають можливості дійти висновку щодо окремих сполук і, фактично, наявність сакрального агенезу не є достовірним свідченням виникнення токсичності у людини під впливом будь якого розчинника.

Ізопропіловий спирт метаболізується до ацетону алькогольдегідрогеназою в печінці. Повідомляється про жінку, яка народила дитину з підвищеною концентрацією в крові ізопропанолу (ізопропілового спирту) та ацетону. Жінку за два дні до того звільнили з в’язниці і вона зловживала рядом речовин. У гіпотонічного немовляти незабаром після народження розвинулись судоми, які пройшли через 24 години. Дитину виписали додому через 2 тижні з нормальними показниками неврологічного розвитку і надалі вона була втрачена з-під нагляду.

Наявність ацетону в сечі матері корелює з вищим рівнем перинатальної смертності, що може бути пов’язаним з материнським діабетом. Такі вроджені вади як дефекти нервової трубки, мікроцефалія, сакральний дизгенез, транспозиція магістральних судин спостерігаються у дітей матерів з цукровим діабетом, які мають підвищений рівень ацетону та інших кетонів в крові. У дітей віком 3-5 років, у матерів яких визначався підвищений рівень ацетону в сечі в період вагітності, спостерігали зниження IQ.

Точаться дискусії щодо істинного причинного фактору, який спричиняє вроджені вади при діабеті у матерів. Жоден з наслідків у плода при діабеті не можна пояснити впливом ацетону через метаболічні перетворення між ацетоном, іншими кетонами і метаболітами.

Концентрація кетонів у сироватці, включно з ацетоном, значно підвищується у дітей на першому тижні життя: 2,7 мг/дл у 2-5 днів життя та 0,9 мг/дл у віці 10-15 років. Однією з причин підвищення концентрації кетонів після народження є використання новонародженими кетонових тіл та окислення жирних кислот для виробництва сталого рівня глюкози.

Застосування препарату під час вигодовування:

Ацетон виявляється в грудному молоці людини. Концентрація його в молоці знижується від 3 дня до 6 місяців лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Ацетон асоціювався з несприятливим впливом на формування сперми в експериментах на щурах. Присутність ацетону в питній воді в кількості 50000 ppm протягом 13 тижнів призводила у щурів до зменшення рухливості та зростання частоти аномальних сперматозоїдів. В іншому дослідженні ацетон потенціював несприятливий вплив на яєчка 2,5-гександіону.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 19.02.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 20.02.2018 р.

Група/призначення:

Неорганічна сполука, безбарвний газ із різким задушливим запахом, легший за повітря, добре розчинний у воді. Одержують каталітичним синтезом з азоту і водню під тиском. Використовують переважно для виробництва азотних добрив, вибухових речовин, азотної кислоти. Рідкий аміак використовується в холодильних установках. Водний розчин аміаку (нашатирний спирт) застосовується в медицині.

В організмі людини швидко конвертується печінкою до сечовини для виведення.

Альтернативні назви / синоніми: амоніак.

Діюча речовина: аміак.

Рекомендації при вагітності:

Відсутня інформація, при нормальному метаболізмі виводиться з організму.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):      

Відсутня інформація про можливий несприятливий вплив аміаку при вагітності, в той же час, здатність метаболізувати та виводити аміак є величезною.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При годуванні самок щурів амонію ацетатом (20% в дієті), починаючи з 1 дня вагітності до пологів вони народжували дитинчат з порушеною нейрональною функцією NMDA-рецепторів (іонотропний рецептор глутамату, що селективно зв’язує N-метил-D-аспартат (NMDA). Автори дослідження висунули гіпотезу, що це порушення може бути відповідальним за інтелектуальну недостатність, яка спостерігається в деяких випадках гіпермамоніемії новонароджених. Хоча про стан матерів не повідомляється, припускається, що в них була гіперамоніемія.

Токсикологічний профіль ATSDR для аміаку (Agency for Toxic Substances & Disease Registry) повідомляє про дослідження, яке не виявило наслідків впливу на розвиток та репродукцію у самок свиней з впливом аміаку інгаляційно в дозах 35 ppm (частин на мільйон, parts  per million) за 6 тижнів до парування і до 30 дня гестації. Аналізувались наступні показники: вага яєчників та матки, вік на момент пубертатну, число живих плодів, співвідношення плід-жовте тіло, довжина плодів.

Інформація щодо впливу на плід: відсутня інформація.

При нормальній функції печінки і достатньому рівневі аргініну в харчуванні здатність метаболізувати і виводити азотисті сполуки, включно з аміаком є значною. Тому малоймовірними є несприятливі наслідки для плода при впливі аміаку із навколишнього середовища при вагітності. Можливо отруєння аміаком, достатнє для заподіяння захворювання матері, може спричинити несприятливий ефект при вагітності, який ще не визначений.

Гіперамоніемія може виникати при численних клінічних ситуаціях, найбільш значимими з них є печінкова недостатність та побічна дія медикаментів. Аміак може проникати до плода, концентрація його в пуповинній крові вдвічі перевищувала нормальний рівень дорослого, що було продемонстровано при 96 пологах.

Гіперамоніемія також може бути успадкованим станом. Порушення циклу сечовини, які призводять до гіперамоніемії в новонароджених, включають цитрулінемію І типу, яка маніфестує в новонароджених і успадковується за аутосомно-рецесивним типом, та дефіцит орнітин транскарбамілази, що успадковується за Х-зчепленим рецесивним типом. Симптоми у новонароджених включають летаргію, порушення харчування, пригнічення центральної нервової системи, всі з яких є вторинними до гіперамоніемії. Контроль епізодів гіперамоніемії включає зменшення споживання білку.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 15.02.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 16.02.2018 р.