Група/призначення:  медичні гази.

Це хімічний елемент з атомним номером 8, простими речовинами якого є гази кисень (O₂) та озон (O₃). В звичайних умовах зустрічається як молекулярний кисень (O₂) у повітрі, яке складається з приблизно 21% кисню та 78% азоту. Вплив кисню є життєво важливим; однак, гіпероксія токсична для біологічних тканин.

Покази: загальна анестезія  в поєднання із засобами для інгаляційного наркозу; гіпоксичні стани.

Альтернативні назви / синоніми:

Оксиген, кисень медичний газоподібний.

Діюча речовина: кисень.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний за чіткими показами та за винятком гіпербаричних умов.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):      

Кисень не є токсичним для  експериментальних тварин, за винятком гіпербаричних умов (дайвінг та вагітність).

Аналіз призначення оксигену вагітним низького ризику при кесаревому розтині не виявив доказів користі або несприятливих наслідків для матері чи плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При введенні вагітним кролям близько 100% оксигену спостерігали вищу частоту передчасних пологів та ретролентальної фіброплазії* в потомства. Гіпероксія не зменшувала впливу вальпроєвої кислоти у мишей.

Попередні дослідження в експериментальних тварин з використанням гіпербаричної оксигенації** продемонстрували, що такий вплив може індукувати різноманітні дефекти у хом’яків, кролів, щурів. При наступних дослідженнях призначення гіпербаричної оксигенації вагітним щурам (90 хвилин/день) на 8-12 гестаційні дні призводило до зниження ваги плодів та збільшення ваги плаценти, але не змінювались вага матері, розмір потомства, частота вроджених вад. Було припущено, що потовщення плаценти у відповідь на гіпербаричну оксигенацію може бути причиною меншої ваги плодів. Кесонна хвороба у вагітних хом’яків асоціювалась з підвищенням вроджених вад у потомства. Оксиген в дозах 1,5-2 атмосфери був тератогенним для кролів. Однак, інші дані від експериментальних тварин припускають, що нижчий рівень впливу гіпербаричної оксигенації не чинить несприятливого впливу на розвиток.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Повідомляється про 5 жінок, вагітності яких ускладнились вираженою затримкою розвитку плода. Призначення 55% зволоженого кисню в ІІ триместрі асоціювалось з очевидним покращенням стану плода, хоча істотного посилення росту плода не наступало.

Токсичність кисню досліджувалась переважно за допомогою гіпербаричних методів. Гіпербаричні камери використовуються для лікування кесонної хвороби***.

В гіпербаричних камерах може використовуватись повітря, оксиген, або суміш гелію з оксигеном.

Рев’ю 2014 року аналізувало покази для призначення кисневої терапії в пологах і дійшло висновку, що це питання адекватно не вивчене рандомізованими клінічними дослідженнями і що в пологах кисень слід призначати при гіпоксії у матері.

Хоча неконтрольоване призначення кисню недоношеним немовлятам індукує ретролентальну фіброплазію, контрольований рівень, гіпербаричний та нормобаричний, використовують при пренатальному або постнатальному лікуванні отруєння монооксидом вуглецю (чадним газом) без ознак несприятливого впливу на розвиток.

Стаття 2014 року висловила стурбованість стосовно можливих віддалених наслідків у недоношених немовлят від періодичних епізодів гіпероксії та гіпоксії, але ефекти від таких змін тиску кисню потребують наступних обстежень.

Лікування гіпербаричною оксигенацією в ІІІ триместрі застосовували в Радянському Союзі з приводу ряду станів, включно з токсемією та плацентарною недостатністю, що вважалось ефективним.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У самців мишей відзначали зниження спарювання та фертильності при впливі до 50 атмосфер гелію та кисню. Механізм та застосовність таких даних до людини невідомі.

Лікування гіпербаричною оксигенотерапією 10 чоловіків з олігоспермією асоціювалось з покращенням рухливості сперматозоїдів. У чоловіків з респіраторною недостатністю тривала терапія киснем посилювала потенцію.

Інформація про те, що комбіноване лікування гіпербаричною оксигенотерапією та вагінальним введенням силденафілу вирішує проблему вторинного непліддя у жінки  може бути випадковістю, а не терапевтичним ефектом

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 19.03.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 21.03.2018 р.

Дайвінг – підводне плавання на великій глибині з використанням аквалангу та газових сумішей. Однією з небезпек дайвінгу є декомпресійна (кесонна хвороба).

Кесонна хвороба виникає в організмі людини при швидкому переході із середовища з підвищеним атмосферним тиском повітря у середовище з нижчим тиском. Розчинений у крові азот в процесі зниження тиску бурхливо виділяється з неї і не встигає дифундувати через легені назовні (утворюються великі бульбашки газу). У легкій і помірній своїй формі проявляється у вигляді м’язового болю, свербіння шкіри, носових кровотеч; у важкій-  може настати параліч нижніх кінцівок, ураження легень і серця. Ознаки з’являються незабаром після виходу з середовища підвищеного тиску.

Альтернативні назви / синоніми:

Кесонна хвороба, декомпресійна хвороба, підводне плавання, дайвінг, глибоководне пірнання.

Рекомендації при вагітності:

Глибина до 1-ї атмосфери не більше 30-ти хвилин.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):      

Через потенційні несприятливі наслідки декомпресійної хвороби в ембріона та плода глибоководне підводне плавання не рекомендоване при вагітності. Занурення на глибину до 1 атм (1 атмосфера – 10,33 метри водного стовпчика) не призводить до таких наслідків. Підводне плавання включає в себе спуск у воду за допомогою дихального апарату, який забезпечує подачу повітря (газових сумішей) під тиском навколишнього середовища. Таким чином виникають дві проблеми: ефекти вищого за атмосферний тиску та ймовірні несприятливі наслідки декомпресійної хвороби (кесонної хвороби).

Плід особливо чутливий до перепаду тиску, оскільки циркуляція плода обходить легеневу тканину, а вона є фільтром для внутрішньосудинних бульбашок і обмежує їх доступ до головного мозку.

Повідомляється, що у деяких дорослих драйверів персистуюче овальне вікно асоціювалось з підвищеним ризиком неврологічного ураження при декомпресійній хворобі.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Більшість експериментів проводилась в компресійних камерах. Вплив на вагітних хом’яків до 5,2 атмосфер, що еквівалентно зануренню на 140 футів у морській воді (42,672 метри) не продемонстрував несприятливих наслідків для розвитку плода чи виживання. Коли у хом’яків викликали експериментальне декомпресійне захворювання відзначали підвищення частоти вроджених вад розвитку у потомства на основі виявлення вад в кожному поколінні. Тільки три тварини вижили, проте вибірка була замалою для висновків. Інше дослідження цих же авторів продемонструвало, що не лікована декомпресійна хвороба призводить до підвищення частоти вроджених вад розвитку в порівнянні з лікованими гіпербаричною оксигенацією. При впливі на щурів до 7,1 атм не спостерігали підвищення частоти несприятливих результатів вагітностей, хоча 25% тварин мали ознаки декомпресійної хвороби. Вплив на вагітних овець до 4,6 атм в період ембріогенезу аналогічно не продемонстрував несприятливих наслідків для плода. В іншому дослідженні овець піддали впливу глибини від 60 до 165 футів морської води перед пологами без несприятливих наслідків, незважаючи на зменшення плацентарного кровотоку; але у тварин, яких готували хірургічним шляхом до інвазивних процедур, смертність плодів була вищою. Найбільш ймовірно, що ця смертність була наслідком внутрішньо судинних катетерів від занурення на глибину.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Опитування жінок-дайверів з’ясувало, що 136 з 208 продовжували займатись підводним плаванням при вагітності. Порівняння жінок, які продовжували пірнати на глибину з тими, які припинили займатись дайвінгом при вагітності припустило підвищення частоти вроджених вад у дітей жінок, які при вагітності продовжили пірнання. Це припущення базувалось на 6 випадках дітей з аномаліями в групі дайвінгу проти жодного випадку в групі, де матері припинили дайвінг. Це були наступні вроджені вади розвитку: скелетні дефекти (N=2), вади серця (N=2), малі аномалії (N=2). Автори коректно зазначили можливу упередженість результатів внаслідок самостійного вибору учасників дослідження.

Також доступне повідомлення про дитину з множинними вродженими вадами розвитку, мама якої багаторазово пірнала, в тому числі на значну глибину з одним критичним підйомом.

Норвезький медичний реєстр народжень оцінював результати вагітностей партнерок 6186 професійних дайверів та їхніх 10395 дітей. Повідомили про підвищення частоти самовільних переривань вагітностей у партнерок чоловіків, які професійно займались  дайвінгом на момент запліднення (відносний ризик 1,21, 95% ДІ 1,05-1,39). Не виявлено змін інших показників.

Поточні рекомендації багатьох лікарів, спеціалістів з гіпербаричної оксигенації, та загальний консенсус підводного та гіпербаричного медичного товариства (Undersea and Hyperbaric Medical Society), також Британської дайвінгової організації є наступними: жінки не повинні займатись глибоководним підводним плаванням в період вагітності. Побоювання, що вагітні не будуть притримуватись таких жорстких рекомендацій призвели до альтернативних рекомендацій: при вагітності плавати на глибині, де тиск не перевищує 1 атмосфери (приблизно 30 футів; 9,144 метри), по часу обмежити до 30 хвилин і менше.

Не має обмежень при вагітності для простого підводного плавання (на малій [звичайній] глибині).

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Вплив дайвінгу на менструальний цикл вивчали в камерах з тиском до 5 атмосфер (130 футів у морській воді). Не виявлено змін концентрації гормонів. Невелике дослідження повідомило про вищу чутливість до декомпресійної хвороби під час і безпосередньо після менструації, яка зменшується до наступного циклу.

У самців мишей вивчали вплив на репродуктивну систему з використанням 50 амосфер. При такому високому тиску азот у повітрі необхідно замінити гелієм* з утворенням суміші геліокс (гелій з киснем для дайвінгу), яка застосовується при дуже глибокому зануренні. Також використовується новіша суміш  – кисень, азот, гелій – трімікс. У мишей спостерігали зниження лібідо та здатності запліднення самок, що асоціювалось з підвищенням частоти втрати вагітностей та зменшення рівня виживання плодів, якщо вагітність все-таки наступала. Через 8 місяців ці несприятливі ефекти частково або повністю зникали. Побічні продукти блеоміцину можуть генерувати реактивні форми кисню, що пошкоджує легені, тому данські вчені не рекомендують чоловікам, яких лікують блеоміцином займатись дайвінгом.

Гелій успішно використовується для заміни амніотичної рідини під час гістероскопічної хірургії в експериментах на вівцях. В одному випадку суміш гелій-оксиген успішно використали в пологах для контролю обструкції верхніх дихальних шляхів. В другому випадку таку ж суміш застосували при механічній вентиляції в ІІ триместрі вагітності у жінки з респіраторним дистресом внаслідок астматичного статусу. У 2015 році припустили, що інгаляція суміші гелію з киснем може допомагати при наданні допомоги в критичній ситуації при бронхіальній астмі у вагітних.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 19.03.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

 Переглянуто редакційною колегією 21.03.2018 р.

Це атмосферний газ, в природі існує в основному у вигляді молекулярного азоту, який є головною складовою частиною повітря – 78%, в меншій кількості – в мінералах у вигляді нітратів та солей амонію, незначні домішки входить до складу вугілля, нафти, тощо; є одним з основних компонентів всіх клітин та неклітинних, у вигляді білкових сполук нуклеїнових кислот, алкалоїдів. Газ азот малорозчинний у воді з низькою хімічною активністю, проте при високих температурах й тиску та/або при наявності каталізаторів утворює сполуки з воднем, металами, киснем. Азот повітря використовують у виробництві аміаку, азотної кислоти, добрив та для створення інертного середовища.

Альтернативні назви / синоніми: нітроген.

Діюча речовина: азот.

Рекомендації при вагітності: відсутня інформація.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):      

Відсутня інформація про конкретні посилання на можливі репродуктивні наслідки впливу азоту. Однак, враховуючи, що вміст азоту в атмосфері становить 78%, було б важко спроектувати експеримент з вивчення більш високих концентрацій азоту без одночасного зменшення концентрації кисню.

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня інформація.

Інформація щодо впливу на плід: відсутня інформація.

Підводне плавання (дайвінг та вагітність) на глибині понад 30 футів (9,144 метрів) не рекомендується при вагітності, тому що плід вважається не захищеним від декомпресії і ризику пошкодження від газової емболії.

У випадку підводного плавання занадто швидкий підйом може викликати кесонну хворобу*.

Рідкий азот використовується для кріоконсервування ембріонів ссавців і, як вважається, не чинить несприятливого впливу на наступний розвиток. Також кріотерапія застосовується в дерматології.

Похідні азоту відносяться до атмосферних забруднювачів  (діоксид азоту).

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 19.03.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 21.03.2018 р.

Група/призначення:  

Засоби для загальної анестезії. Галогенований інгаляційний анестетик, до цього класу також належать: енфлуран, галотан, ізофлуран, метоксифлуран, десфлуран. Покази: інгаляційний наркоз.

Севофлуран має нижчу жиророзчинність та розчинність в крові, аніж галотан чи ізофлуран, але вищу, ніж десфлуран. Анестетична потужність, виходячи з МАК на 50% менша за цей показник в ізофлурану, але на 30% перевищує такий для десфлурану. МАК – мінімальна альвеолярна анестетична концентрація – це концентрація, при якій 50% обстежених не реагують на болючi подразники.

Цей препарат є тригером злоякісної гіпертермії.

Альтернативні назви / синоніми: ультан.

Діюча речовина: севофлуран.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):      

Севофлуран був тератогенним у мишей. В той же час відсутні повідомлення про використання на ранніх термінах вагітності у людини. Відсутність досвіду застосування в період органогенезу не дозволяє оцінити ризик виникнення структурних аномалій. Окрім того, загальна анестезія, як правило, пов’язана із застосуванням багатьох препаратів. Хоча тератогенність не описана для інших двох галогенованих загальних анестетиків – галотану та метоксифлурану, досвід застосування в І триместрі доступний тільки для галотану. Севофлуран призначається безпосередньо перед пологами для аналгезії та анестезії, але вплив на новонародженого не вивчався. Вважається, що це не повинно вплинути на новонародженого інакше, ніж інші загальні анестетики. Вплив на матку (релаксація та посилення кровотечі) також аналогічний до дії інших препаратів цього класу. Всі анестетики можуть призводити до пригнічення новонародженого, що може тривати 24 години і довше.

Потенційна репродуктивна токсичність (спонтанні аборти та неплідність) при професійному впливі севофлурану не вивчалась, але викликає стурбованість, виходячи з концентрації, виявленої одним дослідженням. Надалі в цьому дослідженні визначався професійний вплив закису азоту і було з’ясовано, що медпрацівники зазнавали впливу закису азоту та інших анестетиків одночасно.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При репродуктивному дослідженні вагітним мишам вводили протягом 8 годин севофлуран та енфлуран в комбінації з різної концентрації киснем. Обидва препарати призводили до виникнення розщілини піднебіння, але частота була нижчою за ту, що спостерігали при впливі галотану. Підвищення концентрації кисню знижувало частоту цієї вади. Знахідки припускають, що розщілина піднебіння може виникати внаслідок материнської токсичності та чутливості штаму використаних мишей. При залученні резистентного до розщілин штаму мишей така вроджена вада не формувалася.

Дослідження in vitro у вагітних щурів з севофлураном, галотаном, ізофлураном продемонстрували істотне пригнічення індукованого окситоцином скорочення гладкої мускулатури матки.

Дослідження 2009 року в овець припустило малу ймовірність впливу севофлурану на артеріальний тиск матері та плоду до досягнення концентрації 1,5-2 МАК.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Тератогенність ізофлурану, енфлурану, севофлурану оцінювали  за впливом кожного на проліферацію та диференціацію клітин в G₁-фазі клітинного циклу. Теоретично вважається, що нормальний розвиток в період ембріогенезу, органогенезу, гістогенезу залежить від проліфераційних та диференціальних процесів міграції клітин. Так, до прикладу вальпроєва кислота, відомий тератоген для людини, є потенційним інгібітором G₁-фази in vitro при концентрації, вдвічі нижчій за терапевтичну концентрацію в плазмі. При концентрації анестетиків, вдвічі меншій за МАК, антипроліферативна ефективність 3 препаратів була наступною: ізофлуран = енфлуран > севофлуран. Автори дійшли висновку, що ці три препарати не мають специфічних для вальпроату властивостей, що проявляються in vitro. МАК – мінімальна альвеолярна анестетична концентрація – це концентрація, при якій 50% обстежених не реагують на болючi подразники.

Два рев’ю дійшли висновку, що інгаляційні анестетики вільно проходять до тканин плода і, в більшості випадків, концентрація в матері та плода однакова. Молекулярна вага севофлурану та наявність його в головному мозку матері підтримують таке припущення.

Повідомлення 1999 року описує використання севофлурану для підтримки загальної анестезії при не акушерському хірургічному втручанні у жінки віком 25 років в терміні 13 тижнів вагітності. Через 6 місяців народилась дівчинка вагою 2820 грам без відхилень.

Два повідомлення інформують про застосування севофлурану для ургентного кесаревого розтину. Обидва випадки закінчились успішно.

При кесаревому розтині севофлуран має переваги над ізофлураном щодо самої анестезії, стану матері та новонародженого.

Проспективне дослідження із залученням 25 учасників, які отримали 1% севофлуран для загальної анестезії, не виявило підвищення частоти несприятливих результатів. Анестезія севофлураном для матері застосовується для забезпечення анестезії для плода при внутрішньоматковому хірургічному втручанні. Повідомляється про випадок холецистектомії на 34 тижні вагітності за допомогою севофлурану та внутрішньовенно введеного реміфентанілу для анестезії. Після ургентного кесаревого розтину спостерігали виражену брадикардію у новонародженого з необхідністю реанімаційних міроприємств. Такий несприятливий наслідок в цьому окремому випадку не можна пояснити севофлураном. Згідно з інструкцією до препарату він застосовувався у 29 випадках кесаревого розтину без несприятливих наслідків для матері чи новонародженого.

Застосування препарату під час вигодовування:

Хоча севофлуран призначається в пологах, вплив на немовля, яке одразу після народження знаходиться на грудному вигодовуванні, не описаний. Ймовірно, препарат виводиться з молозивом та молоком, що припускається за наявністю його в крові матері та виходячи з молекулярної ваги, але вплив на немовля такої кількості невідомий. Однак, ризик для немовляти на грудному вигодовуванні видається низьким. Інший галогенований анестетик галотан американською академією педіатрії вважається сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Вважається, що існує певний репродуктивний ризик при використанні деяких анестетиків (самовільні викидні та неплідність). Дослідження щодо впливу інгаляційних анестетиків на працівників відділень інтенсивної терапії залучило 50 дорослих пацієнтів і наступні препарати: ізофлуран (N=19), десфлуран (N=31) за 1-годинний період. Половина пацієнтів була відключена від штучної вентиляції. Вплив постійно вимірювався з області плечей (так звана дихальна зона) медсестер. Концентрація ізофлурану та десфлурану в цій зоні перевищувала допустимі межі NIOSH в  37% та 87% випадків, відповідно, по часу 12% для ізофлурану та 49% для десфлурану. Автори вважають, що це може бути найгіршим результатом («worst-case analysis»), враховуючи обмеження цього дослідження.

Дослідження 2004 року виявило істотну асоціацію між материнським професійним впливом анестетиків при вагітності та певним дефіцитом розвитку у їхніх дітей, включно з великим та тонким моторним розвитком, неуважністю/гіперактивністю, показниками IQ.

 Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 15.03.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.03.2018 р.

Група/призначення:  

Засоби для загальної анестезії. Це галогенований вуглеводневий інгаляційний анестетик. Метаболізується до неорганічного фтору та дихлороцтової кислоти.

До цього класу також належать: енфлуран, галотан,  ізофлуран, севофлуран, десфлуран.

Покази: інгаляційний наркоз.

Альтернативні назви / синоніми: пентрокс.

Діюча речовина: метоксифлуран.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, проте наявні гепато- та ренотоксичність.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):      

Відсутність досвіду застосування в період органогенезу не дозволяє оцінити ризик виникнення структурних аномалій. Окрім того, загальна анестезія, як правило, пов’язана із застосуванням багатьох препаратів. Досвід застосування в І триместрі доступний тільки для галотану. Вплив на матку (релаксація та посилення кровотечі) також аналогічний до дії інших препаратів цього класу. Всі анестетики можуть призводити до пригнічення новонародженого, що може тривати 24 години і довше.

Метоксифлуран є гепато- та ренотоксичним.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Високі концентрації метоксифлурану пригнічують фертилізацію у морського їжака, однак, в результаті ембріони розвивались нормально. Одне дослідження повідомляє про індукцію скелетних аномалій у потомства лікованих мишей та щурів. Інші повідомлення інформують про затримку розвитку плода та затримку осифікації у щурів і мишей, що радше обумовлено не специфічною ембріотоксичністю, аніж тератогенним ефектом.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Метоксифлуран проникє через плаценту в людини. Анестезія цим препаратом застосовується у овець, також при пологах у людини – вагінальних та кесаревому розтині без несприятливих результатів у потомства. Однак, при дослідженні в овець високі дози метоксифлурану асоціювались з гіпотензією, зменшенням артеріального маткового кровотоку у матерів та загрозою для плода.

Повідомляється про слабку асоціацію (1,5, 95% ДІ 1,1-2,0) між використанням метоксифлуранової анестезії в пологах та наступним розвитком пухлин головного мозку дитячого віку. Дослідження включало аналіз лікування 570 дітей з такими пухлинами.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Інший галогенований анестетик галотан американською академією педіатрії вважається сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

 Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org). 

Адаптовано 15.03.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 15.03.2018 р. 

Група/призначення:

Засоби для загальної анестезії. Галогенований інгаляційний анестетик, до цього класу також належать: енфлуран, галотан,  метоксифлуран, севофлуран, десфлуран. Покази: інгаляційний наркоз.

Цей препарат є тригером злоякісної гіпертермії.

Альтернативні назви / синоніми: форан.

Діюча речовина: ізофлуран.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):      

Ізофлуран не був тератогенним в трьох видів тварин на фоні доз, які не чинили токсичного впливу на материнський організм. Відсутні повідомлення про використання на ранніх термінах вагітності. Відсутність досвіду застосування в період органогенезу не дозволяє оцінити ризик виникнення структурних аномалій. Окрім того, загальна анестезія, як правило, пов’язана із застосуванням багатьох препаратів. Хоча тератогенність не описана для інших двох галогенованих загальних анестетиків – галотану та метоксифлурану, досвід застосування в І триместрі доступний тільки для галотану. Ізофлуран призначається безпосередньо перед пологами для аналгезії та анестезії. Вважається, що це не повинно вплинути на новонародженого інакше, ніж інші загальні анестетики. Вплив на матку (релаксація та посилення кровотечі) також аналогічний до дії інших препаратів цього класу. Всі анестетики можуть призводити до пригнічення новонародженого, що може тривати 24 години і довше.

Потенційна репродуктивна токсичність (спонтанні аборти та неплідність) при професійному впливі ізофлурану не вивчалась, але викликає стурбованість, виходячи з концентрації, виявленої одним дослідженням. Надалі в цьому дослідженні визначався професійний вплив закису азоту і було з’ясовано, що медпрацівники зазнавали впливу закису азоту та інших анестетиків одночасно.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При репродуктивних дослідженнях самцям та самкам щурів призначали ізофлуран в середній концентрації 1,6 %  протягом 5 днів до 15 дня перед паруванням. При цьому не відзначали несприятливого впливу на процес парування та рівень плідності. Аналогічно проводилось тестування щодо структурних вад розвитку у вагітних щурів та кролів. Три групи щурів отримували в середньому 1,6-1,7% препарату з 5-денним інтервалом в період між 1 та 15 днями вагітності, а три групи кролів – 2,3% з 4-5-денними інтервалами між 6 та 18 днями вагітності. Не виявлено вроджених вад, пов’язаних з таким впливом в жодного виду тварин. В третій частині дослідження вагітні щури зазнали впливу ізофлурану в дозі 1,74% протягом 1-ї години на 15-20 гестаційні дні. Відзначали зниження надбавки ваги у матерів та виживання плодів.

Репродуктивне дослідження у мишей використало 3 рівні доз ізофлурану: слідову (0,006%), субанестетичну (0,06%), легку анестетичну (0,6%). При двох нижчих концентраціях, призначених на 4 години в день на 6-15 дні вагітності, не спостерігали несприятливого впливу на матір чи плід. Однак, легка анестетична доза, введена аналогічно, призводила до істотного зниження приросту ваги матері; токсичність для плода включала зменшення ваги плодів, зменшення осифікації плодів, мінімальний гідронефроз, збільшення кавітації тазу. Окрім того частота розщілини піднебіння також була вищою (12,1% проти 0,75% в контрольній групі). Частота розщілини була вищою також за визначену при попередніх експериментах з галотаном (1,2%) або енфлураном (1,9%).

Друге дослідження цих же авторів порівнювало вплив на вагітних щурів загальних анестетиків. Це були наступні препарати (в дужках доза): закис азоту (75%; 0,55 МАК), енфлуран (1,65%; 0,75 МАК), галотан (0,8%; 0,75 МАК), ізофлуран (1,05%; 0,75 МАК). МАК – мінімальна альвеолярна анестетична концентрація – це концентрація, при якій 50% обстежених не реагують на болючi подразники. Кожний препарат призначався на 6 годин послідовно 3 дні в одному з 3 наступних періодів вагітності: 8-10 дні, 11-13 або 14-16 дні. При порівнянні з контрольною групою спостерігали істотне зменшення надбавки ваги матерями в трьох групах (закис азоту, ізофлуран, енфлуран) після випливу на 14-16 дні. Такий вплив призводив до істотного зменшення ваги плодів у всіх 4 групах, а при впливі на 8-10 дні – в 3 групах (крім закису азоту). Вплив закису азоту на 14-16 дні спричиняв істотне (трикратне) зростання рівня резорбції та втрати плодів. Однак, в жодній з груп не спостерігали малих та великих вроджених вад розвитку.

Швейцарське дослідження з морськими свинками повідомило, що одноразовий короткий вплив ізофлурану на піці синаптогенезу індукує апоптоз нейронів головного мозку.

Призначення ізофлурану вагітним вівцям асоціювалось з ацидозом плода та зниженням серцевого індексу плода з 391 мл/кг/хвилину до 292 мл/кг/хвилину.

Повідомляється про призначення 3 анестетиків (ізофлурану, галотану, метоксифлурану) вагітним (перед пологами) та не вагітним вівцям для вимог до застосування інгаляційних анестетиків. МАК була зниженою на 40%, 25% та 32%, відповідно.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Тератогенність ізофлурану, енфлурану, севофлурану оцінювали  за впливом кожного на проліферацію та диференціацію клітин в G₁-фазі клітинного циклу. Теоретично вважається, що нормальний розвиток в період ембріогенезу, органогенезу, гістогенезу залежить від проліфераційних та диференціальних процесів міграції клітин. Так, до прикладу, вальпроєва кислота, відомий тератоген для людини, є потенційним інгібітором G₁-фази in vitro при концентрації, вдвічі нижчій за терапевтичну концентрацію в плазмі. При концентрації анестетиків, вдвічі меншій за МАК, антипроліферативна ефективність 3 препаратів була наступною: ізофлуран = енфлуран > севофлуран. Автори дійшли висновку, що ці три препарати не мають специфічних для вальпроату властивостей, що проявляються in vitro.

Дослідження 1994 року порівнювало МАК у вагітних в терміні 8-12 тижнів (всі переривали вагітність) з жінками після гінекологічного втручанням. МАК була знижена на 28% в порівнянні з невагітними жінками (середня концентрація 0,775% проти 1,075%, відповідно).

Два рев’ю дійшли висновку, що інгаляційні анестетики вільно проходять до тканин плода і, в більшості випадків, концентрація в матері та плода однакова. Молекулярна вага ізофлурану та наявність його в головному мозку матері підтримують таке припущення. За згодою дослідники продемонстрували швидке поглинання ізофлурану плодом.

Повідомлення 1991 року описало дві процедури трансплантації печінки з інтервалом в 3 дні жінці в терміні 21 тижня вагітності. Єдиним використаним інгаляційним анестетиком був ізофлуран, хоча інші препарати також призначались протягом 24,4 годин анестезії. Шляхом кесеревого розтину народилась здорова дитина.

Субанестетичні дози ізофлурану використовуються для анестезії в пологах. Дослідження 1985 року порівнювало ізофлуран (0,75% в кисню) з 50% закису азоту в кисні, які були призначені 32 жінкам рандомізовано. Використання ізофлурану призводило до кращого анестетичного ефекту, але підвищувало сонливість. Стан новонароджених не вказувався. Дослідження 1989 року використало ізофлуран (0,2-0,7%) або 30-60% закис азоту (по 30 пацієнток в кожній групі) для анестезії в пологах. Щодо новонароджених в обох групах: 7% пригнічених – оцінка за шкалою Апгар на 1-й хвилині  5-7 балів, але на 5-й хвилині – 8-10 балів. Також не виявлено різниці неонатальної поведінки, визначеної за неврологічними та адаптаційними показниками (Neurological and adaptive capacity scores, NACS) на 15 хвилині, 2 годині, 24 годині життя. У матерів ізофлуранової групи була вища концентрація фтору в сечі на 12-24 годинах після пологів в порівнянні з групою закису азоту (36,5 проти 23,6 мкмол/л), але рівень фтору в крові був однаковим в обох групах (<5,6 мкмол/л). Рівень фтору в сечі новонароджених також був однаковим (<5,6 мкмол/л).

У 1993 році 17 жінок в пологах отримали альтернативні дози 0,2% ізофлурану та 50% оксиду кисню або тільки закис азоту, з інтервалом в 1 годину, всього 3 години. Значно кращу анестезію отримували на фоні ізофлурану. Прогресуючу сонливість відзначали після 3 годин, але вона не вважалась клінічно значимою. Всі діти народились у вагінальних пологах, у всіх оцінка за шкалою Апгар на 1-й та 5-й хвилинах становила 8-10 балів. Нейроповедінкова оцінка не проводилась.

Ізофлуран призначається для анестезії при кесаревому розтині. Як і при вагінальних пологах ступінь пригнічення новонароджених оцінювалась за шкалою Апгар на 1-й хвилині до 7 балів або за NACS до 35 балів на 2-й та 24-й годинах життя. Невелике дослідження 1983 року порівнювало стан новонароджених у 4 групах (по 10 в кожній), народжених жінками, які отримували для анестезії при кесаревому розтині наступні препарати: 50% закису азоту та 50% кисню самостійно або в комбінації з 0,5% галотану, 1,0% енфлурану, або 0,75% ізофлурану. В одного новонародженого з групи енфлурану оцінка за шкалою Апгар на 1-й хвилині становила <7, а у всіх інших – ≥7 на 5-й хвилині. Не спостерігали істотної різниці між групами при нейроповедінковому оцінюванні на 2-4-й годині після пологів або при аналізі газового складу крові матері та пуповинної в пологах.

Дослідження 1977 року (in vitro) продемонструвало статистично значимий депресивний ефект ізофлурану на міометрій при та поза вагітністю. Три анестетики (ізофлуран, енфлуран, галотан) вивчались в 3 концентраціях (0,5, 1,0 та 1,5 МАК). Ступінь пригнічення залежала від дози кожного препарату і була однаковою. Інше дослідження також продемонструвало залежний від дози релаксуючий ефект ізофлурану (0,5%, 1,0%, 1,5%) на ізольовані м’язи вагітної матки людини. Всі дози спричиняли істотне зниження активності матки, але окситоцин в клінічній дозі знімав вплив анестетика. В другому дослідженні суб’єктивна оцінка крововтрати та релаксації матки була нижчою для ізофлурану в порівнянні з галотаном.

Дослідження 1998 року оцінювало вплив на 9 медичних сестер відділення реанімації видихуваного ізофлурану та десфлурану з порівнянням з рекомендованими межами національного інституту професійної безпеки та здоров’я (National Institute of Occupational Safety and Health, NIOSH). А ця межа для летючих анестетиків (без супутнього впливу закису азоту) становить максимум 2 ppm (частин на мільйон, parts  per million), хоча не прийнята адміністрацією професійної безпеки та здоров’я. Більш того, ця межа є суперечливою і деякими вважається безпідставно низькою.

Застосування препарату під час вигодовування:

Хоча ізофлуран призначається в пологах, вплив на немовля, яке одразу після народження знаходиться на грудному вигодовуванні, не описаний. Ймовірно, ізофлуран виводиться з молозивом та молоком, що припускається за наявністю його в крові матері та виходячи з молекулярної ваги, але вплив на немовля такої кількості невідомий. Однак, ризик для немовляти на грудному вигодовуванні здається низьким. Інший галогенований анестетик галотан американською академією педіатрії вважається сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Вважається, що існує певний репродуктивний ризик при використанні деяких анестетиків (самовільні викидні та неплідність). Дослідження щодо впливу інгаляційних анестетиків на працівників відділень інтенсивної терапії залучило 50 дорослих пацієнтів і наступні препарати: ізофлуран (N=19), десфлуран (N=31) за 1-годинний період. Половина пацієнтів була відключена від штучної вентиляції. Вплив постійно вимірювався з області плечей (так звана дихальна зона) медсестер. Концентрація ізофлурану та десфлурану в цій зоні перевищувала допустимі межі NIOSH в  37% та 87% випадків, відповідно, по часу 12% для ізофлурану та 49% для десфлурану. Автори вважають, що це може бути найгіршим результатом («worst-case analysis»), враховуючи обмеження цього дослідження.

Дослідження 2004 року виявило істотну асоціацію між материнським професійним впливом анестетиків при вагітності та певним дефіцитом розвитку у їхніх дітей, включно з великим та тонким моторним розвитком, неуважністю/гіперактивністю, показниками IQ.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 15.03.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.03.2018 р.

Група/призначення:  

Засоби для загальної анестезії. Це газ з довгою історією використання в медицині та стоматології.

Покази: інгаляційний наркоз.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: закис азоту.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини та експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):      

Дані від експериментальних тварин припускають ризик, але вплив на них тривав довше, а дози були вищими, ніж звичайні для людини. Для плодів тварин  закис азоту є ембріо- та фетотоксичним з тривалими наслідками. Щодо людини, то інформація не є настільки чіткою. Більшість даних про спонтанні аборти, неплідність, зниження ваги новонароджених спирається на результати анкетування. Всі ці повідомлення були ретроспективними, визначали вплив закису азоту в операційних приміщеннях та стоматологічних клініках, а не на конкретну людину, без врахування  конкретної величини впливу та типу анестетика. Більше того, ці дослідження не завжди враховували інші фактори (наявність або відсутність сучасного обладнання, вік матері, паління, прийом інших медикаментів) і розцінювали вплив закису азоту виключно на основі найменування посади працівника. Не зважаючи на це, підвищений ризик самовільного переривання вагітності та неплідності при тривалому впливі закису азоту таки існує, але доза та величина ризику потребують подальших досліджень. Більше того, загальна анестезія в І та ІІ триместрах асоціюється зі зменшенням ваги новонароджених, але причина цього не встановлена. Щодо вроджених вад розвитку: доступні дані не свідчать про підвищений ризик структурних аномалій при одноразовому або тривалому впливі закису азоту. Хоча закис азоту є найчастіше використовуваним анестетиком, він ніколи не призначається самостійно, а тільки в комбінації з іншими препаратами. Тому найбезпечнішим рішенням є проводити планові хірургічні втручання поза періодом вагітності або, як мінімум, після закінчення періоду органогенезу. Також відомо про професійний вплив на жінок, які працюють в операційних приміщеннях – це вплив відпрацьованого анестетичного газу (waste anesthetic gas (WAG). Останні дослідження продемонстрували, що діти жінок з професійним впливом можуть мати нейророзвитковий дефіцит. Тому є потреба у проведенні досліджень для з’ясування нейротоксичності пренатального впливу закису азоту.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження 1967 року вивчало вплив 45-50% закису азоту на вагітних щурів на 2, 4, 6 дні, починаючи з 8 дня вагітності. При порівнянні з контрольною групою виявлено залежне від дози підвищення частоти загибелі ембріонів та резорбції, затримки розвитку, скелетних мальформацій (хребці та ребра); співвідношення по статі (самець : самка) у плодів, що вижили буле зменшеним. Резорбція та загибель плодів були істотно вищими у щурів з впливом закису азоту 0,1% або 1,5% в суміші з киснем, який тривав протягом 8-24 годин на день в середині вагітності. Нижча концентрація (0,01%) не впливала на частоту резорбції, але підвищувала число загиблих плодів.

Дослідження 1978 року не виявило тератогенного впливу, зміни співвідношення за статтю у плодів, які вижили, підвищення частоти втрати плодів у вагітних щурів з впливом по 8 годин на день протягом вагітності закису азоту (1%, 10%, 50%) або закису азоту (10%) разом з галотаном (0,16%). Однак, у всіх 4 групах з впливом закису азоту відзначали затримку розвитку плодів. Вплив на вагітних щурів 50% закису азоту по 25 хвилин на день три послідовні дні в середині вагітності підвищував рівень загибелі плодів, але не впливав на їх розвиток. Інше дослідження повідомляє про вплив на вагітних щурів закису азоту самостійно (0,005% або 0,05%) або суміші закису азоту (0,05%) та галотану (0,001%) по 7 годин на день протягом 15 днів вагітності. При цьому не спостерігали несприятливого впливу на ембріон чи плід.

Постійний вплив на вагітних щурів закису азоту (0,5%) від 1 до 19 дня вагітності призводив до істотного підвищення частоти резорбції, затримки розвитку плодів, скелетних аномалій, зменшення співвідношення самець : самка у плодів, що вижили. У продовження цього дослідження визначали порогову дозу, яка призводила до таких наслідків, використовуючи концентрацію 0%, 0,1%, 0,05% та 0,025%. Тільки у тварин з впливом концентрації 0,1% продемонстровано підвищення частоти резорбції та затримки розвитку плодів. Ця ж група дослідників повідомила про третє дослідження з впливом на вагітних щурів з перервами (6 годин/день, 5 днів/тиждень) закису азоту 0%, 0,025%, 0,05%, 0,1% та 0,5% протягом вагітності. Зазначено істотне зменшення розмірів потомства на фоні тільки найвищої концентрації, але в жодній з груп не спостерігали скелетних деформацій чи резорбції плодів.

Повідомляється про вплив на вагітних хом’яків закису азоту (70-95%) в суміші з киснем протягом 24 годин в період органогенезу. Підвищення рівня загибелі плодів відзначали тільки на фоні концентрації 90-95%, але не можна виключити індуковану гіпоксією смертність. Невелика, але істотна кількість плодів мала вроджені вади: розщілину піднебіння, дефекти кінцівок, кили кишківника, набряк плода), але при цьому не спостерігали залежності від дози. У 1974 році повідомили про вплив на вагітних хом’яків комбінації закису азоту (60%) та галотану (0,6%) протягом 3 годин на день на 9-й, 10-й або 11-й гестаційні дні. Не виявлено зміни співвідношення по статі серед плодів, що вижили. При порівнянні з контрольною групою тварин рівень резорбції зростав при впливі на 11-й день, а зменшення ваги плодів – на 10-й та 11-й дні.

Дослідження 1980 року вивчало вплив на вагітних щурів закису азоту (70%-75%) або ксенону (70%-75%) протягом 24 годин на 9-й гестаційний день. При порівнянні з контрольною групою та групою з впливом ксенону в групі закису азоту відзначали істотне підвищення частоти резорбції та вроджених вад розвитку плодів (затримку розвитку скелету, зрощені ребра, енцефалоцеле, гідроцефалію, анофтальмію, мікрофтальмію, гастрошизис, гонадальну агенезію). Такий самий експеримент повторила інша група дослідників, використавши 4 різні концентрації закису оксиду: 0,75%, 7,5%, 25%, 75%. Поріг токсичності визначено при концентрації >25%, тому що тільки у тварин з впливом 75% концентрації спостерігали істотне підвищення частоти великих та малих вроджених вад розвитку. Однак, всі рівні концентрації призводили до значного підвищення малих варіацій із залученням ребер та грудини.

Інше дослідження цієї ж групи вчених порівнювало вплив закису азоту на вагітних щурів з впливом 3 інших анестетиків (ізофлуран, галотан, енфлуран). Доза закису азоту становила 75% (0,55 МАК). МАК – мінімальна альвеолярна анестетична концентрація – це концентрація, при якій 50% обстежених не реагують на болючi подразники. Кожний препарат призначався на 6 годин послідовно 3 дні в одному з 3 наступних періодів вагітності: 8-10 дні, 11-13 або 14-16 дні. При порівнянні з контрольною групою спостерігали істотне зменшення надбавки ваги матерями в трьох групах (закис азоту, ізофлуран, енфлуран) після випливу на 14-16 дні. Такий вплив призводив до істотного зменшення ваги плодів у всіх 4 групах, а при впливі на 8-10 дні – в 3 групах (крім закису азоту). Вплив закису азоту на 14-16 дні спричиняв істотне (трикратне) зростання рівня резорбції та втрати плодів. Однак, в жодній з груп не спостерігали малих та великих вроджених вад розвитку.

Не виявлено ознак репродуктивної токсичності у мишей з впливом закису азоту (0,5%, 5%, 50%) протягом 4 годин на день на 6-15 дні вагітності. В аналогічному експерименті вплив на самців мишей протягом 9 тижнів не впливав на фертильність. Виходячи з попередніх даних автори дійшли висновку щодо репродуктивної токсичності анестетиків у порядку зменшення: галотан > енфлуран > метоксифлуран > закис азоту. Дослідження 1990 року інформує, що короткий вплив на двоклітинний пре-імплантаційний ембріон миші закису азоту/кисню (60%/40%) призводить до зриву наступного поділу ембріону та розвитку бластоцисти.

Дослідження 1989 року визначило найбільш чутливий період тератогенного впливу закису азоту на ембріон щурів. Вагітні тварини зазнали впливу 60% закису азоту протягом 24 годин щодня в терміні 6-12 днів вагітності. Не виявлено різниці між 7 групами в кількості народжених живими, у вазі та співвідношенні статей плодів. Однак, при порівнянні з тваринами контрольної групи відзначили істотне підвищення середнього відсотку резорбції від кількості потомства та числа резорбцій при впливі на 8 і 11 дні. Частота великих скелетних аномалій (ребра та хребці) зростала тільки у випадку впливу на 9 день, але малих скелетних дефектів – на 8 та 9. Частота правобічної аортальної дуги та лівобічної пупкової артерії – дефектів, показових відносно порушення латеральності –  зростала при пренатальному впливі на 8 день, а гідроцефалії – на 9 день гестації.

Дослідження 1986 року на мишах перевіряло гіпотезу щодо пошкодження головного мозку, що розвивається та поведінкових порушень при пренатальному впливі закису азоту (75% з 25% кисню протягом 6 годин на 14 день вагітності) або постнатального впливу (аналогічна суміш протягом 4 годин на 2 постнатальний день). При порівнянні з контрольними тваринами потомство (від 6 постнатального дня до 6 місяців життя) з пренатальним або постнатальним впливом демонструвало різні відхилення в поведінці, включно з моторним розвитком перед відлученням та загальною активністю. По досягненню дорослого віку відмічено істотні морфологічні зміни головного мозку. Дослідження 1986 року у щурів також виявило, що пренатальний вплив призводив до постійного порушення спонтанної рухової імпульсації головного мозку, причому частіше у самок. При використанні трошки іншого протоколу у щурів ці ж вчені спостерігали тонкі відмінності з контролями у показниках росту на 14 та 21 дні та зниження рефлексів, що вказує на порушення нормального розвитку. У четвертому дослідженні на мишей впливали  закисом азоту в період органогенезу і спостерігали зниження «акустичної реакції переляку» (startle reflex) на 60 та 95 дні життя.

Наслідки впливу закису азоту на нервові закінчення (конуси), що розвиваються і знаходяться в передньому мозку новонароджених щуренят описали у 1993 році. Дитинчата зазнали впливу 3 концентрацій закису азоту (25%, 50%, 75%) за 6-годинний період  на 1 постнатальний день. Виявлено залежну від дози активність ферменту конусу росту (протеїнкінази С; protein kinase C), причому найнижча концентрація не впливала на активність ферменту. Однак, концентрація 75% знижувала активність до 63%. Доза 50% також знижувала активність протеїнкінази С, але менше. На думку авторів, зниження активності ферменту може асоціюватись з довготривалими морфологічними або поведінковими неврологічними порушеннями у дитинчат.

Вплив препарату на фертильність у щурів описали у 1990 році. На дорослих незайманих самок впливали газом протягом 4-денних овуляторних циклів. Закис азоту порушував продукцію гонадотропін-рилізинг гормону в гіпоталамусі, що призводило до гальмування його вивільнення і тому, овуляції.

Припускається, що токсичний вплив закису азоту на розвиток в експериментальних тварин пов’язаний з пригніченням синтезу тимідину та/або метіоніну. В клітинах людини закис азоту порушує дію вітаміну В₁₂, важливого для синтезу ДНК. Однак, є докази того, що одночасне призначення ізофлурану захищає від тератогенності закису азоту у щурів, що суперечить біохімічному механізму.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Плацентарний трансфер.

Закис азоту швидко проникає через плаценту у людини, концентрація в плодовому кровообігу приблизно еквівалентна материнській. У 1970 році при дослідженні виявлено, що концентрація препарату в судинах пуповини становила 91% від материнської і швидко підвищувалась з подовженням тривалості анестезії.

Спонтанне переривання.

Ряд повідомлень та рев’ю описали і аналізували асоціацію між самовільними викиднями та впливом анестетиків (інгаляційних) в операційних, стоматологічних клініках при хірургічних втручаннях.

Основне стурбування викликає концентрація газів, таких як закис азоту, у приміщеннях, які не обладнані сучасним устаткуванням для очистки. Стаття 1972 року наводить результати дослідження, яке визначило рівень закису азоту в операційних в середньому на рівні 130 ppm (частин на мільйон, parts  per million) – 0,013%, але пік становив 428 ppm (0,048%). Навіть вищі рівні (9700 ppm, або 0,97%) були визначені в інгаляційній зоні анестезіологів. Повідомлення 1970 року повідомило результати нагляду за медичними сестрами (67 операційних / 92 хірургічних) та лікарями (50 анестезіологів / 81 інших спеціальностей), які рутинно піддавались впливу анестетиків в операційних приміщеннях. В першій групі 29,7% вагітностей в операційних медсестер закінчились самовільним перериванням в порівнянні з 8,8% в контрольній групі. В другій групі частота самовільних викиднів становила 37,8% та 10,3%, відповідно. В обох основних групах самовільне переривання наступало раніше, ніж в контрольній – 8 тижнів проти 10 тижнів, відповідно. Однак, це дослідження не змогло визначити специфічного анестетика, як і причинного фактору.

Результати американського національного наглядового дослідження персоналу операційних повідомлено у 1974 році. Нагляд охопив членів 4 організацій, які, в свою чергу, охоплюють весь персонал в США, що знаходиться під впливом низьких рівнів інгаляційних анестетиків. Результати були статистично значимими при порівнянні з контрольною групою щодо терміну переривання (тиждень гестації) або за зниженням співвідношення статей в основній групі.

Наглядове  дослідження в групі лікарів-жінок в Англії та Уельсі визначало результати вагітностей у 1977 році. Аналіз включив 9044 вагітностей, які поділили на 3 групи: працюючі в даний час анестезіологи (N=670), інші спеціалісти (включені студенти-медики, не включені радіологи, N=6377), лікарі, які в даний час не працюють (N=1997). Скоригована частота самовільних викиднів становила 13,8%, 13,8% та 12,0%, відповідно. Рівень мертвонароджень становив: 17,3%, 8,3% та 10,3%, відповідно. Про інше англійське наглядове дослідження з охопленням жінок та чоловіків з впливом анестетиків повідомили у 1979 році. Рівень самовільних викиднів (відсоток від діагностованих запліднень) у чоловіків,  жінок, обох батьків з таким впливом в порівнянні з парами без такого впливу становив 15,7%, 34,4%, 23,1% та 9,8%, відповідно.

Оскільки стоматологи та їхні асистенти можуть знаходитись під впливом вищих концентрацій інгаляційних анестетиків, аніж персонал лікарняних операційних, нагляд саме за цими працівниками провели та повідомили про нього у 1980 році. Було залучено понад 22000 стоматологів (98,5% чоловіки) та понад 21000 асистентів (99,1% жінки). Тільки 19% індивідів знаходились під впливом галогенованих анестетиків  на додачу до закису азоту. Дві групи надалі класифікували за величиною впливу протягом року до запліднення (відсутній вплив; не значний/легкий/менший вплив (1 – 2999 годин в останню декаду); виражений/важкий/значний (>3000 годин в останню декаду). Після корекції на паління, вік, акушерський анамнез знайдено істотну асоціацію між впливом анестетиків та рівнем самовільного переривання у асистентів стоматологів (8,1% без впливу; 14,2% менший вплив; 19,1% більший вплив). Також значною була асоціація у жінок стоматологів, але рівень спонтанного переривання становив половину від визначеного в асистентів стоматологів. Коротке повідомлення 1986 року інформує про 6 самовільних абортів у 4 жінок за 17- місячний період. Ці жінки працювали у відділенні щелепно-лицевої хірургії, де використовують 35% закис азоту для седації при процедурах. В операційних концентрація закису азоту коливалась в межах 0,01%-0,04%, але підвищувалась до 0,07%, якщо пацієнти розмовляли. Дослідження 1995 року виявило істотне підвищення частоти самовільних абортів у жінок-асистенток стоматологів, які працювали 3 та більше годин на тиждень в клініках без сучасного очисного устаткування. Після корекції на вік, паління, кількість приготованих сумішей відносний ризик становив 2,6% (95% ДІ 1,3-5,0).

На противагу вищенаведеним повідомленням два дослідження не виявили асоціації між постійним впливом закису азоту та самовільним перериванням вагітності, а третє знайшло тільки часткову асоціацію. При порівнянні з контрольною групою без такого впливу співвідношення шансів для самовільного переривання вагітності у асистентів стоматологів, які працюють в приміщеннях без очисного устаткування, та стоматологічних навчальних закладах Данії становило 0,9 (95% ДІ 0,4-2,1) та 0,3 (95% ДІ 0,0-1,8), відповідно. Шведське дослідження з охопленням 1711 акушерок з впливом закису азоту (>50% пологів) не виявило асоціації з підвищеним ризиком самовільних абортів (0,95; 95% ДІ 0,62-1,47).  Дослідження не враховувало наявності очисного обладнання для залишкового газу. Дослідники дійшли висновку, що робота в нічну зміну та велике навантаження підвищують ризик виникнення самовільного переривання вагітності. Більш раннє дослідження порівняло частоту самовільних абортів у 563 заміжніх анестезіологів, працюючих та непрацюючих, з 828 лікарями-жінками контрольної групи. Рівень становив 18,3%, 13,7% та 14,7%, відповідно.

Повідомлення 1980 року описало результати вагітностей 187 жінок, які зазнали впливу інгаляційних анестетиків (с основному закису азоту) під час професійної діяльності або з таким впливом у їхніх чоловіків або тих, кому проводилось хірургічне втручання в період вагітності. Це було розширенням дослідження щодо професійного впливу інгаляційних анестетиків на рівень самовільного переривання вагітності у жінок стоматологів та асистенток стоматологів (N=12929). Рівень самовільних викиднів І триместру в 4 наступних групах становив: контрольна (N=8654, не було впливу чи хірургічного втручання); вплив / не було хірургічного втручання (N=4088); не було впливу / хірургічне втручання (N=122); вплив / хірургічне втручання (N=65) – 5,1%, 8,6%, 8,0% та 14,8%, відповідно. Частота переривань в ІІ триместрі була наступною: 1,4%, 2,6%, 6,9% та 0%, відповідно. Канадське дослідження порівнювало вагітних, яким проведено ургентне (не заплановане) хірургічне втручання з жінками без хірургічного втручання в період вагітності. Хірургічне втручання (як правило, гінекологічне) під загальною анестезією в І або ІІ триместрах асоціювалось з підвищеним ризиком самовільного аборту (2,0; 95% ДІ 1,10-3,64). Ризик також підвищувався після процедур під загальним наркозом без залучення плоду (1,54; 95% ДІ 1,03-2,30). Дослідження 1986 року щодо загальної анестезії з закисом азоту у 433 жінок (9 пар близнюків) у І та ІІ триместрах не виявило асоціації з самовільними викиднями.

Нарешті, дослідження 1985 року об’єднало дані 6 досліджень для з’ясування ризику самовільного переривання у персоналу операційних (лікарі та медичні сестри) – 1,3; 95% ДІ 1,2-1,4.

Вроджені вади розвитку.

Ряд досліджень вивчали зв’язок між впливом закису азоту в І триместрі та вродженими вадами розвитку. Два більш ранні дослідження не виявили такої асоціації, але кількість випадків була малою. Більше дослідження також не виявило асоціації між хірургічною анестезією та вродженими аномаліями. Інше попередньо цитоване повідомлення інформує про загальну частоту вроджених вад у народжених живими, яка не відрізнялась при порівнянні групи жінок-анестезіологів (N=583; 5,2%) з контрольною групою жінок (N=828; 4,9%). Однак, по-окремий аналіз продемонстрував істотно вищий показник вроджених вад (6,5%) у працюючих анестезіологів в порівнянні з тими, що не працюють (2,5%), але не значно вище, ніж в контрольній групі.

Наглядове дослідження 1974 року в групі з 621 жінки анестезиста виявило частоту вроджених вад (великих та малих) у працюючих матерів на рівні 16,4% в порівнянні з 5,7% у непрацюючих. Біля половини з цих вад були аномаліями шкіри. Інше національне наглядове дослідження 1974 року, згадуване вище, повідомило наступну частоту вроджених вад (всі аномалії шкіри виключено) в групах (без впливу та з впливом) у членів наступних організацій:  американської спілки анестезіологів (ASA) 3,4% проти 5,9%, американської асоціації анестезистів (AANA) 5,9% проти 9,6%, асоціації операційних медсестер (AORN)/асоціації технічного персоналу операційних  (AORT) 7,0% проти 7,7%. Перші два порівнянні були статистично значимими. Також надано частоту вроджених вад розвитку (за виключенням аномалій шкіри) у дружин чоловіків з впливом в 3-х групах: 5,4%, 8,2%, 6,4%, відповідно. Дослідження 1977 року виявило істотну частоту дефектів серця/великих судин у працюючих анестезіологів (13,8%) в порівнянні з комбінованою групою інших лікарів (3,6%) або раніше проведеним популяційним дослідженням (6,6%). Однак, не виявлено різниці в частоті інших вроджених вад (дефектів нервової трубки, орофаціальних розщілин, клишоногості, вродженого вивиху стегна, гідроцеле, гіпоспадії, епіспадії, сечостатевих вад).

Частота вроджених вад (% від народжених живими) за даними дослідження 1979 року у анестезіологів з впливом анестетиків становила 9,3% (N=22) для батьків (чоловіків), 4,8% (N=1) для матерів з відповідним впливом, 15,0% (N=3) у випадку впливу на обох батьків, ця частота суттєво не відрізняється від показників контрольної групи.

Також не виявлено істотного підвищення частоти вроджених вад у дослідженні 1980 року щодо хірургічного втручання на ранніх термінах вагітності. Анестетики застосували при процедурах у 187 жінок в І триместрі та 100 – в ІІ. Частота вад у випадку хірургічного втручання в І та ІІ триместрах при відсутності професійного впливу  інгаляційних анестетиків склала 3,1% та 5,8%, відповідно. При хірургічному втручанні та одночасному професійному впливі показник склав 7,2% та 2,3%, відповідно. Різниця не була істотною. Дослідження 1986 року аналізувало результати 375 випадків (8 пар близнюків) накладання цервікальних швів та 58 інших хірургічних втручань (1 пара близнюків), що проводилось під загальним наркозом із закисом азоту. Випадки надалі обмежили за гестаціним віком на момент процедури: >16 тижнів або ≤16 тижнів. Жодна з виявлених вроджених вад не може бути пояснена впливом анестетика. Дослідження 1985 року поєднало результати 6 досліджень для визначення відносного ризику вроджених аномалій – 1,2 (95% ДІ 1,0-1,4) для вагітних лікарів та медичних сестер операційних блоків.

На основі даних шведських реєстрів охорони здоров’я за період 1973-1981 років дослідження 1989 року проаналізувало 5405 випадків не акушерських хірургічних втручань в період вагітності. Було застосовано наступні види анестезії: загальна (54%; 99% з них комбінація із закисом азоту), регіональна (14%), невідома (32%). Частоту вроджених вад, мертвонароджень, неонатальної смерті до 7 дня життя, зменшення ваги новонароджених визначали в залежності від триместру вагітності, коли проводилась процедура. Для вроджених вад відносний ризик та 95% ДІ (в дужках) для І, ІІ, ІІІ триместрів та загальний становив 1,0 (0,8-1,4); 0,9 (0,6-1,2); 1,5 (1,1-2,2); 1,1 (0,9-1,3), відповідно. Частота всіх вроджених вад становила біля 5% та біля 1,9% для великих вад. Обидва показники відповідали аналогічним в шведській популяції. Ризик мертвонароджень також істотно не відрізнявся від загальнопопуляційного показника (1,4; 95% ДІ 1,0-1,8), але ризик смертності до 7 дня життя був підвищеним (2,1; 95% ДІ 1,6-2,7); більшість з цих випадків у маловагових новонароджених. Частота малої ваги новонароджених (<2500 грам) та дуже малої ваги (<1500 грам) була підвищеною у всіх триместрах і в цілому (2,0 (95% ДІ 1,8-2,2) та 2,2 (1,8-2,8). Зменшена вага була обумовлена недоношеністю та внутрішньоутробною затримкою розвитку. Частота передчасних пологів серед всіх оперованих матерів становила 7,47% проти 5,13% в контрольній групі (р<0,001).

На основі цих же даних у 1990 році повідомили про можливу асоціацію між хірургічним втручанням в І триместрі та дефектами нервової трубки (ДНТ); на основі аналізу 2252 немовлят. В 6 дітей діагностовано ДНТ (очікувані 2,5 випадків), причому вважають, що в однієї дитини з цих був синдром Меккеля*. Ще в однієї дитини діагностували гідраненцефалію, але аутопсія дійшла висновку про великого розміру енцефалоцеле. Всього оперативне втручання в період закриття нервової трубки проводилось у 572 випадках (гестаційні тижні 4-5). Матері 5 дітей з 6 з ДНТ (очікувані 0,6) пройшли хірургічну процедуру в цей термін, але тільки 3 зазнали впливу закису азоту. Матері дитини з гідранцефалією хірургічне втручання проводилось на 8 тижні вагітності без застосування закису азоту. Автори не змогли встановити причетність хірургічного втручання до ДНТ.

Популяційне дослідження випадок-контроль повідомляє про 12 (1,7%) дітей в групі 694 матерів дітей з вадами центральної нервової системи (ЦНС), яких проводилось хірургічне втручання під загальним наркозом в І триместрі. Порівняння проводилось з 34 (1,1%) серед 2984 з контрольної групи. Аналіз всіх випадків вад ЦНС та впливу загальної анестезії в І триместрі виявив наступний відносний ризик: ДНТ (345 випадків; 3 випадки впливу) – 0,7, 95% ДІ 0,2-2,4; мікроцефалія (91 випадок; 1 випадок з впливом) – 1,7, 95% ДІ 0,2-13,5; гідроцефалія (198 випадків; 7 випадків з впливом) – 3,8, 95% ДІ 1,6-9,1. При аналізі ізольованих вад ЦНС відносний ризик для 3-х вад становив: 1,1 (0,3-4,9), 3,8 (04-33,0), 0,0 (0,00-4,1). Однак, коли до аналізу включили множинні дефекти ЦНС, а це були 70 випадків (7 з впливом) гідроцефалії (9,6; 95% ДІ 3,8-24,6), 8 випадків (3 з впливом) гідроцефалії з дефектами очей (39,6; 95% ДІ 7,5-209,2), 2 випадки (2 з впливом) гідроцефалії з катарактою. Автори не ідентифікували препарати, застосовані для загальної анестезії. Отримані дані потребують додаткових досліджень.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Pеrinatal Project), моніторуючи 50282 пари мати-дитина, ідентифікував 76 випадків впливу закису азоту в І триместрі. В цій групі виявлено 4 немовлят з вродженими вадами розвитку (співвідношення шансів 0,75).  Не виявлено асоціації між препаратом та вадами.

Нейротоксичність.

Вважається, що механізмом дії закису азоту в анестетичній концентрації є блокада N-метил-D-аспартат (N-methyl-D-aspartate (NMDA) глютаматових рецепторів.  Це також призводить до нейротоксичного впливу, який можна попередити певними препаратами (такими як бензодіазепіни, барбітурати, галотан, ізофлуран, пропофол, скополамін, атропін), які підвищують пригнічення ɣ-аміно-масляної кислоти (GABA). Однак, додавання до закису азоту кетаміну, іншого антагоністу NMDA без супутнього використання агоністів GABA продемонструвало потенціювання нейротоксичності у тварин. Поширене використання закису азоту разом з GABA-ергічними препаратами при загальній анестезії в акушерстві та педіатрії може призводити до нейротератогенності в період розвитку головного мозку (синаптогенез; від ІІІ триместру вагітності до кількох років після народження). Дослідження у 7-денних щурів продемонстрували цю тератогенність у вигляді поширеної апоптотичної нейродегенерації, зниження синаптичної функції гіпокампу, постійного порушення пам’яті та навчання.

Дослідження 2004 року визначало асоціацію між впливом на матерів відпрацьованого анестетичного газу в період вагітності та розвитку дітей. Хоча конкретний газ не вказувався, період проведення аналізу (1983-1996 роки) припускає, що це були закис азоту, галотан, ізофлуран. 40 дітей (віком 5-13 років), народжених анестезіологами та операційними медичними сестрами, які зазнали впливу відпрацьованого анестетичного газу, порівняли з 40 дітьми інших лікарів та медичних сестер, що не працювали в операційних. Всіх дітей протестували, а матерів опитали. Розвиток дітей в 2 групах був однаковим, але у дітей з основної групи були нижчі показники моторної активності та ознаки зниження уваги і гіперактивності. Більше того, рівень впливу істотно і негативно корелював з показниками тонкої моторики та IQ. Дослідники дійшли висновку, що ці результати підтримують гіпотезу про те, що професійний вплив відпрацьованого анестетичного газу в період вагітності може бути фактором ризику малого неврологічного дефіциту у дітей.

Інші наслідки.

Субанестетичні дози закису азоту застосовуються для аналгезії в пологах. При такому використанні препарат не впливає на активність матки. На противагу цьому, тривала загальна анестезія закисом азоту може викликати неонатальний ацидоз та збільшення частоти низьких показників за шкалою Апгар. Дослідження 1988 року дійшло висновку про асоціацію переривчастих доз закису азоту для акушерської аналгезії з ризиком розвитку залежності від амфетаміну в подальшому житті. Вважають, що механізмом цього явища є ефект імпринтингу. Однак, це дослідження піддали критиці за недосконалість.

 Двохвилинна інгаляція 30% закису азоту з киснем для аналгезії в пологах призводить до зменшення центрального судинного опору в матері та плода. Хоча ця доза, як правило, є безпечною для матері та плода, церебральна гіперемія, індукована закисом азоту, може підвищувати ризик внутрішньочерепних кровотеч у недоношених новонароджених.

Зменшення ваги доношених новонароджених асоціювалось з професійним впливом закису азоту, про що повідомляє дослідження 1999 року, в основі якого були дані шведської асоціації акушерок. Постійний вплив закису азоту в ІІ триместрі асоціювався зі зниженням ваги на 77 грам та підвищенням кількості малих для гестаційного віку немовлят. Нагляд 1977 року з охопленням дітей анестезіологів повідомив про істотне зниження ваги немовлят (≤2500 грам) в порівнянні з дітьми інших двох груп лікарів. Низьку вагу новонароджених у матерів-анестезіологів також відмітили у 1979 році, особливо це стосувалось новонароджених дівчаток. Більш того, це дослідження виявило нижче співвідношення статей чоловіча : жіноча.

Шведське популяційне дослідження випадок-контроль виявило асоціацію між лейкемією дитячого віку та анестезією закисом азоту в пологах. Матері 411 дітей з більшою ймовірністю, ніж в контрольній групі отримували анестетик (1,3; 95% ДІ 1,0-1,6).

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Розчинність в крові та тканинах є низькою. Період напіввиведення дуже короткий (<3 хвилин), тому вплив на немовля є малоймовірним.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У жінок.

Дослідження 1972 року відзначило підвищений рівень неплідності у жінок-анестезіологів. Воно проводилось у Великій Британії, 65 (12%) з 563 заміжніх анестезіологів повідомили про невідомої причини неплідність в порівнянні з 6% в контрольній групі. Однак, 36 (44%) з них нарешті завагітніли, незважаючи на те, що 92% продовжили працювати. Нагляд 1979 року відзначив, що 30% анестезіологів обох статей мали труднощі в заплідненні, але неплідність спостерігали тільки у 3% з них.

Дослідження 1992 року визначало наслідки впливу закису азоту з довкілля на плідність у асистенток стоматологів. Група з 7000 жінок-асистенток була охоплена, 459 з них відповідали вимогам дослідження. З останніх 418 (91%) прийняли участь в телефонному опитуванні. Дані отримували протягом 13 менструальних циклів (приблизно 1 рік). Первинний статистичний аналіз включав порівняння скоригованого рівня плідності. Не виявлено різниці у 121 асистентки, що працювала <5 годин/тиждень (N=85, співвідношення 1,05) або ≥5 годин/тиждень  (N=36, мпіввідношення 1,15) в клініках з очисним обладнанням. На противагу цьому, серед 60 асистеток, що працювали в установах без такого обладнання, в 41 жінки, що працювала <5  годин/тиждень було істотно вище скореговане співвідношення (1,01), аніж у 19 працюючих ≥5 годин/тиждень жінок (0,41). Окрім того, дослідження визначало поширеність самовільних переривань. Серед 325 вагітностей (93 виключені, оскільки були вагітними на момент обстеження) 10 були визначені як «високого ризику» впливу в приміщенні без очисного обладнання. Рівень спонтанних абортів склав 50% (5/10), в той час як серед інших 315 інших вагітностей абортом закінчились 25 (8%).

Шведське дослідження 1996 року із залученням акушерок отримало аналогічні результати. Дані також накопичували протягом 13 менструальних циклів. Вплив закису азоту виявлено тільки у акушерок, які приймали >30 пологів/місяць із застосуванням цього газу (співвідношення 0,64).

У 1995 році описали вплив загальної анестезії у пацієнток, яким проводився трансфер ембріону після екстракорпорального запліднення (Допоміжні репродуктивні технології та вагітність). При процедурі трансферу застосовували наступну  аналгезію: седація (опіати, діазепам, прометазин)/місцева анестезія (120 циклів, 88 пацієнток); епідуральна блокада (139 циклів, 111 пацієнток), загальна анестезія (закис азоту, галотан, опіати, барбітурати; 173 цикли, 112 пацієнток). Групи не відрізнялись за кількістю прижитих ембріонів та якістю трансферу. Однак, рівень клінічних вагітностей в групі із застосуванням загальної анестезії був значно нижчим, аніж в інших: 25,8%, 23,7%, 14,5%, відповідно. Рівень народжень також був істотно нижчим в групі загальної анестезії: 19,2%, 20,1%, 8,7%, відповідно. Автори дійшли висновку про виникнення несприятливих наслідків після трансферу ембріону у випадку застосування загальної анестезії, що, можливо, пов’язано з впливом закису азоту. Однак, дослідження 1999 року на основі даних 7 програм лікування неплідності, що включали перенесення яйцеклітини та сперматозоїду до фалопієвої труби, де запліднення відбувається природнім шляхом (gamete intra-fallopian transfer (GIFT), не виявило істотної різниці рівня клінічних вагітностей чи народжень у жінок, які отримували закис азоту (або інші анестетики) в порівнянні з тими, яким таких препаратів не призначали.

У чоловіків.

Британське наглядове дослідження із залученням 5507 чоловіків анестезіологів не виявило асоціації між професійною діяльністю в операційних та самовільними викиднями, неплідністю, частотою вроджених вад розвитку. Однак, якщо мама також знаходиться під таким впливом, ризик самовільного переривання може зростати до 158-271%. Рев’ю 1987 року припустило, що чоловіча плідність може вражатися прямою інактивацією вітаміну В₁₂ (ціанкобаламін) закисом азоту. Така інактивація може призводити до зменшення рівня метіонін-синтетази, необхідної для нормального поділу клітин.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 15.03.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.03.2018 р.

Загальне знеболювання подібне до стану штучного сну, з повною або частковою втратою свідомості і втратою больової чутливості. Використовується для проведення медичних процедур, що потребують такого стану для їх виконання. Розрізняють наступні види загальної анестезії: інгаляційна, парентеральна (внутрішньовенна, внутрішньом’язова, ректальна), комбінована.

Для інгаляційного наркозу застосовуються галотан, енфлуран, ізофлуран, закис азоту, севофлуран, метоксифлуран, десфлуран.

Для внутрішньовенного фентаніл, пропофол, кетамін.

Відомо, що 2% жінок потребують проведення певного хірургічного втручання, ургентного або планового, при вагітності. Також загальна анестезія може використовуватись в пологах. Крім того деякі вагітні зазнають професійного впливу інгаляційних анестетиків. При вагітності загальна анестезія може призначатися для різних процедур, пов’язаних з плодом, включно з фетальною хірургією.

Для детальнішої оцінки впливу окремих препаратів див. відповідні статті.

Альтернативні назви / синоніми:

Анестезія, наркоз, інгаляційний наркоз, загальне знеболювання, медикаментозний сон.

Рекомендації при вагітності:

Не очікується підвищеного ризику вроджених вад, можливе підвищення частоти спонтанних абортів при професійному впливі.

Рекомендації при лактації: ймовірно сумісний.

Застосування під час вагітності (короткий висновок):       

Доступна інформація про, принаймні, 5 досліджень, які вивчали ризик вроджених вад у дітей жінок, яким проводилось хірургічне втручання із застосуванням загальної анестезії в І триместрі та на початку ІІ триместру вагітності. Жодне з цих досліджень не продемонструвало підвищеного ризику виникнення вроджених вад розвитку. Раніше повідомлялось про можливе зростання частоти спонтанних абортів при професійному впливі закису азоту.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Відсутня інформація щодо загальної анестезії та про групу анестетиків в цілому, див. статті про окремі препарати.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

 Реєстраційне дослідження з охопленням 5405 випадків визначило, що одноразова процедури загальної анестезії на ранніх термінах вагітності не асоціювалась з підвищенням частоти вроджених вад понад популяційний рівень. Ці дані відповідають попередньо отриманим. Однак, попередні дослідження аналізували тільки невелику кількість пацієнток і не зосереджувались на І триместрі та можливих асоціаціях з вродженими вадами. Два дослідження 1980 років повідомили про підвищення частоти спонтанних абортів при хірургічному втручанні в період вагітності, але дослідники не змогли визначити, чи саме анестезія була критичним фактором таких несприятливих результатів.

Дослідження 1989 року виявило істотне підвищення частоти низької ваги новонароджених та немовлят, народжених живими, але померлих до 168 годин після народження, матерям яких проводилась загальна анестезія на ранніх термінах вагітності. Однак, це дослідження не змогло визначити зв’язку цих несприятливих наслідків з анестезією або захворюваннями, які потребували хірургічного втручання. Наступний аналіз даних цього реєстру виявив істотне підвищення частоти дефектів нервової трубки (ДНТ). В 5 з 6 випадків ДНТ жінка пройшла хірургічне втручання в менструальному періоді 4-5 тижнів, незадовго до нормального процесу закриття нервової трубки. Однак, не виявлено жодних ознак того, що будь-який анестетик був причиною виникнення ДНТ, крім того не можна виключити впливу інших факторів (захворювання жінки, яке потребувало хірургічного втручання, нейроендокринні порушення внаслідок стресу від хірургічного втручання або операційної травми).

Угорське дослідження випадок-контроль щодо запобігання вроджених вад розвитку (Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities) за період 1980-1994 років не виявило асоціації між хірургічним втручанням із загальною анестезією та підвищенням ризику вроджених вад розвитку. Народження дітей з низькою вагою у матерів, яким проводилось хірургічне втручання при вагітності було пояснено істміко-цервікальною недостатністю, часто лікованою накладанням швів з обмеженою ефективністю.

Повідомлення 2015 року з охопленням 111 пацієнток, яким проводилось не пов’язане з вагітністю хірургічне втручання після 23-го тижня вагітності виявило підвищення частоти передчасних пологів після такого втручання. Загальна анестезія застосовувалась при 73% цих процедур. Аналогічну асоціацію з передчасними пологами виявило і більш давнє дослідження. Не було виявлено зв’язку між ризиком передчасних пологів та хірургічними процедурами в черевній порожнині чи гестаційним віком на момент маніпуляції.  Автори дослідження 2015 року без наведення доказів стверджують, що захворювання матері, включно з наявністю запального процесу та об’єм хірургічного втручання були істотними факторами, які асоціюються з передчасними пологами радше, аніж інші аспекти хірургічного супроводу, такі як анестезія.

У 1987 році повідомили, що приблизно 10% асоційованої з вагітністю смертності виникають в період проведення загальної анестезії. Принаймні, 90% цих випадків стосувались невдалої ендотрахеальної інтубації чи легеневої аспірації шлункового вмісту. Регіональна анестезія (спінальна або епідуральна) не викликає таких ускладнень. Дослідження з використанням інформації про народження в Міннесоті (США) не виявило різниці частоти порушеної здатності до навчання в групі дітей від матерів, яким застосовувалась загальна анестезія при вагінальних пологах або кесаревому розтині, в порівнянні з контрольною групою. Це дослідження також повідомило про зменшення ризику порушення процесу навчання у дітей, народжених шляхом кесаревого розтину з використанням регіональної анестезії.

Ряд повідомлень асоціювали використання епідуральної анестезії в пологах з підвищенням температури тіла матері (гіпертермія та вагітність), але інші дослідники поставили під сумнів такий зв’язок. Повідомлення 2007 року припустило, що така гіпертермічна відповідь виникає тільки в невеликої кількості жінок. Група дослідників підрахувала, що температура тіла у плодів перевищує 40°С в приблизно 5% народжень з використанням епідуральної анальгезії. Автори порекомендували використовувати жарознижуючі заходи (холодні примочки) для контролю температури тіла матері всім жінкам в пологах з епідуральною анестезією тривалістю понад 5 годин, коли температура в приміщенні становить понад 24°С. Припущено, що кесаревий розтин зі спінальною анестезією асоціюється з меншою потребою в інтенсивній неонатальній допомозі та оцінкою за шкалою Апгар понад 7 балів на 1-й хвилині в порівнянні з тими пологами, де застосовувалась епідуральна анестезія. Не було різниці в оцінці за шкалою Апгар на 5-й хвилині. Автори без наведення доказів вважають, що при епідуральній анестезії відбувається більша абсорбція анестетика в кровообіг матері, що впливає на результат.

Мета-аналіз 2013 року дійшов висновку про асоціацію загальної анестезії при кесаревому розтині з більшою крововтратою, аніж при спінальній анестезії, але ця різниця не була достатньо клінічно значимою та не підвищувала потреби в гемотрансфузії матері.

При різних дослідженнях вивчався вплив відпрацьованого анестетичного газу (waste anesthetic gas (WAG) на робочих місцях. Медичний персонал операційних може мати дещо підвищений ризик спонтанних абортів, особливо через вплив анестетиків, в основному – закису азоту. Постійний вплив на жінок в операційних блоках та стоматологічних клініках вивчався різними шляхами, включно з анкетуванням. Також вивчали подібний вплив на працівниць ветеринарних клінік. Деякі з цих досліджень припустили, що вагітні з постійним впливом анестетиків мають підвищений ризик вроджених вад розвитку у дітей, в той час як інші це заперечують. Майже всі епідеміологічні дослідження виявили підвищену частоту спонтанних абортів, асоційованих з роботою в операційних блоках чи стоматологічних хірургічних відділах. Помітним винятком є шведське дослідження, яке не виявило підвищення частоти втрати вагітності. Це дослідження використало комп’ютерну обробку, що, можливо, в меншій мірі враховувало упереджений збір даних щодо впливу окису азоту.

Дослідження, які припустили зв’язок між професійним впливом інгаляційних анестетиків та несприятливими результатами вагітностей проводились, як правило, до використання сучасного обладнання. Тому на сьогодні професійний вплив інгаляційних анестетиків, тобто, відпрацьованого анестетичного газу (WAG) є значно нижчим, аніж описаний в більшості попередніх досліджень і, таким чином, з меншою теоретичною ймовірністю несприятливих результатів.

Існує неправильна уява про те, що концентрація відпрацьованого анестетичного газу (WAG) є вищою у ветеринарних закладах, аніж у операційних блоках лікарень. Ward та Byland визначили рівень цього газу як 2 ppm (частин на мільйон, parts  per million) у ветеринарних закладах та 10 ppm в лікарнях. На практиці середній розмір приміщення у ветеринарних установах менший, час роботи коротший,  двері кімнат ветеринарної хірургії, як правило, залишаються відкритими, щоб дозволити технічним працівникам працювати одночасно в інших приміщеннях. Крім того, ветеринари лише невелику частину свого робочого часу  виконують оперативні втручання.  Незважаючи на всі ці фактори, рівень WAG у ветеринарних закладах залежить, в першу чергу, від наявності систем газоспорожнювання, правильних анестезіологічних методів та періодичної експертизи і підтримки стану обладнання.

Недавній мета-аналіз продемонстрував, що професійний вплив відпрацьованого анестетичного газу асоціюється з підвищеним ризиком спонтанних абортів (відносний ризик 1,48, 95%, ДІ 1,4-1,58). До аналізу включили результати 19 досліджень з різним дизайном щодо впливу анестетиків на лікарів та медсестер операційних, інших працівників операційних та лікарні, ветеринарів та інших працівників ветеринарних закладів. Більшість з цих досліджень проводилась до запровадження сучасного обладнання для очищення від WAG, жодне з них не спробувало визначити зв’язок між експозицією (кількістю) та величиною ризику спонтанних абортів. Основне обмеження полягає в тому, що всі вищенаведені дослідження були ретроспективними.

Застосування препарату під час вигодовування:

Більшість анестетиків швидко видаляються з організму. Хоча тільки невелика кількість досліджень звертала увагу на грудне вигодовування після проведення процедури, більшість експертів вважають, що грудне вигодовування можна розпочати одразу ж після виходу матері з-під наркозу, коли вона вже почувається достатньо добре для вигодовування дитини.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Відсутня інформація щодо загальної анестезії та про групу анестетиків в цілому, див. статті про окремі препарати.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org.
2. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 15.03.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик,кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.03.2018 р.

Група/призначення:  

Засоби для загальної анестезії. Галогенований інгаляційний анестетик, до цього класу також належать: десфлуран, галотан, ізофлуран, метоксифлуран, севофлуран. Покази: інгаляційний наркоз.

Цей препарат є тригером злоякісної гіпертермії.

Альтернативні назви / синоніми: етран.

Діюча речовина: енфлуран.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):      

Енфлуран був тератогенним у мишей, але не у щурів. Відсутні повідомлення про використання на ранніх термінах вагітності у людини. Відсутність досвіду застосування в період органогенезу не дозволяє оцінити ризик виникнення структурних аномалій. Окрім того, загальна анестезія, як правило, пов’язана із застосуванням багатьох препаратів. Хоча тератогенність не описана для інших двох галогенованих загальних анестетиків – галотану та метоксифлурану, досвід застосування в І триместрі доступний тільки для галотану. Енфлуран призначається безпосередньо перед пологами для аналгезії та анестезії. Вважається, що це не повинно вплинути на новонародженого інакше, ніж інші загальні анестетики. Вплив на матку (релаксація та посилення кровотечі) також аналогічний до дії інших препаратів цього класу. Всі анестетики можуть призводити до пригнічення новонародженого, що може тривати 24 години і довше.

Потенційна репродуктивна токсичність (спонтанні аборти та неплідність) при професійному впливі ізофлурану не вивчалась, але викликає стурбованість, виходячи з концентрації, виявленої одним дослідженням. Надалі в цьому дослідженні визначався професійний вплив закису азоту і було з’ясовано, що медпрацівники зазнавали впливу закису азоту та інших анестетиків одночасно.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження в експериментальних тварин не виявили ознак карциногенності чи мутагенності. Репродуктивні дослідження у щурів та кролів з 4-кратними клінічними дозами не продемонстрували порушення фертильності або шкоди для плода. Дослідження 1981 року в мишей оцінювало вплив суб- та анестетичних концентрацій енфлурану. Високий рівень впливу (в 100 рази вищий за професійний вплив в операційних без очисного обладнання) асоціювався з малими варіаціями (поперекові ребра, збільшення кавіації тазу) та  вроджені вади (розщілина піднебіння, малі скелетні та вісцеральні аномалії). Наслідки більш виражені, ніж від метоксифлурану, але менші, ніж від галотану.

Друге дослідження цих же авторів порівнювало вплив на вагітних щурів загальних анестетиків. Це були наступні препарати (в дужках доза): закис азоту (75%; 0,55 МАК), енфлуран (1,65%; 0,75 МАК), галотан (0,8%; 0,75 МАК), ізофлуран (1,05%; 0,75 МАК). МАК – мінімальна альвеолярна анестетична концентрація – це концентрація, при якій 50% обстежених не реагують на болючi подразники. Кожний препарат призначався на 6 годин послідовно 3 дні в одному з 3 наступних періодів вагітності: 8-10 дні, 11-13 або 14-16 дні. При порівнянні з контрольною групою спостерігали істотне зменшення надбавки ваги матерями в трьох групах (закис азоту, ізофлуран, енфлуран) після випливу на 14-16 дні. Такий вплив призводив до істотного зменшення ваги плодів у всіх 4 групах, а при впливі на 8-10 дні – в 3 групах (крім закису азоту). Вплив закису азоту на 14-16 дні спричиняв істотне (трикратне) зростання рівня резорбції та втрати плодів. Однак, в жодній з груп не спостерігали малих та великих вроджених вад розвитку.

Дослідження 1990 року визначало вплив протягом 8 годин севофлурану та енфлурану в комбінації з 3 різними концентраціями кисню. Обидва препарати призводили до розщілини піднебіння, але частота була нижчою від показника при впливі галотану. Підвищення концентрації кисню знижувало частоту цієї вади.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Тератогенність ізофлурану, енфлурану, севофлурану оцінювали  за впливом кожного на проліферацію та диференціацію клітин в G₁-фазі клітинного циклу. Теоретично вважається, що нормальний розвиток в період ембріогенезу, органогенезу, гістогенезу залежить від проліфераційних та диференціальних процесів міграції клітин. Так, до прикладу вальпроєва кислота, відомий тератоген для людини, є потенційним інгібітором G₁-фази in vitro при концентрації, вдвічі нижчій від терапевтичної концентрації в плазмі. При концентрації анестетиків, вдвічі меншій за МАК, антипроліферативна ефективність 3 препаратів була наступною: ізофлуран = енфлуран > севофлуран. Автори дійшли висновку, що ці три препарати не мають специфічних для вальпроату властивостей, що проявляються in vitro.

Два рев’ю дійшли висновку, що інгаляційні анестетики вільно проходять до тканин плода і, в більшості випадків, концентрація в матері та плода однакова. Молекулярна вага енфлурану та наявність його в головному мозку матері підтримують таке припущення.

Дослідження 1977 року (in vitro) продемонструвало статистично значимий депресивний ефект ізофлурану на міометрій при та поза вагітністю. Три анестетики (ізофлуран, енфлуран, галотан) вивчались в 3 концентраціях (0,5, 1,0 та 1,5 МАК). Ступінь пригнічення залежала від дози кожного препарату і була однаковою.

Невелике дослідження 1983 року порівнювало стан новонароджених у 4 групах (по 10 в кожній), народжених жінками, які отримували для анестезії при кесаревому розтині наступні препарати: 50% закису азоту та 50% кисню самостійно або в комбінації з 0,5% галотану, 1,0% енфлурану, або 0,75% ізофлурану. В одного новонародженого з групи енфлурану оцінка за шкалою Апгар на 1-й хвилині становила <7, а у всіх інших – ≥7 на 5-й хвилині. Не спостерігали істотної різниці між групами при нейроповедінковому оцінюванні на 2-4 годині після пологів або при аналізі газового складу крові матері та пуповинної в пологах.

Дослідження 1996 року визначало, чи вагітність знижує МАК. Було призначено енфлуран та галотан 16 жінкам (по 8 в кожній групі), яким було призначено переривання вагітності на 8-13 тижнях з 16 не вагітними жінками із запланованою лапароскопічною стерилізацією (по 8 в групах галотану та енфлурану). У вагітних середня МАК 0,15 об’єм % (межі 0,95-1,25) була меншою, аніж у не вагітних 1,65 об’єм % (межі 1,45-1,75; р=0,0007). Зниження % у вагітних склало 30% (24%-36%). Аналогічні результати отримано для галотану.

Щодо професійного впливу: концентрація енфлурану в операційних приміщеннях становила 5-46 ppm (частин на мільйон, parts  per million) в повітрі біля анестезіологів та 1-8 ppm біля хірургів. Рев’ю 1988 року вивчало результати кількох досліджень щодо можливої асоціації між професійним впливом анестетичних газів та несприятливими результатами вагітностей. Не виявлено асоціації між таким впливом і вродженими вадами розвитку.

Дослідження 1982 року проводило нейроповедінкову оцінку новонароджених протягом перших 24 годин життя. Матері цих дітей перед вагінальними пологами отримали анестезію у складі або енфлурану, або закису азоту (обидва в суміші з киснем) або без інгаляційного анестетика. Тестування проводили за неврологічними та адаптаційними показниками (Neurological and adaptive capacity scores, NACS) на 15 хвилині, 2 годині, 24 годинах життя та за шкалою ранньої оцінки нейроповедінки (Early Neurobehavioral Scale) на 2 та 24 годинах. У всіх групах показники були найнижчими на 2 годині без істотної різниці між групами.

Застосування препарату під час вигодовування:

Хоча енфлуран призначається в пологах, вплив на немовля, яке одразу після народження знаходиться на грудному вигодовуванні, не описаний. Ймовірно, препарат виводиться з молозивом та молоком, що припускається за наявністю його в крові матері та виходячи з молекулярної ваги, але вплив на немовля такої кількості невідомий. Однак, ризик для немовляти на грудному вигодовуванні здається низьким. Інший галогенований анестетик галотан американською академією педіатрії вважається сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Вважається, що існує певний репродуктивний ризик при використанні деяких анестетиків (самовільні викидні та неплідність). Дослідження щодо впливу інгаляційних анестетиків на працівників відділень інтенсивної терапії залучило 50 дорослих пацієнтів і наступні препарати: ізофлуран (N=19), десфлуран (N=31) за 1-годинний період. Половина пацієнтів була відключена від штучної вентиляції. Вплив постійно вимірювався з області плечей (так звана дихальна зона) медсестер. Концентрація ізофлурану та десфлурану в цій зоні перевищувала допустимі межі NIOSH в  37% та 87% випадків, відповідно, по часу 12% для ізофлурану та 49% для десфлурану. Автори вважають, що це може бути найгіршим результатом («worst-case analysis»), враховуючи обмеження цього дослідження.

Дослідження 2004 року виявило істотну асоціацію між материнським професійним впливом анестетиків при вагітності та певним дефіцитом розвитку у їхніх дітей, включно з великим та тонким моторним розвитком, неуважністю/гіперактивністю, показниками IQ.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 15.03.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.03.2018 р.

Група/призначення:  

Засоби для загальної анестезії. Галогенований інгаляційний анестетик, до цього класу також належать енфлуран, галотан, ізофлуран, метоксифлуран, севофлуран. Хімічно дуже подібний до енфлурану та ізофлурану. Єдиною відмінністю між десфлураном та ізофлураном є заміна фтору в десфлурані на один атом хлору в ізофлурані. Ця невелика зміна, однак, викликає значні фармакокінетичні та клінічні ефекти. Потужність десфлурану становить 20% від ізофлурану, розчинність в крові знижена (0,42 проти 0,46), а в тканинах – 1,3 проти 1,6, відхід від анестезії швидший. Покази: інгаляційний наркоз.

Цей препарат є тригером злоякісної гіпертермії.

Альтернативні назви / синоніми: супран.

Діюча речовина: десфлуран.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):        

Десфлуран не був тератогенним у двох видів тварин, хоча відсутня інформація про використання на ранніх термінах вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин заспокійливі, але відсутність досвіду застосування в період органогенезу не дозволяє оцінити ризик структурних аномалій. Крім того, загальна анестезія, як правило, пов’язана із застосуванням багатьох препаратів. Хоча тератогенність не описана для інших двох галогенованих загальних анестетиків – галотану та метоксифлурану, досвід застосування в І триместрі доступний тільки для галотану. Десфлуран призначається при кесаревому розтині. Вважається, що це не повинно вплинути на новонародженого інакше, ніж інші загальні анестетики. Вплив на матку (релаксація та посилення кровотечі) також аналогічний до дії інших препаратів цього класу. Всі анестетики можуть призводити до пригнічення новонародженого, що може тривати 24 години і довше.

Потенційна репродуктивна токсичність (спонтанні аборти та неплідність) при професійному впливі ізофлурану не вивчалась, але викликає стурбованість, виходячи з концентрації, виявленої одним дослідженням. Надалі в цьому дослідженні визначався професійний вплив закису азоту і було з’ясовано, що медпрацівники зазнавали впливу закису азоту та інших анестетиків одночасно.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Три тести на мутагенність з десфлураном не виявили ознак генотоксичності. Не виявлено тератогенних наслідків в репродуктивних тестах у щурів та кролів при застосуванні доз приблизно 10 та 13 комулятивних  МАК-годину  при 1 МАК-годину/день, відповідно, в період органогенезу. МАК – мінімальна альвеолярна анестетична концентрація – це концентрація, при якій 50% обстежених не реагують на болючi подразники. На фоні цих доз спостерігали приблизно 6% зниження ваги тіла самців, народжених передчасно шляхом кесаревого розтину. Не зазначали залежних від дози змін поведінки чи інших токсичних проявів (дистоція (важкі пологи) або зменшення ваги тіла) у потомства щурів, які зазнали впливу десфлурану 1 МАК-годину/день починаючи з 15 дня вагітності до 21 дня лактації.

Дослідження у вагітних щурів (середина вагітності) продемонструвало материнську гіпотензію, ацидоз плода, зменшення маткового кровотоку при дозах 2,5 МАК (18% кінцева концентрація) в порівнянні з 1,5 МАК (кінцева концентрація 10,2%).

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Два рев’ю дійшли висновку, що інгаляційні анестетики вільно проходять до тканин плода і, в більшості випадків, концентрація в матері та плода однакова. Молекулярна вага десфлурану та наявність його в головному мозку матері підтримують таке припущення. Але швидкий кліренс з материнської крові також свідчить про зменшення потенційного нейроповедінкового впливу на новонародженого.

 Коротке повідомлення 1993 року порівнювало споріднені анестетики десфлуран та енфлуран (по 10 жінок в кожній групі) при кесаревому розтині. Матковий тонус з часом значно зріс (потенційний фактор материнської кровотечі), проте не виявлено різниці між групами. Середнє співвідношення пупкова вена : артеріальна кров матері становило 0,69 та 0,51, відповідно. Не виявлено різниці неонатальної поведінки, визначеної за неврологічними та адаптаційними показниками (Neurological and adaptive capacity scores, NACS) на 2-й годині та 24-й годині життя та в оцінці за шкалою Апгар на 1-й та 5-й хвилинах (8,0 та 8,9 проти 7,5 та 9,0, відповідно); в газовому складі пуповинної крові і рН.

Дослідження 1995 року порівнювало дві кінцеві концентрації десфлурану (3% та 6%) з енфлураном (0,6%) при кесаревому розтині. МАК в 3 групах була наступною: 0,45, 0,90 та 0,40, відповідно, тобто, субанестетичні концентрації. 50%-50% суміш закису азоту та кисню було призначено разом з цими анестетиками (по 25 пацієнтів в кожній групі). Материнська крововтрата була однаковою в усіх групах. У новонароджених стійке дихання відзначали через >90 секунд в одного (4%), сімох (28%), п’яти (20%), відповідно. Цей період був довшим в групі десфлурану (6%) в порівнянні з 3% десфлураном. Не виявлено істотної різниці в показниках NACS на 2-й та 24-й годинах, але деяке пригнічення відзначали: NACS <35 на 2-й годині у 4-х (16%), 7-ми (28%), 6-ти (24%) новонароджених, а на 24-й годині в однієї (4%), однієї (4%) та жодної (0%) дитини, відповідно. Низька оцінка за шкалою Апгар (<7 балів) на 1-й хвилині реєструвалась у 3-х (12%), 7 (28%), 6-ти (24%) новонароджених, відповідно, а на 5-й хвилині у жодного (0%), одного (4%), одного (4%) немовляти, відповідно.

Дослідження 1995 року порівнювало десфлуран (1,0%-4,5%) та кисень (N=40) з закисом азоту (30%-60%) в кисні (N=40) для аналгезії при вагінальних пологах. Рівень аналгезії та крововтрати були однаковими в групах. В 4 дітей (10%) з групи десфлурану показники NACS становили <35 на 2-й годині проти 7 (18%) з групи закису азоту. На 24 годині жодна дитина з групи десфлурану не мала показник <35, а в групі закису азоту – 3 дітей (8%). Оцінка за шкалою Апгар <7-ми балів на 1-й хвилині відзначалась у 13% та 8%, відповідно, але у всіх немовлят ≥7 на 5-й хвилині. Однак, 9 пацієнтів з групи десфлурану мали амнезію на момент пологів – потенційно небажаний наслідок в акушерстві. Також повідомляється про рідкісні випадки злоякісної гіпертермії, асоційованої з анестезією десфлураном.

Дослідження 1998 року оцінювало вплив на 9 медичних сестер відділення реанімації видихуваного ізофлурану та десфлурану з порівнянням з рекомендованими межами національного інституту професійної безпеки та здоров’я (National Institute of Occupational Safety and Health, NIOSH). А ця межа для летючих анестетиків (без супутнього впливу закису азоту) становить максимум 2 ppm (частин на мільйон, parts  per million), хоча не прийнята адміністрацією професійної безпеки та здоров’я. Більше того, ця межа є суперечливою і деякими вважається безпідставно низькою.

Застосування препарату під час вигодовування:

Хоча десфлуран призначається в пологах, вплив на немовля, яке одразу після народження прикладається до грудей, не описано. Ймовірно, десфлуран проникає до молозива та грудного молока, що випливає з його присутності в крові матері та низької молекулярної ваги, але потенційна токсичність такого впливу на немовля невідома. Однак, ризик для немовляти на грудному вигодовуванні здається низьким. Більше того, концентрація в грудному молоці повинна бути нижчою, ніж інших галогенованих анестетиків через зменшену розчинність в крові та тканинах і швидке вимивання з материнського кровообігу. Виробник препарату стверджує, що екскреція десфлурану до грудного молока через 24 години після анестезії не була клінічно значимою. Інший галогенований інгаляційний анестетик – галотан – класифікується американською академією педіатрії як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Вважається, що існує певний репродуктивний ризик при використанні деяких анестетиків (самовільні викидні та неплідність). Дослідження щодо впливу інгаляційних анестетиків на працівників відділень інтенсивної терапії залучило 50 дорослих пацієнтів і наступні препарати: ізофлуран (N=19), десфлуран (N=31) за 1-годинний період. Половина пацієнтів була відключена від штучної вентиляції. Вплив постійно вимірювався з області плечей (так звана дихальна зона) медсестер. Концентрація ізофлурану та десфлурану в цій зоні перевищувала допустимі межі NIOSH в  37% та 87% випадків, відповідно, по часу 12% для ізофлурану та 49% для десфлурану. Автори вважають, що це може бути найгіршим результатом («worst-case analysis»), враховуючи обмеження цього дослідження.

Дослідження 2004 року виявило істотну асоціацію між материнським професійним впливом анестетиків при вагітності та певним дефіцитом розвитку у їхніх дітей, включно з великим та тонким моторним розвитком, неуважністю/гіперактивністю, показниками IQ.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 15.03.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.03.2018 р.