Група/призначення:

Хімічна сполука класу кетонів, безбарвна легколетюча рідина із запахом, що нагадує запах ацетону. Використовується в якості розчинника та сировини в органічному синтезі.

Альтернативні назви / синоніми: бутанон, етилметилкетон.

Діюча речовина: метилетилкетон.

Рекомендації при вагітності:

Відсутня інформація; встановлено межі допустимої концентрації в повітрі для робочих приміщень/місць.   

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Деякі дослідження повідомляють про токсичність для щурів в період вагітності на фоні експозиції, яка в 5 разів перевищує встановлену для робочих місць.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з одним повідомленням метилетилкетон асоціюється з виникненням малих аномалій розвитку у щурів при інгаляційному впливі в дозі приблизно 1000 ppm (частин на мільйон, parts  per million), при цьому не викликала ефекту доза 400 ppm. Два інші дослідження не виявляли тератогенного впливу на щурів при дозі до 3000 ppm, хоча спостерігали ембріотоксичність. У мишей не виявляли ні материнської токсичності, ані токсичного впливу на розвиток плода на фоні 1000 ppm, але відзначали зниження середньої ваги плодів при пренатальному впливі дози 3000 ppm з 6 до 15 гестаційних днів.

Інформація щодо впливу на плід:

Концентрація в повітрі метилетилкетону в робочих приміщеннях регулюється на рівні 200 ppm та нижчому. За даними одного повідомлення дитина з множинними вродженими вадами розвитку, яка померла незабаром після народження, ймовірно, зазнала впливу метилетилкетону, коли вагітна мати, працюючи вдома, використовувала клей з вмістом цієї речовини для виготовлення пластикових футлярів. Рівень впливу на робочому місці становив 200 ppm. Підстав для підтвердження причинного зв’язку недостатньо.

Застосування препарату під час вигодовування:

Метилетилкетон виявлявся в зразках грудного молока жінок, що проживають в містах США.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 29.04.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 30.04.2018 р.

Група/призначення:

Це органічна хімічна сполука, яку отримують при перегонці кам’яновугільної смоли та нафти. Основне призначення – розчинник. За хімічним складом це диметилбензол, який існує в 3 ізометричних формах: орто-, мета-, параксилол.

Ксилоли/ксилени містяться в фарбах, лаках, клеях. Вдихання парів ксилолу є найбільш поширеним шляхом впливу. Можлива деяка абсорбція рідини через шкіру.

Альтернативні назви / синоніми: ксилени.

Діюча речовина: диметилбензол.

Рекомендації при вагітності: відсутня інформація.   

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про асоціацію з вродженими вадами розвитку. Проникає через плаценту у мишей, щурів та в невеликої кількості жінок.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Ряд оригінальних звітів та рев’ю з вивчення тератогенності ксиленів у гризунів (головним чином щурів) дійшли висновку, що ці сполуки можуть бути фетотоксичними, але це може обумовлюватись материнською токсичністю. Хоча малі скелетні аномалії описані в потомства щурів, які зазнали впливу ксилену, підвищення вроджених вад не пов’язують з ксилолом. Група дослідників у щурів з пренатальним впливом ксилену до 500 ppm (частин на мільйон, parts  per million) повідомила про відсутність токсичного впливу на матерів та розвиток плодів при оцінці традиційних показників, але такий вплив асоціювався зі зменшенням ваги головного мозку та транзиторним порушенням поведінки і тестування  просторової пам’яті.

Інформація щодо впливу на плід:

Повідомлення про вплив хімічних речовин при вагітності включають 5 випадків сакрального агенезу. В одному з цих випадків впливав ксилен.

Дослідження випадок-контроль з вивчення орофаціальних розщілин на основі техаського реєстру вроджених вад розвитку не виявило асоціації із забрудненням повітря ксиленом. Використання факторного аналізу (статистичний метод аналізу впливу окремих факторів (чинників) на результативний показник) для визначення кореляції зі ступенем забруднення повітря у 768 дітей з аутизмом в Лос-Анжелесі виявило асоціацію між пренатальним впливом забрудненого ксиленом повітря та аутизмом. Для мета/параксилену скореговане співвідношення шансів становило 1,51 (95% ДІ 1,26-1,82), для ортоксилену – 1,42 (95% ДІ 1,19-1,70). Однак, дослідження в регіоні Сан-Франциско не виявило зв’язку ксилену з розладами спектру аутизму.

Вплив на вагітних ксилену та інших хімічних речовин на робочих місцях асоціювався з хрипами у дітей в ранньому неонатальному віці. Жінки з бронхіальною астмою мають вищий ризик прееклампсії при впливі ксилену з повітря в період вагітності в порівнянні з жінками без цього захворювання. У Нью-Йорку діти з вищим впливом з повітря бензену, толуену, етилбензену та ксилену частіше потребували допомоги служби академічної підтримки в пізньому дитинстві (скорегований показник1,09, 95% ДІ 1,05-1,13).

Застосування препарату під час вигодовування:

Ксилени виявлялись у зразках грудного молока.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Дворазове добове інгаляційне введення протягом 7 днів самцям щурів ксилолвмісного розчинника призводило до зменшення ваги яєчок та простати. Сам ксилол чинив аналогічний вплив на самців щурів і також зменшував кількість сперматозоїдів.

У жінок, працівниць лабораторій з впливом ксилолу принаймні 3 дні на тиждень в І триместрі підвищувався ризик спонтанних абортів в 3,1 раз, але при цьому не виявляли підвищення частоти вроджених вад розвитку. У китайських працівників з комбінованим впливом кількох розчинників, включно з ксилолом, продемонстровано асоціацію зі зменшенням рухливості та інших функціональних показників сперматозоїдів, але не доведено саме впливу ксилолу.

Виходячи з даних від експериментальних тварин та доступний досвід у людини малоймовірним є негативний вплив на репродуктивну функцію у людини при низькому рівні впливу ксилолу.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 26.04.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.04.2018 р.

Група/призначення:

Хімічна речовина, розчинник.

Раніше широко використовувався в промисловості. Він також є складовою частиною деяких лаків для нігтів та засобів для зняття лаків. Серед ефірів етиленгліколю монометиловий ефір та моноетиловий ефір етиленгліколю  є дуже токсичними для репродуктивних процесів в експериментальних тварин.

 Альтернативні назви / синоніми: немає.

Споріднена сполука – етиленгліколю монометилового ефіру ацетат (див. в розділі Інформація щодо впливу на плід)

Діюча речовина: етиленгліколю монометиловий ефір.

Рекомендації при вагітності:

Обмежена інформація; ймовірно сумісний при типовому промисловому впливі (з врахуванням рекомендацій).

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Етиленгліколю монометиловий ефір (EGME) призводить до підвищення частоти вроджених вад розвитку в експериментальних тварин. Також продемонстровано токсичність для чоловічих та жіночих гонад. В промисловості вже замінюється іншими сполуками.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Давніші дослідження з оцінки репродуктивної токсичності використовували короткотривалі тести у мишей, які отримували мінімально летальні материнські дози. Виникає потреба в подальшому тестуванні, оскільки доза 1400 мг/кг призводила до значного зменшення числа життєздатного потомства на фоні материнської смертності на рівні тільки 14%. EGME призводить до порушення розвитку ембріонів, їх загибелі у мишей та щурів при відсутності значної материнської токсичності. У мишей найвиразнішими ефектами були із залученням кінцівок (зрощені пальці, вкорочені та відсутні пальців), вади внутрішніх органів не виявлялись. Несприятливі наслідки в ембріонів виникали починаючи від пероральної дози 31,25 мг/кг, але більшість виявлених вад діагностували при дозі 200 мг/кг та вищих. Оцінка залежності від дози в мишей не продемонструвала вад кінцівок на фоні дози 100 мг/кг, введеної одноразово на чутливий день вагітності, вади виявляли при впливі дози від 175 мг/кг. Дослідження у щурів виявляло вади внутрішніх органів на фоні пероральних доз 50 мг/кг/день – кардіоваскулярні вади, в основному дефект міжшлуночкової перетинки. Одне дослідження припустило, що дефект міжшлуночкової перетинки виникає при введенні вагітним дози 25 мг/кг/день. Також виявляли  вкорочення кінцівок та хвоста. У випадку лікування щурів EGME в дозі 50 мг/кг/день у потомства описали затримку внутрішньошлуночкової провідності навіть за відсутності вроджених вад серця. Інгаляційний вплив на вагітних щурів призводив до підвищення частоти резорбції плодів, зменшення ваги плодів, скелетних та кардіоваскулярних аномалій на фоні дози 50 і 100 ppm (частин на мільйон, parts  per million). Домінуючою вадою знову був дефект міжшлуночкової перетинки. Повна резорбція ембріонів виникала при дозі 200 ppm. Нашкірний вплив на вагітних щурів EGME в певні дні вагітності призводив до виникнення вад при дії дози 500 мг/кг, але таких явищ не спостерігали на фоні дози 250 мг/кг. Найчастіше реєстрували вади кардіоваскулярної системи, кінцівок, хвоста. Високі нашкірні дози були летальними для ембріонів.

У вагітних мавп пероральна доза EGME 36 мг/кг/день призводила до 100% летальності. При дозі 24 та 12 мг/кг/день загибель плодів наступала в 30% та 23% тварин, відповідно. У одного плода з високим рівнем впливу спостерігали відсутність пальців на обох верхніх кінцівках. Інших вад не спостерігали, але на думку авторів автоліз загиблих плодів може унеможливлювати ідентифікацію аномалій.

Поведінкове дослідження у щурів повідомило, що інгаляційний вплив EGME в дозі 25 ppm призводить до змін кондиційного уникнення у потомства. Вплив при вагітності та перед паруванням тварин призводив до змін нейрохімічних показників головного мозку потомства, але клінічне значення таких знахідок невідоме.

Окремі повідомлення та дані від експериментальних тварин свідчать про токсичність EGME для гемопоетичної системи у вигляді помірної макроцитарної анемії та лейкопенії. Подібні ефекти – порушення імунітету плодів – також спостерігали у мишей і щурів. Вважається, що тератогенний вплив EGME опосередковується його первинним метаболітом – метоксиоцтовою кислотою, хоча наступні метаболіти, ймовірно, можуть викликати вроджені вади розвитку.

Інформація щодо впливу на плід: обмежена інформація.

Повідомляється про жінку, яка мила лабораторний посуд та поверхні етиленгліколю монометилового ефіру ацетатом (EGMEA, використовується в якості розчинника. Цій сполуці притаманна тератогенність, аналогічна EGME та подібна тестикулярна токсичність у мишей. У щурів введення через зонд високих доз EGMEA призводило до імуносупресивних наслідків), який швидко метаболізується до етиленгліколю монометилового ефіру, протягом двох вагітностей і народила хлопчиків з гіпоспадією та роздвоєними калитками. Інше повідомлення турецьких лікарів припустило, що вплив на матір цього та інших гліколевих ефірів може бути фактором виникнення вроджених вад розвитку, включно з ретрокавальним сечоводом в одного немовляти. Однак, ці випадки не демонструють причинної асоціації між впливом цього розчинника та виявленими вродженими вадами розвитку.

Два повідомлення з Мексики описали 44 дітей зі своєрідним фенотипом та затримкою розумового розвитку, матері яких працювали на підприємстві, де зазнали впливу етиленгліколю та етиленгліколю монометилового ефіру (виготовлення радіо- та телеконденсаторів  з використанням «процесу мокрого складання», при якому був тривалий нашкірний та інгаляційний вплив вищезазначених сполук).  Характерні дизморфологічні риси виявили у 6 дітей 5 жінок, вагітних на момент опитування, і не спостерігали у 35 дітей 23 жінок, які працювали в аналогічних умовах, але не були вагітними при впливі сполук. Отримані дані важко інтерпретувати, оскільки автори зазначають також вплив інших факторів (радіація – стаття Рентгенівське опромінення та вагітність, важкі метали, пестициди). Зазначається подібність фенотипу до такого при фетальному алкогольному синдромі, проте відсутня інформація про вживання алкоголю матерями. Це повідомлення не містило інформації про аналіз випадків та оцінку впливу. Крім того, батьки цих дітей, як вважається, були позивачами у справі проти власника фабрики, а головний автор повідомлення – їхнім свідком. Тому ця інформація є недостатньою для оцінки впливу етиленгліколю. 6 дітей з дизморфіями, недиференційованою розумовою відсталістю та стійким цитогенетичним пошкодженням (вкорочення теломер) народились у 5 матерів з впливом  EGME в період вагітності.

Рев’ю 2003 року аналізувало епідеміологічні повідомлення про вплив ефірів гліколю на виникнення вроджених вад і дійшло висновку про недостатність наявних даних щоб визначити, чи професійний вплив цих сполук призводить до вроджених вад розвитку у людини.

Оцінка на основі фізіологічних фармакокінетичних моделей припустила, що професійний вплив EGME був значно нижчим від рівня, що викликав несприятливі ефекти у вагітних мишей чи щурів. Підраховано, що вагітні жінки з впливом протягом 8 годин 5 днів на тиждень в період вагітності мали би отримати від 12 до 60 ppm EGME для одержання концентрації метоксиоцтової кислоти в крові, еквівалентній мінімально токсичній у щурів.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

В жіночої статі.

У невагітних самок щурів доза 300 мг/кг EGME підвищувала рівень прогестерону в сироватці протягом 32 годин після введення, в той час як сироваткові рівні естрадіолу, фолікулостимулюючого гормону, лютеїнізуючого гормону та пролактину залишались на базовому рівні. При лікуванні щурів EGME подавлялась циклічність, пригнічувалась овуляція, жовте тіло було гіпертрофованим. Ці дослідження, включно з дослідженнями in vitro з лютеїновими клітинами, припустили прицільний вплив EGME на лютеїнові клітини яєчників. EGME індукував лютеїнову гіпертрофію у самок щурів, які отримували його перорально в дозах до 300 мг/кг протягом 2 або 4 тижнів. Одне дослідження також виявило, що EGME, введений перорально мишам (концентрація 0,1-0,4%) знижував фертильність. Додаткове дослідження оцінювало вплив EGME (300 мг/кг/день), введеного перорально 4 рази, починаючи з проестеруса до діеструса в нормальному циклі у щурів. Лікування підвищувало рівень в сироватці прогестерону та пролактину. Виходячи із змін в експресії генів автори дійшли висновку, що EGME як прямо, так і опосередковано стимулює продукцію прогестерону в лютеїнових клітинах.

Дослідження в жінок не виявило асоціації між метаболітами EGME в сечі та зниженням фертильності.

В чоловічої статі.

Лікування EGME самців кролів, морських свинок, щурів, мишей асоціювалось з тестикулярною токсичністю. Ця токсичність маніфестувала зниженням розміру яєчок внаслідок дегенерації сім’явивідних канальців. Сперматоцити виявилися особливо чутливими, хоча інші попередники сперматозоїдів зазнали впливу більш високих доз. Ультраструктурні дослідження продемонстрували, що клітини Сертолі також можуть бути об’єктом ураження EGME. Тестикулярна токсичність у щурів асоціювалась з неплідністю, однак,  через кілька тижнів після впливу наступало деяке покращення гістологічних показників та здатності до запліднення. Як і ембріотоксичні ефекти EGME, тестикулярна токсичність у щурів також обумовлена метоксиоцтовою кислотою.

Метоксиоцтова кислота в спермі чоловіків з діагностованою неплідністю не визначалась частіше, аніж у фертильних чоловіків контрольної групи. Дослідження, яке визначало концентрацію EGME в повітрі промислових приміщень, використало дані від експериментальних тварин та стандартні «фактори безпеки», оцінюючи ризик для робітників, встановило відсутність ризику репродуктивної токсичності. Одне дослідження не виявило вимірювальну кількість EGME в крові робітників з таким впливом. Це дослідження піддали критиці за відсутність аналізу впливу метаболіту (метоксиоцтової кислоти). Американський національний інститут професійної безпеки та здоров’я (National Institute of Occupational Safety and Health, NIOSH) встановив межу впливу EGME на рівні 0,1 ppm в повітрі та ацетату EGME (етиленгліколю моноетилового ефіру ацетату) при 10-годинному робочому дні із забороною нашкірного контакту.

Незважаючи на стурбованість щодо потенційного ризику для репродуктивної системи цих сполук, одне рев’ю дійшло висновку, що рівень впливу при виробництві напівпровідників є значно нижчим від ефективних доз в експериментальних тварин, тому ризик для робітників через повітря є мінімальним.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 16.04.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 17.04.2018 р.

Група/призначення:

Хімічна речовина, розчинник.

Етиленгліколю моноетиловий ефір (EGEE) раніше широко використовувався в промисловості, є складовою частиною розчинників, різного видів покриття, палива, а також застосовується в  фарбуванні, прибиранні, друкуванні. Серед ефірів етиленгліколю моноетиловий ефір та монометиловий ефір етиленгліколю є дуже токсичними для репродуктивних процесів в експериментальних тварин. Класифікується як небезпечна сполука для використання в косметичних формулах. Коротке рев’ю 1992 року наводить короткий огляд історії використання та регулювання ефірів етиленгліколю.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Споріднена сполука – етоксіоцтова кислота (див. в кінці статті).

Діюча речовина: етиленгліколю моноетиловий ефір.

Рекомендації при вагітності: відсутня інформація

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про вплив на ембріон/плід.

Американський національний інститут професійної безпеки та здоров’я (National Institute of Occupational Safety and Health, NIOSH) встановив межу впливу EGЕE на рівні 0,5 ppm (частин на мільйон, parts  per million) при 10-годинному робочому дні, 40 годин на тиждень. Вважається, що ацетату EGЕE притаманна токсичність EGЕE. Важливим метаболітом EGЕE та його ацетату є етоксіоцтова кислота (інформація в кінці статті).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Давніші дослідження з оцінки репродуктивної токсичності використовували короткотривалі тести у мишей, які отримували мінімально летальні материнські дози. Виникає потреба в подальшому тестуванні, оскільки доза 3605 мг/кг призводила до значного зменшення числа життєздатного потомства на фоні материнської смертності на рівні тільки 10%. EGEE не асоціювався з підвищенням частоти вроджених вад розвитку при тестуванні у мишей чи щурів інгаляційними дозами до 202 ppm, але доза 767 ppm призводила до загибелі всіх ембріонів. Відзначали скелетні зміни у плодів щурів, співставні із загальною токсичністю та втратою ваги матерями на фоні дози 202 ppm. На фоні 250 ppm підвищувалась частота преімплантаційних втрат у щурів та малих вад, включно з пієлоектазією. Дослідження у щурів з ацетатом EGEE виявило, що інгаляційний вплив 600 ppm спричиняв 100% резорбцію плодів. Доза 390 ppm спричиняла зростання частоти вроджених вад. А на фоні 130 ppm несприятливих наслідків не спостерігали. Потомство щурів з пренатальним впливом 100 ppm продемонструвало порушення поведінки при впливі на 7-13 дні та кондиційного уникнення у випадку впливу на 14-20 дні. Нашкірне нанесення нерозведеного EGEE вагітним щурам 4 рази на день призводило до загибелі плодів та кардіоваскулярних мальформацій. Аналогічні наслідки спостерігали з ацетатом EGEE.

Вплив на вагітних кролів до 617 ppm EGEE призводив до резорбції всіх плодів, а 160 ppm – до підвищення частоти васкулярних вад та дефектів передньої черевної стінки. Інгаляційний вплив на кролів дози до 175 ppm при іншому дослідженні призводив тільки до підвищення частоти малих скелетних дефектів та варіацій. В цьому дослідженні ацетат EGEE спричиняв зменшення ваги плодів на фоні дози 100 ppm і вищих та зменшення числа живих плодів при 400 ppm. Також спостерігали підвищення частоти великих вад на фоні дози 400 ppm, в основному вертебральних мальформацій. Дослідження у вагітних щурів та кролів з ацетатом EGEE продемонструвало материнську токсичність на фоні інгаляційних доз 100 ppm і вищих та мальформації при дозах 200 ppm і вищих в обох видів тварин.

Інформація щодо впливу на плід: відсутня інформація.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У чоловічої статі.

Дослідження у щурів з пероральною дозою до 600 мг/кг/день 6 днів на тиждень протягом 5 тижнів виявило асоціацію EGEE та етоксіоцтової кислоти зі зменшенням кількості та рухливості сперматозоїдів. EGEE є первинно токсичним для пахітенних сперматоцитів. Найнижча ефективна доза в цих експериментах становила 250 мг/кг/день. Вважається, що етоксіоцтова кислота опосередковує вплив EGEE на яєчка. Призначення міченого EGEE щурам продемонструвало певну концентрацію радіоактивно міченої етоксіоцтової кислоти в тканинах яєчок. Також  виявлено зменшення добової продукції сперми та концентрації епідидимальної сперми після 14-денного введення дози 100 мг/кг – дози, яка не впливала на вагу тварин. З цим асоціювалось зниження фертильності. Не повідомляється про несприятливий вплив на парування, що припускає відсутність впливу на продукцію тестостерону.

Дослідження показників сперми художників з впливом EGEE в межах 0-80,5 мг/м³ (в середньому 9,9 мг/м³) разом з іншими хімічними сполуками повідомило про підвищення частоти олігоспермії та азооспермії, зменшення кількості сперми на одну еякуляцію. Однак, ці знахідки не були статистично значимими. Не виявлено залежного від дози зв’язку між впливом EGEE та якістю сперми, також не виявлено впливу на концентрацію в крові тестостерону, фолікулостимулюючого гормону, лютеїнізуючого гормону.

Порівняння концентрації етоксіоцтової кислоти в сечі чоловіків в репродуктивній клініці виявило більшу ймовірність визначення цієї сполуки та порушень в спермограмі у чоловіків з діагнозом непліддя, аніж в пацієнтів з нормальною фертильністю. Наявність етоксіоцтової кислоти в сечі істотно корелює з професійним впливом EGEE. Однак, не виявлено зв’язку з вираженістю аномалій спермограми.

У жіночої статі.

У мишей при введенні 1-2% EGEE з питною водою відзначали зниження фертильності без гістологічних змін та залежних від лікування змін загального стану і ваги. На фоні дози 0,5% з питною водою не відзначали несприятливого впливу на фертильність. Порівняльні дані у жінок відсутні.

Етоксіоцтова кислота має аналогічну репродуктивну токсичність, які і основна сполука. Основним впливом у гризунів є тестикулярна токсичність, в основному за рахунок метаболізму етоксіоцтової кислоти. Ця сполука як індикатор впливу ефірів гліколю  була знайдена тільки в 6% зразків сечі в одній когорті мати-дитина. Найвищий тертиль етоксіоцтової кислоти в сечі асоціювався з нижчим показником при одному визначенні нейрокогнітивної поведінки у 6-річних потомків  (NEPSEY-дизайн дослідження). Ця знахідка може бути артефактом багатьох порівнянь. Дослідження, при якому визначалась концентрація етоксіоцтової кислоти в сечі чоловіків в репродуктивній клініці виявило істотну асоціацію між наявністю цієї сполуки та аномальною спермограмою. Також її наявність в сечі істотно корелювала з професійним впливом EGEE. Однак, не виявлено кореляції зі змінами в спермограмі. Етоксіоцтова кислота також була ембріотоксичною та тератогенною у щурів, які отримували достатню дозу. Тератогенність EGEE у мишей, щурів, кролів також може бути пов’язаною з етоксіоцтовою кислотою. 

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 16.04.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 17.04.2018 р.

Група/призначення:

Органічна сполука; розчинник.

Це густа безбарвна рідина  без запаху, солодка на смак, яка використовується в промисловості та в деяких антифризах. Це рідкий абсорбент вологи із природного газу (С₂Н₆О₂). Токсичний. Попадання етиленгліколю або його розчинів всередину організму людини може призвести до незворотних змін в організмі і до летального результату.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Споріднена сполука – гліколева кислота (детальніше в розділі “Інформація щодо досліджень на тваринах”).

Діюча речовина: етиленгліколь.

Рекомендації при вагітності:

Обмежена інформація; ймовірно сумісний при типовому впливі.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Попадання всередину організму всього 120 мл випадково або у спробі симулювати сп’яніння алкоголем може призводити до фатальної інтоксикації внаслідок множинної органної недостатності. Повідомляється про жінку з інтоксикацією етиленгліколем, в якої помилково діагностували цей стан як еклампсію.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Давніші дослідження з оцінки репродуктивної токсичності використовували короткотривалі тести у мишей, які отримували мінімально летальні материнські дози. Виникає потреба в подальшому тестуванні, оскільки доза 11000 мг/кг призводила до значного зменшення числа життєздатного потомства на фоні материнської смертності на рівні тільки 10%.

Хоча етиленгліколь успішно використовується в якості компонента кріопротекторів для зберігання ооцитів та ембріонів, культивування цілих ембріонів (етиленгліколь 30-40 мкл/мл  в культуральному середовищі) призводило до індукції різноманітних дефектів у щурів. Тестування in vivo продемонструвало різні результати, залежно від дози та шляху введення етиленгліколю. Одне дослідження свідчить, що материнська доза 750 мг/кг у мишей та 1250 мг/кг у щурів підвищувала частоту вроджених вад розвитку, причому без очевидної токсичності для матері. Інше дослідження виявило, що примусове зондове годування вагітних щурів в дозі 2500 мг/кг/день викликало материнську токсичність та підвищення частоти вроджених вад, в той час як доза 1000 мг/кг/день – помірніший токсичний вплив на розвиток. Потомство мишей, лікованих при вагітності дозою 500 мг/кг/день демонструвало зменшення ваги та збільшення частоти додаткових ребер без материнської токсичності. Призначення вагітним мишам етиленгліколю з питною водою в концентрації 1% знижувало число потомства на послід та підвищувало частоту аномалій обличчя та скелетних. Нашкірне нанесення вагітним мишам 100% етиленгліколю не призводило до ембріотоксичності чи тератогенності, в той час як зондові дози 3000 мг/кг/день індукував материнську токсичність та вроджені вади розвитку у плодів. Вплив у вигляді аерозолю (перорально, інгаляційно, нашкірно) на мишей та щурів дозами до 2500 мг/м³ не призводив до несприятливих наслідків при відсутності токсичного впливу на матір; дози 1000 та 2500 мг/м³ продемонстрували рівень вроджених вад розвитку, аналогічний отримуваному при зондовому годуванні. Наступні експерименти виявили, що вплив на вагітних мишей тільки інгаляційно через ніс таких самих доз не призводив до зростання частоти вроджених вад розвитку, підтримуючи думку про те, що вплив на все тіло тварини призводив також і до перорального впливу через хутро. Місцеве нанесення 100% етиленгліколю (доза приблизно 3549 мг/кг/день) не спричиняло токсичного впливу на матір та розвиток плода у мишей у випадку виключення можливості перорального доступу. Дослідження у кролів виявило важкий токсичний вплив на матерів на фоні дози 2000 мг /кг/день, але при цьому не відзначали токсичного впливу на розвиток плодів. Наступні дослідження у щурів відзначили материнську токсичність на фоні доз 1250 та 2250 мг /кг/день. Найвища доза при цих дослідженнях призводила до зниження ваги плодів та підвищення частоти внутрішньоутробної загибелі, зміни осьового скелету, тобто всі ознаки, які можуть супроводжувати материнську токсичність у гризунів. Не відзначали несприятливого впливу на постнатальні функції потомства. Продемонстровано різницю в чутливості до етиленгліколевої ембріотоксичності в залежності від штаму тварин. Одне дослідження припустило, що висока ембріотоксичність етиленгліколю може виникати від метаболічного ацидозу в матерів та гіперосмолярності, індукованих препаратом; а інші дослідження відзначили, що безпосереднім токсикантом для ембріонів щурів є гліколева кислота.

Гліколева кислота вважається токсичним метаболітом етиленгліколю. Це гідроксиоцтова кислота, яка використовується при обробці текстилю, шкіри, металів, тощо. Гліколева кислота також міститься в деяких косметичних засобах і вивчалась щодо використання у складі препаратів для місцевого лікування дерматологічних станів, включно з кератозами, бородавками, зморшками. Ця сполука вважається активним токсикантом, що спричиняє порушення розвитку в експериментальних тварин, асоційовані з впливом етиленгліколю. Виявлені вади розвитку включали розщілину губи, піднебіння, аксіальні дефекти скелету. Одне дослідження, вивчаючи вплив гліколевої кислоти та споріднених сполук на культуру ембріонів мишей, повідомило про дефекти нервової трубки на фоні концентрації біля 5 мМ. Репродуктивне токсикологічне дослідження в одному поколінні, описане в досьє ECHA (European Chemicals Agency), не виявило впливу на репродуктивну функцію та патологію репродуктивних органів самців та самок щурів при пероральній дозі до 600 мг/кг/день. Відсутня інформація про токсичний вплив на розвиток плода та в період лактації у людини.

Інформація щодо впливу на плід: обмежена інформація.

Згідно з даними одного рев’ю, малоймовірно, що типовий вплив на людину етиленгліколю є достатнім для досягнення концентрації в плазмі та метаболічних змін, порівняльних до отримуваних в експериментальних тварин. Також малоймовірним є токсичний вплив на розвиток ембріону/плода. Американський національний центр оцінки репродуктивного ризику (National Toxicology Program Center for the Evaluation of Risks to Human Reproduction) у 2004 році проаналізував дані літератури і висловив незначну стурбованість щодо репродуктивної токсичності у людини при очікуваному рівні впливу.

Повідомлення з Мексики зазначає, що 44 дітей зі своєрідним фенотипом та затримкою розумового розвитку народились у батьків, які працювали на підприємстві, де зазнали впливу етиленгліколю та етиленгліколю монометилового ефіру. Це повідомлення не містило інформації про аналіз випадків та оцінку впливу. Крім того, батьки цих дітей, як вважається, були позивачами у справі проти власника фабрики, а головний автор повідомлення – їхнім свідком. Тому ця інформація є неприйнятною для оцінки впливу етиленгліколю.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Етиленгліколь застосовується в якості кріопротектору для сперми. Згідно з рев’ю 2017 року етиленгліколь не порушує фертильності.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 16.04.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 17.04.2018 р.

Група/призначення:

Снодійне, використовується для індукції загальної анестезії. Вводиться внутрішньовенно, швидкої дії.

Альтернативні назви / синоніми: амідат, раденаркон.

Діюча речовина: етомідат.

Рекомендації при вагітності:

Відсутня інформація; ймовірно сумісний

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Препарат не порушує ембріонального розвитку щурів. Відсутня інформація про вплив на ембріон людини. При короткотривалому використанні для кесаревого розтину не спостерігали несприятливого впливу на новонародженого.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Тератологічні дослідження у щурів не продемонстрували підвищення частоти вроджених вад розвитку на фоні материнської дози, в 40 разів вищої від рекомендованої для людини. Група дослідників оцінювала плацентарний трансфер етомідату в 12 вагітних овець (середній гестаційний вік 122 дні (межі 110-134 дні; доношена вагітність – 147-150 днів) і виявила спроможність препарату проникати через плаценту та здатність плода елімінувати його. Інше дослідження визначало газовий склад крові матері та плода, частоту серцевих скорочень, кров’яний тиск після впливу етомідату у вигляді ліпідної емульсії в 14 вагітних овець (середній гестаційний вік 123 дні (110-134 дні). Вивчались два різні шляхи впливу етомідату: 7 особин отримали одноразово внутрішньовенно болюс* 1 мг/кг етомідату, а 7 – внутрішньовенний болюс з наступною постійною інфузією 100 мкг/кг/хвилину протягом години. Етомідат не призводив до кардіоваскулярного пригнічення у овець при обох варіантах введення. Спостерігали помірну тимчасову зміну кислотно-лужної рівноваги, хоча значення не виходили за межі норми і повертались до попереднього рівня після виходу з наркозу.

Інформація щодо впливу на плід:

Обмежений досвід застосування.

Повідомляється про задовільні результати для матері та дитини при використанні етомідату для індукції анестезії для кесаревого розтину. Оцінка стану новонародженого включала оцінку за шкалою Апгар, час до початку стійкого дихання, газовий склад крові після народження. Нейроповедінковий розвиток та віддалені наслідки не вивчались.

Етомідат проникає через плаценту перед пологами. Концентрація в крові пуповини становила приблизно половину від материнської (згідно з одним повідомленням) та менше за 0,05% (за результатами іншого малого дослідження). Концентрації в новонароджених були нижчими від тих, що призводять до гіпнотичного ефекту в дорослих.

Застосування препарату під час вигодовування:

Після того, як 20 жінок при кесаревому розтині отримали 0,3 мг/кг етомідату внутрішньовенно для індукції анестезії середня концентрація в молозиві становила 79,3 мкг/л (межі від 0 до 420 мкг/мл) через 30 хвилин та 16,2 мкг/мл (0 до 60 мкг/мл) через 2 години після дози. Максимальне співвідношення молозиво : плазма становило 1,2 на 30-й хвилині. Через 4 години етомідат вже не визначався в молозиві.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату у самців та самок щурів не порушувалась фертильність при призначенні етомідату перед вагітністю в 16-кратній дозі людини.

Етомідат є інгібітором біосинтезу стероїдів. Культивування щурячих клітин яєчок або яєчників з 1 мк/М етомідату припустило пригнічення ароматази, 17, 20-ліази та ферменту, який розщеплює бічний ланцюг холестерину. Культивування клітин Лейдига щурів з 1,2 нМ етомідату продемонструвало пригнічення продукції тестостерону, що узгоджується з блокадою розщеплення бічних ланцюгів холестерину. Для порівняння: клінічно значима концентрація етомідату в плазмі становить 5 нМ. Невідомо, чи короткотривале використання етомідату для індукції анестезії буде несприятливо впливати на репродуктивну функцію внаслідок пригнічення біосинтезу стероїдів, однак, у новонароджених, які зазнали впливу етомідату під час кесаревого розтину, має місце істотне зниження концентрації кортизолу в плазмі через 1 та 2 години після пологів. Одне з досліджень, яке охопило 40 немовлят, виявило нормалізацію рівня кортизолу через 6 годин після пологів. Клінічних наслідків при цьому не спостерігали.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 03.04.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 03.04.2018 р.

Група/призначення:

Лікарські засоби для лікування гіперкаліємії та гіперфосфатемії.

Це неабсорбуючий фосфат-зв’язуючий полімер (полiалiламiну гiдрохлорид), який не містить металів чи кальцію; містить полiамiни, відокремлені молекулами вуглецю від основи полімеру; ці аміни частково протонуються у тонкому кишечнику i вступають у взаємодію з молекулами фосфатів за допомогою iонних та водневих зв’язків.

Альтернативні назви / синоніми:

Ренагель (севеламеру гідрохлорид), ренвела (севеламеру карбонат).

Діюча речовина: севеламер.

Рекомендації при вагітності:

Відсутня інформація про застосування у людини, дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутній досвід застосування при вагітності у людини. Обмежені дані про застосування у тварин припускають помірний ризик токсичності, що частково можна пояснити дефіцитом жиророзчинних вітамінів, таких як вітамін D. Севеламер мінімально, якщо взагалі, абсорбується з шлунково-кишкового тракту у щурів та людини. Тобто, несприятливий вплив все ж таки пояснюється мальабсорбцією вітамінів, асоційованою з впливом препарату. Вплив севеламеру на абсорбцію вітамінів у вагітних не вивчався. Однак, може виникати потреба в додаванні вищих пероральних або внутрішньовенних доз вітамінів, особливо жиророзчинних (за виключенням вітаміну А).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату призначення вагітним щурам дози, вищої за рекомендовану для людини в 15-45 разів, виходячи з мг/кг, призводило до аномалій осифікації за рахунок мальбабсорбції вітаміну D. Лікування вагітних кролів 10-кратними дозами для людини (виходячи з мг/кг) підвищувало частоту резорбції.

Не спостерігали порушень фертильності в самок та самців щурів.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування.

Призначається пацієнтам з нирковою недостатністю для зниження рівня фосфору в сироватці. Севеламер пригнічує абсорбцію фосфатів шляхом їх зв’язування. Препарат не абсорбується до системного  кровотоку.

Призначення адекватних вітамінних добавок у випадку прийому севеламеру може знизити несприятливий вплив останнього, якщо такий існує.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація.

Препарат не всмоктується до системного кровотоку, але може викликати вітамінну недостатність у матері, порушуючи всмоктування вітамінів в кишечнику, особливо жиророзчинних. Оскільки вітаміни проникають до грудного молока, що знижує концентрацію вітамінів в організмі матері, жінкам, які приймають севеламер слід призначати вищі пероральні дози вітамінів, особливо, жиророзчинних (за винятком вітаміну А) або вирішити питання про внутрішньовенне введення вітамінів у випадку необхідності.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 02.04.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 02.04.2018 р.

Група/призначення: деполяризуючий міорелаксант.

Подібний до ацетилхоліну, але більш тривалої дії. За хімічною структурою це дві молекули ацетилхоліну, з’єднані між собою метиловою групою (диацетилхолін). Покази: збалансована загальна анестезія, включно при кесаревому розтині.

Цей препарат є тригером злоякісної гіпертермії.

Альтернативні назви / синоніми:

Суксаметоніум, анектин, сукострин, квеліцин, дитилін.

Діюча речовина: сукцинілхолін.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Сукцинілхолін не є ембріотоксичним або тератогенним в двох видів тварин та людини, хоча інформація дуже обмежена. Рутинно застосовується в акушерстві перед пологами з 1950 років з відсутністю повідомлень про токсичність для плода.

90% препарату швидко гідролізується холінестеразою плазми до сукцмнілмонохоліну (клінічно неактивний метаболіт), а далі, повільніше, – до  сукцинової кислоти та холіну. Інші 10% виводяться в незміненому стані з сечею.

Повідомляється про повний або частковий параліч новонароджених, що призводило до пригнічення дихання, якщо препарат призначається їхнім матерям, які мають генетичне порушення – атипову холінестеразу (детальніше в розділі Інформація щодо впливу на плід). Тривале пригнічення респіраторної системи може виникати, якщо немовля успадкувало це захворювання. Рівень холінестерази в новонародженого буде визначати тривалість паралічу. Жінки без такого генетичного дефекту метаболізують препарат і, оскільки плацентарний трансфер є залежним від концентрації, таким чином попереджають токсичний вплив на новонародженого.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

З даними виробника репродуктивні дослідження у тварин не проводились. Однак, джерело 1984 року стверджує, що у 1950 роках дослідження не виявили ембріо- та фетотоксичності, тератогенності у кролів і собак. Дослідження, опубліковане у 1961 році інформує, що доза до 100 мг вагітним кролям не чинила несприятливого впливу на новонароджених, але в собак доза 400 мг призводила до паралічу у випадку призначення безпосередньо перед пологами. Сукцинілхоліну не притаманна пряма дія на матку або іншу гладку мускулатуру і, оскільки, він високо іонізований, то має низьку жиророзчинність і не швидко проникає через плаценту.

Плацентарний трансфер сукцинілхоліну вивчали у мавп перед пологами з використанням радіоактивних міток (внутрішньовенно 2-3 мг/кг, надалі повторні дози 1,2 та 2 мг/кг). Спостерігали швидкий плацентарний трансфер з піком концентрації 30% від материнської на 5-10-й хвилинах після дози. Продемонстровано метаболізм у плода до неактивного сукцинілмонохоліну, хоча і повільніший ніж в матері, що свідчить про нижчу активність холінестерази (псевдохолінестерази) у плода. Автори дійшли висновку, що кількість активного препарату, яка проникла до плода незначно впливає на активність скелетної мускулатури і не повинна пригнічувати дихання у новонародженого.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Дослідження, опубліковане у 1961 році, відзначило відсутність кількісних даних щодо плацентарного трансферу сукцинілхоліну в тварин та людини. Повідомлення про понад 1800 пологів продемонстрували безпечність сукцинілхоліну для плода та новонародженого. Спостереження за 14 вагітними з кесаревим розтином під загальною анестезією, коли вводилась одноразова доза сукцинілхоліну 100 мг внутрішньовенно з наступною постійною інфузією 0,2% розчину сукцинілхоліну. Загальна отримана доза становила 100-600 мг. В 3 немовлят оцінка за шкалою Апгар становила <7 балів (час визначення невідомий). Інші 8 жінок з вагінальними пологами отримали 100 мг внутрішньовенно за 4 хвилини до пологів. В жодного новонародженого не спостерігали зниження оцінки за шкалою Апгар. Також в жодного з 22 немовлят не спостерігали паралічу, не визначався  визначався плацентарний трансфер.

13 жінок перед вагінальними пологами отримали одноразово 200-500 мг внутрішньовенну дозу за 1-5,25 хвилин до пологів. Рівень в крові матерів коливався в межах 0-11,6 мкг/мл, а в пуповині – 0-2,0 мкг/мл. У 6 з 8 випадках рівень в пуповині становив 1,1-2,0 мкг/мл, коли жінка отримала дозу ≥300 мг/кг. В 5 випадках після дози 200 мг/кг препарат не виявляли в пуповині. Не виявлено вплив сукцинілхоліну в жодної новонародженої дитини, але у всіх матерів спостерігали апное в пологах та ще до 16 хвилин.

Атипова псевдохолінестераза (atypical cholinesterase) – спадкове аутосомно-рецесивне захворювання, пов’язане зі зниженням або відсутністю здатності метаболізувати сукцинілхолін внаслідок аномально низької активності ферменту холінестерази (псевдохолінестерази). Частота близько 4%. Це призводить до так званої рекурарізації, тобто повторного пригнічення нервово-м’язового синапсу після відновлення його функції до кінця операції, що клінічно проявляється повторною міорелаксацією і пригніченням дихання. Гомозиготний стан проявляється тривалим апное (понад 10 хвилин) після призначення 1 мг/кг сукцинілхоліну.

Наводимо пов’язані з цим станом випадки.

У 1975 році описали пригнічення дихання та зниження активності м’язів у новонародженого, чия мати отримала сукцинілхолін внутрішньовенно в дозі 80 мг з наступною внутрішньовенною інфузією ще 60 мг при кесаревому розтині. Протягом 10 хвилин після народження дитина потребувала вентиляції. Нейром’язовий блок у матері тривав приблизно 5,5 годин. Оскільки активність холінестерази у матері та у дводенної дитини становила 10% від нормального рівня, жоден з них не був здатним швидко метаболізувати сукцинілхолін.

Низька концентрація в плазмі холінестерази вважається відповідальною за транзиторне пригнічення дихання у новонародженого після застосування сукцинілхоліну для кесаревого розтину. Мати отримала 200 мг тіамілалу та 100 мг сукцинілхоліну внутрішньовенно для індукції загальної анестезії за 3 хвилини до пологів. Початок дихання у новонародженого наступив із затримкою, оцінка за шкалою Апгар склала 5 та 8  на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. Надалі дитина почувалась добре. Мати потребувала механічної вентиляції протягом 4 годин до відновлення спонтанної активності м’язів та дихання. Рівень холінестерази в матері був нижче рівня визначення. Активність ферменту в новонародженого становила 410 Од/л (норма 2436-4872 Од/л). Через 3 місяці активність псевдохолінестерази в немовляти зросла до 910 Од/л. Концентрація ферменту в батька (2420 Од/л) була трошки знижена, нормальна в одного сибса (2480 Од/л) та значно знижена в 5 інших сибсів (дітей) – 150-760 Од/л).

У 1975 році повідомили про 2 жінок з атиповою холінестеразою, яким призначили сукцинілхолін перед плановим кесаревим розтином. Одна жінка отримала 100 мг внутрішньовенно за 5 хвилин до народження хлопчика. Апное в матері тривало протягом 2,5 годин після пологів до появи спонтанного дихання. Новонароджений був млявим, мав апное, не відповідав на стимуляцію. Була потреба у вентиляції протягом 6 годин. Друга жінка також отримала 100 мг внутрішньовенно сукцинілхоліну і потребувала 2 години для подолання паралічу. Дитина народилась через 10 хвилин після введення сукцинілхоліну з оцінкою за шкалою Апгар 8 та 10 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно, одразу закричала.

Аналіз активності холінестерази та дибукаїнове* число матерів та немовлят визначили, що матері та уражені немовлята були гомозиготами, а не уражені діти – гетерозиготами.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Pеrinatal Project), моніторуючи 50282 пари мати-дитина, ідентифікував 26 випадків впливу сукцинілхоліну в І триместрі. В жодній з груп не виявлено вроджених вад розвитку.

В деяких пацієнтів призначення сукцинілхоліну асоціюється з підвищенням рівня калію в сироватці, однак, такого порушення не виявляли в 24 жінок, які отримали препарат перед кесаревим розтином. Хоча використання циметидину для премедикації перед хірургічним втручанням асоціювалось з підвищенням тривалості дії сукцинілхоліну у невагітних, такого ефекту не виявлено у 15 китайських жінок, які отримували ці препарати перед кесаревим розтином.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Проникнення сукцинілхоліну до грудного молока не досліджувалось. Оскільки препарат швидко гідролізується холінестеразою плазми  до неактивного метаболіту, малоймовірним є проникнення до грудного молока клінічно значимої кількості активного препарату.

Жінки з атиповою псевдохолінестеразою будуть мати високу концентрацію сукцинілхоліну, але вплив препарату на матір унеможливлює грудне вигодовування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Відсутня інформація. Відомо, що холінергічні нікотинові антагоністи, включаючи сукцинілхлолін, пригнічують  рухливість сперматозоїдів in vitro

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.04.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.04.2018 р.

Група/призначення:

Наркотичний анальгетик, агоніст. Структурно подібний до фентанілу.

Наркотичні (опіоїдні) анальгетики – це лікарські засоби природного (рослинного і тваринного), напівсинтетичного і синтетичного походження, що мають значний болезаспокійливий ефект з переважним впливом на ЦНС, а також здатність викликати психічну і фізичну залежність (наркоманію).

За типом впливу на опіоїдні рецептори поділяються на 3 групи:

1. Агоністи (морфін, метадон, фентаніл, тримеперидин (промедол – близький до меперидину), меперидин).
2. Агоністи-антагоністи (буторфанол, бупренорфін, пентазоцин, трамадол).
3. Антагоністи (налоксон, налтрексон).

Агоністи та агоністи-антагоністи використовують в якості анальгетиків, а антагоністи – при отруєнні морфноподібними препаратами.

Альтернативні назви / синоніми: ултіва, ультіва.

Діюча речовина: реміфентаніл.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Відсутній досвід застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Реміфентаніл не є тератогеном для тварин  і, виходячи з досвіду застосування подібних препаратів, не очікується таких ефектів і в людини. Однак, відсутня інформація про використання препарату в період органогенезу. При використанні перед пологами можливе пригнічення дихання у новонародженого. Коротка тривалість дії та швидкий метаболізм у плода можуть зменшувати такі потенційні наслідки, проте це потребує додаткових досліджень.

Реміфентаніл призначається внутрішньовенно в комбінації з іншими препаратами для індукції і підтримки загальної анестезії. Діє швидко і не тривало. Період напіввиведення становить приблизно 3-10 хвилин. Швидко метаболізується не специфічними естеразами, не холінестеразою з плазми (псевдохолінестераза). Нормальна тривалість дії препарату очікується у пацієнтів з атиповою холінестеразою. Надалі реміфентаніл не метаболізується печінкою чи легенями, як інші опіоїдні анальгетики.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження у самців та самок щурів проводились з внутрішньовенними дозами, в 40 та 80 раз вищими за максимальну рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла, відповідно. Зниження фертильності спостерігали у самців щурів при призначенні дози щоденно більш ніж 70 днів. На противагу цьому не відзначали впливу на фертильність у самок, які отримували препарат щодня, принаймні, 15 днів перед паруванням. Дослідження у вагітних щурів та кролів з дозами, в 400 та 125 разів вищими за максимальну рекомендовану для людини, відповідно, не продемонстрували тератогенності. Коли реміфентаніл вводили щурам на пізніх термінах вагітності та в період лактації в дозі, яка у 400 разів перевищувала максимальну рекомендовану для людини, не виявляли впливу на виживання, розвиток, репродуктивну поведінку дитинчат. Препарат проникає через плаценту у щурів та кролів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Молекулярна вага та висока жиророзчинність дозволяють реміфентанілу проникати через плаценту. Виробник повідомив, що при клінічних дослідженнях середня концентрація в матері приблизно вдвічі перевищувала аналогічний показник у плода. Однак, в деяких випадках вони були подібними. Співвідношення пупкова артерія : пупкова вена становило приблизно 0,30, що припускає метаболізм препарату в плода.

Продемонстровано плацентарний трансфер реміфентанілу в 16 здорових жінок при плановому кесаревому розтині. Анестезія для втручання включала лідокаїн/епінефрин епідурально перед внутрішньовенним введенням реміфентанілу (0,1 мкг/кг/хвилину), яке тривало до закриття рани. Середні співвідношення пупкова вена : материнська артерія та пупкова артерія : пупкова вена для реміфентанілу становили 0,88 та 0,29, відповідно. Для реміфентанілової кислоти, неактивного первинного метаболіту, середні співвідношення пупкова вена : материнська артерія та пупкова артерія : пупкова вена становили 0,56 та 1,23, відповідно. Такі результати припускають, на думку дослідників, що реміфентаніл швидко проникав через плаценту, метаболізувався і перерозподілявся в плоді. Середня оцінка за шкалою Апгар (в дужках межі) на 1-й, 5-й, 10-й та 20-й хвилинах становила 8 (4-9), 9 (8-9), 9 (9-10), 9 (910), відповідно.

Неврологічні та адаптаційні показники (Neurological and adaptivecapacity scores, NACS) на 30-й та 60-й хвилинах становили 37 (35-39) та 35 (34-39), відповідно – всі в межах норми. Хоча в новонароджених не спостерігали несприятливих наслідків, у матерів відзначали седативний та депресивний респіраторний ефект.

Повідомлення 1998 року описало випадок ургентного кесаревого розтину у жінки з комбінованою вадою мітрального клапану, вираженим ожирінням, астмою, прееклампсією під загальною анестезією, якій передувало епідуральне введення бупівакаїну/фентанілу. Було швидко введено наступну послідовність: реміфентаніл (2 мкг/кг), етомідат (20 мг), сукцинілхолін (100 мг).  Через 3 хвилини після початку анестезії народився хлопчик з наступною оцінкою за шкалою Апгар: 6, 8 та 8 балів на 1-й, 5-й і 10-й хвилинах, відповідно. Не спостерігали ознак респіраторної депресії.

Повідомляється про 30-річну жінку, яка на 36 тижні народила шляхом кесаревого розтину через потребу в хірургічній резекції акустичної невриноми. Для індукції загальної анестезії проводилась інфузія реміфентанілу (0,1-0,2 мкг/кг/хвилину), в продовження – пропофол та сукцинілхолін. Здорова дівчинка вагою 2970 грам народилась через 7 хвилин після початку введення реміфентанілу. Оцінка за шкалою Апгар становила 7 та 8 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. Хоча не було виявлено ознак респіраторного дистресу, сатурація киснем в приміщенні становила 85-91% і жінку перемістили в 40% кисневу палату на 1 годину. На 3 добу дитину виписали додому.

23-річна жінка на 37 тижні вагітності, стан якої ускладнився коарктацією аорти з 50% звуженням дуги аорти, народила при плановому кесаревому розтині. Інфузію реміфентанілу (до 0,2 мкг/кг/хвилину) комбінували з етомідатом, сукцинілхоліном, ізофлураном. Пологи наступили через 7 хвилин після індукції анестезії. Оцінка за шкалою Апгар у новонародженого становила 6 та 9 балів на 1-й і 5-й хвилинах, відповідно. У немовляти не відзначали ускладнень.

Доступні 3 повідомлення про призначення реміфентанілу з метою ослаблення болю в пологах. Одне дослідження з охопленням 4 жінок з одноплідними вагітностями отримували реміфентаніл в інфузійній помпі (контрольована пацієнтом аналгезія; PCA, patient controlled anestesia pump) (0,25 мкг/кг, 5-хвилинне блокування) або внутрішньовенним болюсом* (0,25-0,50 мкг/кг кожні 2 хвилини). Оскільки була відсутня відповідь на підвищення дози препарату та поява несприятливих наслідків (седація, епізоди кисневої десатурації, респіраторна депресія, нудота та блювота, свербіж) пацієнток виключили з дослідження. Через 4-6 годин після відміни реміфентанілу народились здорові діти. У всіх оцінка за шкалою Апгар становила 9 чи 10 балів. Дослідження 2000 року описало 2 жінок в пологах, які отримували реміфентаніл через інфузійну помпу (РСА), доза на вимогу склала 20 мкг що 3 хвилини. Загальна доза в пологах становила 740 та 940 мкг. У новонароджених не виявляли несприятливих наслідків. Вплив реміфентанілу через інфузійні помпи на 42 жінок в пологах повідомили у 2001 році. Автори вважають таке введення безпечним для матері та новонародженого.

Дослідження 1999 року дійшло висновку, що основана на реміфентанілі загальна анестезія (комбінована з пропофолом або ізофлураном, але без закису азоту) є прийнятною альтернативою седації (індукованої мідазоламом, діазепамом, пропофолом) при виведенні яйцеклітини в процедурі екстракорпорального запліднення (Допоміжні репродуктивні технології та вагітність).  При порівнянні загальної анестезії та седації не виявлено істотної різниці в числі запліднених ооцитів або рівні вагітностей. Однак, число виведених ооцитів було істотно вищим в групі, де використовували загальну анестезію.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання реміфентанілу в період грудного вигодовування. Молекулярна вага та висока жиророзчинність препарату припускають екскрецію до грудного молока. Інші наркотичні препарати кодеїн, фентаніл, морфін) проникають до грудного молока, але класифікуються як сумісні з грудним вигодовуванням. Дуже короткий період напіввиведення свідчить про відсутність істотного ризику для новонародженого, який починає або продовжує грудне вигодовування через кілька годин після кесаревого розтину або інших хірургічних втручань.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.04.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.04.2018 р.

Група/призначення:

Галюциноген, поширюється нелегально.

Альтернативні назви / синоніми: РСР.

«Вуличні» назви: Peace pill, ангельський пил (Angel dust), HOG, Killer weed, KJ, Embalming fluid, Rocker fuel, Sherms.

Діюча речовина: фенциклідин.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Хоча фенциклідин не призводить до виникнення структурних аномалій, використання при вагітності асоціюється з функціональними/нейроповедінковими змінами.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Несприятливий вплив фенциклідину на плід продемонстровано в експериментальних тварин. Препарат підвищує частоту вроджених аномалій у щурів та мишей, але слід зазначити, що у тварин використовували дози, токсичні для матерів. Аномалії включали скелетні дисплазії та розщілину піднебіння.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Вплив на плід продемонстровано у людини з плацентарним метаболізмом препарату.

Кількісний аналіз сечі двох новонароджених виявив рівень фенциклідину ≥75 нг/дл до 3 днів після народження. У 24 (12%) жінок з 200 обстежених в госпіталі Лос-Анжелеса рівень фенциклідину в пуповинній крові коливався від 0,10 до 5,80 нг/мл. Концентрація в пуповині була вдвічі вищою за показник в материнській крові – 1215 проти 514 пг/мл в однієї жінки, яка нібито прийняла останню дозу приблизно за 53 дні до пологів. Рівень препарату в сечі новонародженого становив 5841 пг/мл.

Відносно невелика кількість досліджень вивчала вплив фенциклідину при вагітності, проте, насправді, такий вплив є більш поширеним. В госпіталі Клівленда протягом 9 місяців у 1980-1981 роках проводився постійний скринінг вагітних, який виявив вплив фенциклідину при 30 з 519 (5,8%) жінок. Надалі в цьому ж госпіталі проводився скринінг 2327  жінок в період 1981-1982 років щодо впливу фенциклідину. Тільки в 19 (0,8%) були позитивні тести з сечею, але до 256 (11%) або більше мали би позитивні результати при частішому обстеженні. Дослідження в Лос-Анжелесі, згадане вище, виявило 12% жінок з таким впливом. Однак, специфічність такого хімічного скринінгу є сумнівною.

Більшість вагітностей, при яких матері вживали фенциклідин, очевидно закінчились народженням здорових дітей. Однак, повідомлення про 4 новонароджених вказують на можливі довгострокові ураження:

• Пригнічення при народженні, знервованість, гіпертонус, проблеми з годуванням (2 немовлята);
• Дратівливість при народженні, проблеми з годуванням, слабкий смоктальний рефлекс (одна дитина);
• Трикутна форма обличчя із загостреним підборіддям, вузький мандибулярний кут, антимонголоїдний розріз очей, слабкий контроль голови, ністагм, нездатність утримувати погляд, респіраторний дистрес, гіпертонус, знервованість (одна дитина);

Дратівливість, знервованість, гіпертонус, порушення годування були частими ознаками в уражених немовлят. У випадку мальформованої дитини причинного зв’язку з препаратом не встановлено. Жінка також приймала марихуану – відомий тератоген в деяких видів тварин. Однак, марихуана не вважається тератогеном для людини.

Дослідження, опубліковане у 1992 році описало вплив фенциклідину на культуру нейронів кори головного мозку людини. Високі рівні препарату призводили до прогресуючої дегенерації та загибелі нейронів, в той час як сублетальні концентрації пригнічували ріст аксонів. Оскільки центральна нервова система плода може накопичувати та зберігати фенциклідин, ці результати припускають, що вплив препарату в період вагітності може призводити до глибокого порушення функції.

У 9 немовлят, народжених матерями, які приймали фенциклідин в період вагітності, спостерігали нейроповедінкові порушення. Це було більш вираженим в порівнянні з контрольною групою та дітьми з пренатальним впливом опіатів, седативних, стимулюючих препаратів або комбінації пентазоцину з тріпеленаміном (суміш T’s and Blues). Однак, у віці 2 років розумовий та психомоторний розвиток всіх дітей з впливом препаратів, включно з фенциклідином, був аналогічним показникам контрольної групи.

Одне дослідження щодо вживання фенциклідину в період вагітності ідентифікувало 23 випадки зловживання і порівняло результати цих вагітностей з відповідною контрольною групою. Не виявлено істотного зниження ваги новонароджених, асоційованого з фенциклідином. Жінки, які зловживали фенциклідином частіше палили, вживали алкоголь та марихуану. Також в цій групі жінок знайдено вищу частоту сифілісу, діабету, зловживання іншими препаратами.

Можливими постнатальними проявами материнського вживання фенциклідину є знервованість, гіпертонія, блювота, діарея. Численні помірно виражені порушення поведінки та розвитку виявлено у дітей дошкільного віку, чиї матері зловживали фенциклідином при вагітності. При двох інших дослідженнях із залученням 62 немовлят з впливом фенциклідину оцінка поведінки у віці 1 року не продемонструвала різниці в порівнянні з контрольною групою дітей.

Застосування препарату під час вигодовування:

Фенциклідин проникає до грудного молока. В однієї жінки, яка прийняла останню дозу за 40 днів до обстеження, виявлено 3,90 нг/мл препарату в грудному молоці. Жінка, яка вживає фенциклідин не повинна годувати дитину.

Американська академія педіатрії вважає фенциклідин протипоказаним при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 22.03.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидпт медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 23.03.2018 р.