Група/призначення:

Недеполяризуючий нейром’язовий блокатор, курареподібний (див. статтю Кураре).

Покази: міорелаксація при проведенні різного роду оперативних втручань, включно з кесаревим розтином, та інвазивних втручань у плодів, з використанням ШВЛ.

Препарати атракурію містять біля 15% цисатракурію, бесилатової солі, яка окремо застосовується під назвою німбекс.

Альтернативні назви / синоніми:

Атракуріум,  тракріум, інтубан, атракурію безилат, атакюр, цисатракурій, німбекс / цисатракурію безилат.

Діюча речовина: атракурій.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про несприятливі наслідки у плодів чи новонароджених внаслідок пренатального впливу атракурію. Через високу молекулярну вагу препарату та іонізацію в фізіологічному рН тільки невелика його кількість проникає через плаценту у людини, що обмежує вплив на ембріон та плід. Більше того, безпосереднє введення плодам на пізніх термінах вагітності не асоціювалось з негативними наслідками (при потребі в інвазивних процедурах для обмеження рухів плода під її проведення). Однак, відсутня інформація про використання на ранніх термінах вагітності у людини. Репродуктивні дослідження у кролів продемонстрували, що препарат може бути потенційним тератогеном у цього виду тварин, але необхідно провести наступні дослідження для визначення магнітуди такого  потенціалу.

Виходячи з даних, які наводяться нижче, використання атракурію на пізніх термінах вагітності представляє низький ризик, якщо взагалі такий існує.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження у кролів з підшкірними дозами 0,15 мг/кг один раз на добу або 0,10 мг/кг двічі на день (для людини використовується внутрішньовенна болюсна* доза 0,08-0,5 мг/кг) продемонстрували підвищення частоти спонтанних вісцеральних та скелетних аномалій в обох групах при порівнянні з контрольною без лікування. Більше того, при порівнянні з контрольною групою виявляли менший відсоток плодів чоловічої статі (41% проти 51%) та вищий відсоток постімплантаційних втрат (15% проти 8%) в групі з дозою 0,15 мг/кг раз на добу.

В дослідженні від виробника, опублікованому в 1983 році, вагітним кролям вводили підшкірно атракурій в дозах, аналогічних описаним вище, на 6-18 дні вагітності. Кролі та кішки в перинатальному дослідженні, описаному нижче, були використані, оскільки фармакокінетика атракурію в цих видів тварин аналогічна до цього процесу в людини, в той час, як кінетика у щурів значно відрізняється. У плодів кролів не спостерігали тератогенності або інших несприятливих наслідків.

Теоретично відносно висока молекулярна вага атракурію бесилату та високий рівень іонізації в фізіологічному рН пригнічує його плацентарний трансфер.  В перинатальній частині дослідження, згаданого вище, 6 вагітним кішкам за 1-3 дні до пологів вводили одноразову дозу атракурію 0,6 мг/кг внутрішньовенно. В крові плодів атракурій не виявлявся, що дозволило дійти висновку про відсутність плацентарного трансферу. Більш того, не відзначали пригнічення дихальної активності при введенні дози 0,6 мг/кг безпосередньо плодам.

Коротке повідомлення 1985 року описало неспроможність виявлення плацентарного трансферу атракурію протягом 60-хвилинного інтервалу після введення 0,5 мг/кг внутрішньовенно 5 вагітним вівцям. Невелика кількість лауданозину, основного метаболіту, проникає через плаценту і виявляється в деяких плодів. Однак, цей метаболіт вважається неактивним при клінічних дозах атракурію.

Згідно з інструкцією до цисатракурію він не порушує розвиток ембріону у щурів на фоні 20-кратної рекомендованої для людини дози. Цистракурій в мінімальній кількості проникає через плаценту у собак в пологах.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Атракурій проходить швидку не ферментну спонтанну деградацію в плазмі (елімінація по Гофману – реакція розпаду гідроксидів четвертинних амонієвих солей), яка є незалежною від печінкових та ниркових механізмів.

На противагу даним від експериментальних тварин плацентарний трансфер атракурію у людини підтверджено. В 5 жінок з 26 із запланованим кесаревим розтином середня венозна концентрація препарату після внутрішньовенної дози 0,3 мг/кг коливалась в межах 3,34 мкг/мл на 3-й хвилині до 0,7 мкг/мл на 10-й. Венозна концентрація в пуповині коливалась від 0 до 0,23 мкг/мл, припускаючи співвідношення пуповина : плазма матері 5-20%. Друге повідомлення цих авторів описало 53 жінок, які отримали в кесаревому розтині атракурію 0,3 мг/кг внутрішньовенно із збільшенням на 0,1-0,2 мг/кг внутрішньовенно для підтримки релаксації. Концентрація препарату в 16 жінок в пологах коливалась в межах 0,54-3,34 мкг/мл. Тільки одна пацієнтка отримала другу внутрішньовенну дозу (0,2 мг/кг). Концентрація у венозній крові пуповини в 7 немовлят була нижчою від рівня визначення (<0,1 мкг/мл у двох та <0,05 мкг/мл у п’яти); один зразок крові з пуповини був контамінований; у 8 випадках концентрація становила 0,05-0,23 мкг/мл. Співвідношення пуповина : кров матері коливалась в межах 0,03-0,33 (в середньому 0,12). Нейроактивність всіх немовлят була в межах норми. В обох дослідженнях не виявлено несприятливого впливу на оцінку за шкалою Апгар.

Ряд повідомлень описали безпечне використання атракурію при вагітності. Повідомляється про жінку з низькою концентрацією холінестерази в плазмі (плановий кесаревий розтин). Метаболізм атракурію не залежить від концентрації холінестерази в плазмі і тому його успішно використали для нейром’язової блокади в дозі 0,4 мг/кг внутрішньовенним болюсом. Через 10 хвилин після цього народилась здорова дитина з оцінкою за шкалою Апгар 8 та 10 балів на 1-й і 5-й хвилинах, відповідно. В іншому випадку внутрішньовенно атракурій вводили протягом 16 годин для підтримки паралічу мускулатури у жінки з пневмококовою пневмонією, яка потребувала механічної вентиляції. Крім інших анестетиків жінка отримала 520 мг атракурію протягом 16 годин (32,5 мг/годину) до  вагінальних пологів з народженням дівчинки вагою 1800 грам, оцінкою за шкалою Апгар 7, 7 та 10 балів на 1-й, 5-й та 10-й хвилинах, відповідно, без ознак нейром’язової блокади.

Повідомляється про нейром’язову блокаду атракурієм у жінки на 24 тижні вагітності  з приводу проведення резекції феохромоцитоми. Здоровий хлопчик вагою 2977 грам народився на 39 тижні. Два інші повідомлення також інформують про народження здорових дітей шляхом кесаревого розтину з використанням атракурію. Більш того, рев’ю 1986 року щодо акушерської анестезії дійшло висновку про безпечність атракурію.

Повідомляється про безпосереднє/пряме введення атракурію плодам для забезпечення нейром’язової блокади. В одному дослідженні використали дозу 0,4 мг/кг для 11 плодів при 18 внутрішньо-маткових трансфузіях і проводили порівняння з панкуронієм (0,1 мг/кг, 12 плодів, 19 трансфузій). Гестаційний вік не повідомляється. Препарати були подібними в початку нейром’язової блокади. Однак, атракурій статистично переважав над панкуронієм у часі повернення рухів плода (22 проти 67 хвилин), більшій кількості рухів плода, рухів плода за хвилину, більше серцевих акселерацій після трансфузії. Автори дійшли висновку про перевагу атракурію у випадку потреби в забезпеченні медичного паралічу плода.

Стаття 1988 року описує використання атракурію 0,4 мг/кг внутрішньовенно після встановлення недостатності дози 0,2 мг/кг для блокади активності плода при внутрішньоматковій трансфузії. Атракурій використали у 6 жінок, яким було призначено 12 трансфузій через резус-імунізацію плодів. Параліч наступав за 1-5 хвилин, активність відновлювалась між 20 – 130  хвилинами. В одного плода розвинулась брадикардія, він помер через годину після трансфузії через важкий еритробластоз та розрив селезінки.

П’яти плодам вводили атракурій в дозі 1,0 мг/кг внутрішньом’язово у сідничний м’яз з приводу різних внутрішньоматкових процедур в терміні 32-38 тижнів вагітності. Для порівняння, 5 іншим плодам вводили панкуроній (0,15 мг/кг внутрішньом’язово), в групі атракурію нейром’язова блокада наступила трошки раніше (в середньому 4,7 проти 5,8 хвилин) та відновлення рухів також наступило раніше (в середньому 36 проти 92 хвилин). Один плід з групи панкуронію мав перитоніт, народився мертвим; один плід з групи атракурію з перитонітом народився живим, але з перфорацією шлунково-кишкового тракту; ще один плід, якому вводили атракурій, для дренажу при асциті та трансфузії альбуміну помер після народження. Автори не обговорювали ці результати, але вони не пов’язані з нейром’язовою блокадою. В місці ін’єкції препаратів у новонароджених не спостерігали пошкодження м’яких тканин, нервів чи м’язів.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Атракурій проходить швидку не ферментну спонтанну деградацію в плазмі (елімінація по Гофману) з періодом напіввиведення приблизно 20 хвилин; метаболіти не активні. Крім того, через високу молекулярну вагу препарату та іонізацію в фізіологічному рН тільки невелика його кількість проникає до грудного молока.

Хоча застосування препарату в період лактації є можливим, слід зачекати, принаймні,  кілька годин (краще довше) до відновлення грудного вигодовування.

Рев’ю 1994 року щодо анестетиків також дійшло висновку про можливість продовження грудного вигодовування після закінчення нейром’язової блокади.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 26.06.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.06.2018 р.

Група/призначення:

Полісахарид, натуральна харчова добавка; проносний засіб. Використовується в харчовій промисловості в якості згущувача, стабілізатора. Також застосовується в паперовій, гірничій, текстильній галузях промисловості, входить до складу косметичних та фармацевтичних виробів.

Біологічна дія гуарової камеді: нормалізація кишкової мікрофлори, детоксикація, зниження рівня холестерину.

Альтернативні назви / синоніми:

Е 412, гуар, гуаран, камедь гуара, камедь гуарана, гуарова мука, гуарова смола, guar, guar gum.

Діюча речовина: гуарова камедь.

Рекомендації при вагітності:

Дані від експериментальних тварин не свідчать про підвищення частоти вроджених вад розвитку.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Гуарова камедь не підвищує частоти вроджених вад розвитку у щурів.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Високі дози в харчуванні вагітних щурів не асоціювались з підвищенням частоти несприятливих результатів вагітностей. Хоча друге дослідження повідомило про порушення прибавки ваги матерями та вплив на виживання дитинчат, якщо частка гуарової камеді в їжі становила 5 або 10% протягом вагітності.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Сполуку тестували в групі з 48 вагітних жінок для визначення, чи зв’язування гуару в кишечнику з жовчними кислотами може усунути холестаз та свербіж при внутрішньопечінковому холестазі вагітних (див. статтю Шкірний свербіж та вагітність). Автори дійшли висновку про користь гуару для усунення свербежу, хоча показники холестазу були лише частково зменшені, а підвищений вміст стеролу свідчив, що синтез холестерину може збільшуватись.

Аналіз 21 дослідження з охопленням різних підходів до лікування холестазу вагітних повідомив про недостатність доказів вартості призначення гуарової камеді.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 19.06.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 20.06.2018 р.

Група/призначення:

Група стероїдних кислот, що входять до складу жовчі.

Жовч людини містить переважно холеву кислоту, хенодезоксихолеву (препарат хенодіол) та дезоксихолеву кислоти, в дуже малих кількостях – літохолеву, алохолеву, урсодезоксихолеву кислоти (препарат урсодіол). З них лише холева й хенодезоксихолева кислоти утворюються в печінці (з холестерину), інші – в кишечнику, звідки всмоктуються в кров, надходять у печінку, потім знову виділяються печінкою в складі жовчі. У жовчі жовчні кислоти перебувають у зв’язаному з іншими речовинами (гліцином і таурином) стані.

Альтернативні назви / синоніми: жовчні солі.

Діюча речовина: жовчні кислоти.

Рекомендації при вагітності:

Доведено несприятливі наслідки внутрішньопечінкового холестазу вагітних.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Роль жовчних кислот та солей в несприятливих результатах вагітностей добре не вивчена.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Внутрішньобрюшинне введення дезоксихолату вагітним щурам істотно підвищувало частоту резорбції та вроджених вад розвитку кінцівок і центральної нервової системи.

Дослідження у овець припустили, що жовчні солі не проникають легко через плаценту. Так, введення матерям дезоксихолату призводило до його повільного накопичення у плода, а хенодезоксихолат виводився плацентою від плоду матері.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Концентрація в плазмі деяких жовчних кислот підвищується при нормальній вагітності. При внутрішньопечінковому холестазі вагітних концентрація холевої кислоти та інших зростає більш помітно. Деякі акушери-гінекологи вірять в наявність асоціації між загальною концентрацією жовчних кислот та поганими результатами вагітностей і тому рекомендують індукцію пологів на 37-му тижні вагітності для попередження внутрішньоутробної загибелі плоду. Також повідомляється про підвищення рівня жовчних кислот в амніотичній рідині та пуповинній крові у деяких жінок з внутрішньопечінковим холестазом вагітних. Накопичення жовчних кислот в плодовій частині може призводити до несприятливих результатів вагітності. Ретроспективний аналіз 187 вагітностей з холестазом виявив, що загальна концентрація жовчних кислот та тривалість їхнього впливу були предикторами зниження оцінки новонароджених за шкалою Апгар (менш ніж 7 балів) на 5-й хвилині. Деякі унікальні жовчні кислоти утворюються в печінці плода. Як правило, вони транспортуються від плода до матері для екскреції з сечею.

У 2014 році британська Obstetric Surveillance System, проаналізувавши дані від жінок з одноплідними вагітностями та вираженим внутрішньопечінковим холестазом, виявила істотне підвищення ризику передчасних пологів, потреби в інтенсивній допомозі для новонароджених, мертвонароджень при порівнянні з жінками контрольної групи.

Голандське дослідження 2015 року повідомило про 215 народжень матерями з внутрішньопечінковим холестазом і виявило аналогічне підвищення ризику несприятливих результатів. Третє дослідження з використанням когорти народжень за період 1985-1986 років у північній Фінляндії оцінило ліпідні профілі 45 16-річних дітей, матері яких мали внутрішньопечінковий холестаз вагітних. Це невелике дослідження виявило підвищення індексу маси тіла у хлопців та збільшення співвідношення окружності талії до окружності стегон у дівчат в порівнянні з дітьми від неускладнених вагітностей. Це припускає, що пренатальний вплив підвищеного рівня жовчних кислот може призводити до тривалих метаболічних ефектів в деяких нащадків.

У людини внутрішньопечінковий холестаз асоціюється з недоношеністю та загибеллю плодів, однак, введення холевої кислоти плодам ягнят не було шкідливим для плодів. Рівень жовчних кислот в амніотичній рідині не корелював зі станом новонароджених у людини. Виходячи з досліджень in vitro з використанням експлантів плаценти припущено, що надлишок жовчних кислот може підвищувати ймовірність гістологічних аномалій плаценти та аритмій у плода. Група авторів, виходячи з одного випадку церебрального крововиливу у мертвонародженого та аналізу подібних випадків, стверджує, що надлишок у матері жовчних солей може асоціюватися з геморагічними розладами у плодів.

Жовчні солі призначаються для лікування шлунково-кишкових захворювань, але контрольовані дослідження щодо репродуктивних наслідків не проводились.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Введення з харчуванням холевої кислоти самцям мишей підвищувало концентрацію жовчної кислоти в яєчках, знижувало фертильність, призводило до тестикулярних дефектів, включно з апоптозом сперматид. У самців мишей на фоні харчування з високим вмістом жирів для індукції надмірної ваги додавання холевої кислоти призводило до втрати ваги, підвищувало рівень неплідності, включно з порушенням проліферації зародкових клітин та ендокринної функції яєчок. Меншу кількість дитинчат на послід спостерігали у самців з високо жировою дієтою з додаванням холевої кислоти.

Дослідження у 303 пацієнток із екстракорпоральним заплідненням виявило двократне підвищення концентрації жовчної кислоти в фолікулярній рідині порівняно з показником у сироватці. Похідні урсодезоксихолевої кислоти у фолікулярній рідині асоціювались з розвитком ембріонів кращої якості на 3-й день після запліднення. Загальна концентрація жовчних кислот в фолікулярній рідині не несе прогностичної цінності якості ооцитів або ембріонів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 19.06.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 20.06.2018 р.

Група/призначення:

Кислота з групи жовчних кислот.

Жовч людини містить переважно холеву кислоту,  хенодезоксихолеву (препарат хенодіол) та дезоксихолеву кислоти, в дуже малих кількостях – літохолеву, алохолеву, урсодезоксихолеву кислоти (препарат урсодіол). З них лише холева й хенодезоксихолева кислоти утворюються в печінці (з холестерину), інші – в кишечнику, звідки всмоктуються в кров, надходять у печінку, потім знову виділяються печінкою в складі жовчі.

Альтернативні назви / синоніми:

Холбам/колбам, Е1000 (харчова добавка).

Діюча речовина: холева кислота.

Рекомендації при вагітності:

Доведено несприятливі наслідки внутрішньопечінкового холестазу вагітних.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Введення холевої кислоти плодам овець не призводило до несприятливих наслідків. Контрольовані дослідження у людини не проводились.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Бразильське дослідження у вагітних хом’яків виявило, що додавання до дієти 0,5% холевої кислоти призводить до запального ураження гепатобіліарної системи у дорослих особин та помірного запалення у молодих. Токсична для матері доза також викликала зниження розміру плодів. Годування вагітних мишей 0,5% холевої кислоти призводило до підвищення концентрації в сироватці та печінці жовчних кислот та дисліпідемії, але не викликало зміни толерантності до глюкози, ваги матерів, розмірів та ваги плодів. У потомства жіночої статі від тварин, яких годували холевою кислотою, розвивався діабет та ожиріння.

Дослідження з використанням міоцитів новонароджених щурів припустило, що холева кислота може пригнічувати активність міоцитів через перезавантаження кальцієм, таким чином призводячи до раптової смерті плоду.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Холева кислота в нормі присутня в жовчі немовлят після народження і виявляється в жовчі плодів у другому триместрі вагітності. Концентрація в плазмі матері кон’югованого холату в нормі зростає під час вагітності. Холева кислота (холбам/колбам) використовується для лікування порушення синтезу жовчних кислот внаслідок дефекту ферменту та розладів спектру синдрому Цельвегера з ураженням печінки.

Концентрація в плазмі деяких жовчних кислот підвищується при нормальній вагітності. При внутрішньопечінковому холестазі вагітних концентрація холевої кислоти та інших зростає більш помітно. У людини внутрішньопечінковий холестаз асоціюється з недоношеністю та загибеллю плодів, однак, введення холевої кислоти плодам ягнят не було шкідливим для плодів.

Деякі акушери-гінекологи вірять в наявність асоціації між загальною концентрацією жовчних кислот та поганими результатами вагітностей і тому рекомендують індукцію пологів на 37-му тижні вагітності для попередження внутрішньоутробної загибелі плоду. Також повідомляється про підвищення рівня жовчних кислот в амніотичній рідині та пуповинній крові у деяких жінок з внутрішньопечінковим холестазом вагітних. Накопичення жовчних кислот в плодовій частині може призводити до несприятливих результатів вагітностей. Ретроспективний аналіз 187 вагітностей з холестазом виявив, що загальна концентрація жовчних кислот та тривалість їхнього впливу були предикторами зниження оцінки новонароджених за шкалою Апгар (менш ніж 7 балів) на 5-й хвилині. Деякі унікальні жовчні кислоти утворюються в печінці плоду. Як правило, вони транспортуються від плоду до матері для екскреції з сечею.

У 2014 році британська Obstetric Surveillance System, проаналізувавши дані від жінок з одноплідними вагітностями та вираженим внутрішньопечінковим холестазом, виявила істотне підвищення ризику передчасних пологів, потреби в інтенсивній допомозі для новонароджених, мертвонароджень при порівнянні з жінками контрольної групи.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Ендогенна холева кислота проникає до грудного молока.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Деякі дослідники привертають увагу до підвищення холевої кислоти в матковій рідині і припускають, що холева кислота відповідальна за ембріотоксичні властивості останньої після рецептивного періоду перед імплантацією. Фолікулярна рідина людини містить холеву кислоту та інші жовчні кислоти. Роль холевої кислоти для фертильності невідома.

При введенні самцям мишей одного штаму дієти з 0,5% холевої кислоти протягом 0,5, 1-го, 2-х або 4-х місяців підвищувалась концентрація в плазмі жовчних кислот та знижувалась фертильність. У потомства цих самців дієта з холевою кислотою знижувала число дитинчат на послід після 4-х місяців (20%). У іншого штаму мишей такого ефекту не спостерігали.

Один з видів протизаплідної губки – безрецептурний внутрішньовагінальний контрацептивний засіб – містить 25 мг натрію холату, в якості одного із сперміцидів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 19.06.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 20.06.2018 р.

Група/призначення:

Засіб для інгаляційного наркозу. Цей газ міститься в атмосфері в слідовій кількості.

Радіонуклід Хе-133 застосовується в радіоізотопній діагностиці (див. статтю Радіонукліди).

Альтернативні назви / синоніми: КсеМед, Хе-133.

Діюча речовина: ксенон.

Рекомендації при вагітності:

Відсутня інформація – обмежені дані від експериментальних тварин не свідчать про підвищення ризику.

Рекомендації при лактації:

Обмежена інформація не свідчить про підвищений ризик.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин не припускають підвищення ризику вроджених вад розвитку.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Давніші дослідження не повідомляють про підвищення частоти вроджених вад розвитку у щурів.

Група російських дослідників повідомила на початку 2000 років, що вплив суміші анестетиків протягом 2 годин двічі на тиждень на протязі вагітності не призводив до несприятливих наслідків для розвитку та фертильності у щурів.

Інформація щодо впливу на плід: відсутня інформація.

Застосування препарату під час вигодовування:

Повідомляється про двох жінок в період лактації, які отримували ксенон як частину загальної анестезії, в грудному молоці яких цей газ не виявлявся на 0 та 300 хвилинах після процедури.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 17.06.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 18.06.2018 р.

Група/призначення:

Барбітурат ультракороткої дії. Застосовується для індукції загальної анестезії. Аналогічний тіопенталу.

Альтернативні назви / синоніми:

Тіосеконал, суріта, тіамілал натрію.

Діюча речовина: тіамілал.

Рекомендації при вагітності:

Обмежений досвід застосування не свідчить про підвищення частоти вроджених вад розвитку.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Використання при 21-й вагітності не асоціювалось з вродженими вадами розвитку.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Повідомляється про аномалії кінцівок у потомства мишей, лікованих тіамілалом при вагітності. Припускається про вплив барбітуратів на репродуктивну систему самців щурів, в яких індукція анестезії асоціюється зі зниженням рівня тестостерону.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) не виявив підвищення частоти вроджених вад розвитку у дітей 21 жінки, якій призначали тіамілал протягом перших 4 місяців вагітності. Також не виявлено несприятливих наслідків у немовлят, народжених шляхом кесаревого розтину після індукції анестезії тіамілалом. Повідомляється про нормального новонародженого з впливом тіамілалу на 28-му тижні, коли мама отримала крім того фентаніл, рокуроній з приводу субтотальної тироїдектомії.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Невідомо, чи вплив тіобарбітуратів на чоловіків асоціюється з репродуктивною дисфункцією. Виникли побоювання щодо можливої асоціації використання загальної анестезії для вилучення яйцеклітин в програмах штучного запліднення з нижчим рівнем запліднення. Тіамілал виявляли в фолікулярній рідині в концентрації на рівні 22% від показника в плазмі на час відновлення ооцитів. Однак, ця знахідка не встановлює несприятливого впливу тіамілалу на функцію яєчників.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 17.06.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 18.06.2018 р.

Група/призначення:

Противірусний засіб, інгібітор інтегрази ВІЛ-1. Покази: ВІЛ-1 інфекція у дорослих у складі комбінованої антиретровірусної терапії, які вже отримували лікування і мали ознаки реплікації вірусу, резистентного до численних антиретровірусних препаратів.

Інші інгібітори інтегрази: долутегравір, елвітегравір. Див. також статтю ВІЛ-інфекція та вагітність.

Альтернативні назви / синоніми: ісентресс.

Діюча речовина: ралтегравір.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):      

Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, обмежений досвід застосування у людини  не дозволяє оцінити ембріо-фетальний ризик. Якщо препарат призначено за показами, то не слід припиняти лікування з настанням вагітності.

Американська Public Health Service Task Force рекомендує ВІЛ-позитивним вагітним жінкам продовжувати або розпочинати антиретровірусну терапію.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. В цих видів тварин не спостерігали залежного від лікування впливу на виживання ембріонів/плодів та вагу плодів на фоні доз, що призводили до системного впливу в 3-4 рази вищого від отримуваного у людині при використанні рекомендованих доз. У вагітних щурів трикратна рекомендована доза для людини призводила до підвищення частоти додаткових ребер. У вагітних кролів 3-4-кратна рекомендована для людини доза не викликала залежних від дози вад зовнішніх та внутрішніх органів, скелетних аномалій.

Ралтегравір проникає через плаценту у щурів та кролів. У щурів дози, які викликають системний вплив, в 3-4 рази вищий від отримуваного у людини при рекомендованій дозі, призводили до концентрації в плазмі плодів 1,5-2,5-кратному показнику в плазмі матері на 1 та 24 годинах після введення дози, відповідно. У кролів аналогічний вплив на вагітних тварин призводив до середньої концентрації препарату в плазмі плода на рівні 2% від материнської концентрації, в обох випадках визначались на 1 та 24 годинах після дози.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Препарат частково метаболізується глюкуронідацією. Зв’язування з білками плазми на рівні 83%, кінцевий період напіввиведення становить 9 годин.

Невідомо, чи ралтегравір проникає через плаценту у людини. Хоча молекулярна вага, помірне зв’язування з білками плазми та кінцевий період напіввиведення такий трансфер припускають, зменшуватиме рівень впливу.

Повідомляється про двох немовлят від матерів, яким розпочали лікування ралтегравіром в ІІІ триместрі і в яких концентрація в сироватці в 7 та 9,5 разів перевищила аналогічний показник у матерів через 3 години після пологів. Така підвищена концентрація спостерігалась ще протягом 3 днів. Також доступні повідомлення про успішне використання препарату в період вагітності.

У реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry) за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими, які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату. Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95%, ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95%, ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо ралтегравіру: приймався у 18 випадках, з них 8 в І триместрі, 10 – в ІІ-ІІІ триместрах в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Станом на липень 2013 року до реєстру вже включено 228 проспективних спостережень з впливом ралтегравіру, з них 119 випадків – в І триместрі. Виявлено 3 новонароджених з вродженими вадами розвитку, які не уточнюються.

В цілому реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з антиретровірусними препаратами, за винятком ефавірензу (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази, див. статтю Ефавіренз) та дефектами нервової трубки.

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічно висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива Американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування за винятком ефавірензу. Якщо жінка лікувалась ралтегравіром, то таке лікування не слід припиняти з настанням вагітності, допоки користь для матері буде перевищувати невідомий ризик для плода. У 2010 році також видано оновлені рекомендації по використанню антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування повинні продовжувати його протягом вагітності і, незалежно від попередніх препаратів, зидовудин рекомендовано призначати інтранатально для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Відсутня інформація про застосування ралтегравіру при лактації у людини. Молекулярна вага, помірний рівень зв’язування з білками (біля 83%), довгий кінцевий період напіввиведення (біля 9 годин) припускають проникнення препарату до грудного молока, але низька жиро розчинність зменшуватиме вплив. Результати такого впливу на немовля на грудному вигодовуванні невідомий.

Оскільки препарат застосовується для лікування ВІЛ-1, який проникає до грудного молока, то грудне вигодовування не рекомендоване в цей період в розвинутих країнах. В країнах, що розвиваються, грудне вигодовування не відміняють, незважаючи на ризик, через відсутність безпечних сумішей для немовлят.

До 1999 року не було опубліковано результатів впливу антиретровірусної терапії на трансмісію ВІЛ-1 до грудного молока. В тому році були оприлюднені результати досліджень з використання зидовудину – зменшення вертикальної трансмісії ВІЛ-1 на 38%, незважаючи на грудне вигодовування і в порівнянні з контрольною групою.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

В 10 пацієнтів визначали концентрацію ралтегравіру в спермі після 24-тижневого курсу лікування ралтегравіром та іншими препаратами. Середнє співвідношення сперма : плазма становило 1,42 (0,52-6,66), що свідчить про добре, хоча інколи варіабельне проникнення ралтегравіру до сперми.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 10.06.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.06.2018 р.

Група/призначення:

Противірусний засіб, інгібітор інтегрази ВІЛ-1. Покази: ВІЛ-1 інфекція у дорослих в складі комбінованої антиретровірусної терапії, які вже отримували лікування і мали ознаки реплікації вірусу, резистентного до численних антиретровірусних препаратів.

Призначається разом з бустером (підсилювачем) кобіцистатом (посилює дію елвітегравіру, але не впливає на ВІЛ).

Кобіцистат є вибірковим незворотним інгібітором ферментів цитохрому P450* (CYP) підродини CYP3A. Пригнічення опосередкованого CYP3A метаболізму кобіцистатом підвищує системну дію субстратів CYP3A, таких як елвітегравір, при цьому біодоступність обмежується, а період напіввиведення скорочується за рахунок метаболізму, залежного від CYP3A.

Інші інгібітори інтегрази: долутегравір, ралтегравір. Див. також статтю ВІЛ-інфекція та вагітність.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Комбіновані препарати: генвоя (елвітегравір, кобіцистат, емтрицитабін, тенофовіру алафенамід), стрібілд (елвітегравір, кобіцистат, емтрицитабін, тенофовіру алафенамід).

Ці препарати приймаються один раз на добу і містять повну схему антиретровірусної терапії.

Діюча речовина: елвітегравір.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):      

Дані від експериментальних тварин не свідчать про підвищення ризику вроджених вад розвитку, обмежений досвід застосування у людини. Якщо препарат призначено за показами, то не слід припиняти лікування з настанням вагітності.

Американська Public Health Service Task Force рекомендує ВІЛ-позитивним вагітним жінкам продовжувати або розпочинати антиретровірусну терапію.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Результати неклінічних досліджень були проаналізовані в інструкції до препарату та, детальніше, на сайті FDA. У щурів не виявлено підвищення частоти вроджених вад розвитку при дозах, в 23 рази вищих від рекомендованих для людини, а в кролів – при дозі 1/5 від рекомендованої для людини. Не спостерігали несприятливого впливу на фертильність чи постнатальний розвиток щурів. Кобіцистат не впливав на результати вагітностей негативно при дозах в 1,8 разів (щури) та 4,3 рази (кролі) вищих від рекомендованих для людини. Дози в обох видів тварин були обмежені токсичним впливом на матерів обох препаратів.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Реєстри вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry) містить інформацію про проспективне спостереження за 18127 вагітностями з впливом всіх препаратів. Станом на 31 липня 2017 року зареєстровано 155 випадки впливу елвітегравіру в І триместрі та 49 – в ІІ-ІІІ триместрах. При лікуванні в І триместрі виявлено 3 випадки вроджених вад розвитку і жодного в групі впливу в ІІ-ІІІ триместрах.

У 2016 році повідомили про жінку, ліковану елвітегравіром/кобістатом до та протягом вагітності, яка народила дитину без вроджених вад розвитку і яка нормально розвивалась при спостереженні до віку 8 місяців.

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічно висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування за винятком ефавірензу. Якщо жінка лікувалась ралтегравіром, то таке лікування не слід припиняти з настанням вагітності, допоки користь для матері буде перевищувати невідомий ризик для плода. У 2010 році також видано оновлені рекомендації по використанню антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування, повинні продовжувати його протягом вагітності і, незалежно від попередніх препаратів, зидовудин рекомендовано призначати інтранатально для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Згідно з інструкцією до препарату елвітегравір присутній у молоці щурів. ВІЛ був знайдений в грудному молоці інфікованих жінок, тому вважається, що грудне вигодовування може викликати деякі випадки педіатричної інфекції. ВООЗ рекомендує жінкам з ВІЛ-інфекцією відмовитись від грудного вигодовування, якщо існує безпечне альтернативне харчування для немовляти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Stribild (elvitegravir + cobicistat + emtricitabine + tenofovir). The AIDS InfoNet (http://www.aidsinfonet.org/fact_sheets/view/473).

Адаптовано 10.06.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 11.06.2018 р.

Група/призначення:

Противірусний засіб, інгібітор інтегрази ВІЛ-1. Покази: ВІЛ-1 інфекція в дорослих у складі комбінованої антиретровірусної терапії, які вже отримували лікування і мали ознаки реплікації вірусу, резистентного до численних антиретровірусних препаратів.

Інші інгібітори інтегрази: ралтегравір, елвітегравір. Див. також статтю ВІЛ-інфекція та вагітність.

Альтернативні назви / синоніми:

Тівікей. Комбінований препарат трайомек (абакавір – 600 мг, долутегравір- 50 мг, ламівудин – 300 мг).

Діюча речовина: долутегравір.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода; у 2018 році отримано нові попередні дані.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):      

Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, відсутність досвіду застосування не дозволяє оцінити ембріо-фетальний ризик. Якщо препарат призначено за показами, то не слід припиняти лікування з настанням вагітності.

Американська Public Health Service Task Force рекомендує ВІЛ-позитивним вагітним жінкам продовжувати або розпочинати антиретровірусну терапію.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Результати експериментів у тварин підсумовані в інструкції до препарату і, більш детально, в огляді FDA. Долутегравір вводили перорально вагітним щурам та кролям в дозі 1000 мг/кг/день без несприятливого впливу на розвиток потомства. Ці дози становили 27-кратну (у щурів) та 0,4 (у кролів) від рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла. Тільки у щурів спостерігали материнську токсичність.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

У реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry) за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими, які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату. Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95%, ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95%, ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. На січень 2017 року в реєстрі є інформація про 77 випадки впливу долутегравіру в І триместрі. В 2 випадках зареєстровано вроджені вади розвитку. Також виявлено 2 випадки вроджених вад розвитку серед 56 народжених живими з пренатальним впливом в ІІ-ІІІ триместрах. Вади не деталізовані.

Долутегравір проникає через плаценту у людини на пізніх термінах вагітності. Фармакокінетику проілюстровано у двох вагітних, які приймали 50 мг двічі на день і в яких препарат виявлявся в пуповині в концентрації 2211 та 1281 нг/мл. Обидва немовлята народились здоровими на 38 та 39 тижнях і залишались такими протягом наступних 6-8 тижнів,  при спостереженні. Інша вагітна пацієнтка отримувала 50 мг одноразово на день, дитина народилась на 35 тижні з гіпотрофією. У віці 3 років життя концентрація долутегравіру в її плазмі становила 1803 нг/мл, повне виведенням наступило на 18 дні життя.

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічно висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування за винятком ефавірензу. Якщо жінка лікувалась долутегравіром, то таке лікування не слід припиняти з настанням вагітності, допоки користь для матері буде перевищувати невідомий ризик для плода. У 2010 році також видано оновлені рекомендації по використанню антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування повинні продовжувати його протягом вагітності і, незалежно від попередніх препаратів, зидовудин рекомендовано призначати інтранатально для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

У травні 2018 року FDA та Європейське агентство з лікарських засобів (European Medicines Agency) видали комюніке відносно безпечності препарату, оскільки накопичилась інформація про дефекти нервової трубки у дітей в Ботсвані, матері яких на ранніх термінах вагітності приймали долутегравір. Попередній аналіз включив 4 дітей з 126 (0,9%) з раннім пренатальним впливом долутегравіру, в яких виникли дефекти нервової трубки – в порівнянні з 0,1% серед 11173 новонароджених, матері яких лікували ВІЛ-інфекцію іншими противірусними препаратами.

Заява PEPFAR.

Надзвичайний план президента США щодо боротьби зі СНІДом (PEPFAR, President’s Emergency Plan for AIDS Relief) приймає до уваги заяву Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) від 18 травня 2018 р. “Про проблему потенційної безпеки відносно жінок, що живуть з ВІЛ і отримують долутегравір в період зачаття”. Незалежне дослідження, яке фінансується Національним інститутом охорони здоров’я США, визначило потенційну проблему безпеки антиретровірусної терапії долутегравіром та повідомило про це ВООЗ та ViiV Healthcare. Потенційна небезпека пов’язана з дефектами нервової трубки у новонароджених, матері яких приймали долутегравір в період зачаття, однак, необхідно зазначити обмеженість даних. Питання виникло при попередньому позаплановому аналізі постійного спостереження в Африці, який виявив чотири випадки дефектів нервової трубки у 426 жінок, які завагітніли під час прийому долутегравіру. Цей рівень становить приблизно 0,9% в порівнянні з 0,1% у немовлят, матері яких приймали інші антиретровірусні препарати на момент запліднення. Понад 2500 жінок почали приймати долутегравір після зачаття без діагностованих випадків дефектів нервової трубки. На даний час дослідження триває, прогнозується народження біля 600 дітей, матері яких лікувались долутегравіром на момент запліднення. Ці вагітності будуть старанно моніторуватись до пологів (від травня 2018 до лютого 2019 року) з наступним оприлюдненням результатів. Таким чином буде отримано більше інформації щодо безпечності долутегравіру, отримуваного в період зачаття. PEPFAR заохочує країни переходити в лікуванні на долутегравір шляхом реалізації оперативних планів 2018 року. Долутегравір має багато переваг, включно з кращою переносимістю пацієнтами, покращеними результатами, такими як швидша супресія вірусу, менша вартість. Також зафіксовано менше побічних ефектів в більшості популяцій, що полегшує дотримання режиму лікування. Це особливо важливо для пацієнтів з ранньою стадією ВІЛ-інфекції, які добре себе почувають. PEPFAR надалі незалежно аналізуватиме всі дані і оновлюватиме програми. На час переходу на тенофовір, ламівудин, долутегравір до лікування можуть бути внесені зміни з дозволом  застосування схем на основі ефавірензу для певної категорії жінок. Допоки не буде отримано додаткових даних в рамках програм, підтримуваних PEPFAR, ВІЛ-інфіковані жінки, які хочуть завагітніти, повинні притримуватись схем, основаних на ефавірензі, який є безпечним і ефективним в першій лінії терапії. З огляду на відсутність інформації про потенційні проблеми безпеки з використанням долутегравіру для всіх інших груп населення, цей препарат слід використовувати в першій лінії терапії у всіх програмах, що підтримуються PEPFAR.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Згідно з інструкцією до препарату він присутній у молоці щурів. Можливі несприятливі наслідки впливу не описані. ВІЛ був знайдений в грудному молоці інфікованих жінок, тому вважається, що грудне вигодовування може викликати деякі випадки педіатричної інфекції. ВООЗ рекомендує жінкам з ВІЛ-інфекцією відмовитись від грудного вигодовування, якщо існує безпечне альтернативне харчування для немовляти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату доза, яка у 27 разів (у щурів) та доза 0,4 від рекомендованої для людини (у кролів), виходячи з площі поверхні тіла, не чинила несприятливого впливу на фертильність.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. PEPFAR Statement on Potential Safety Issue Affecting Women Living with HIV Using Dolutegravir at the Time of Conception (https://www.pepfar.gov/press/releases/282221.htm).

Адаптовано 10.06.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.06.2018 р.

Група/призначення:

Хімічний елемент, метал. Нікель у формі металу використовують для виробництва сплавів, включно з нержавіючою сталлю. Нікелеві солі застосовуються в промисловості як хімічні каталізатори та барвники для чорнил та фарб. Нікель міститься в продуктах згорання вугілля. Цей елемент є необхідним для деяких видів тварин і може бути необхідним для людини в невеликій кількості, хоча немає перевірених даних щодо дефіциту нікелю у людини. Деякі дієтичні добавки містять нікель у вигляді мінералу в незначній кількості. Наночастинки нікелю зараз використовуються в різноманітних напрямках.

Альтернативні назви/синоніми: немає.

Діюча речовина: нікель.

Рекомендації при вагітності:

Дані обмежені; відсутня інформація про підвищений ризик вроджених вад розвитку.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):       

Високі дози нікелю можуть негативно впливати на розвиток ембріону у гризунів. Доступні непослідовні повідомлення про погіршення результатів вагітностей при впливі нікелю професійно та з навколишнього середовища.

Інформація щодо досліджень над тваринах:

Використання радіонуклідів нікелю в експерементальних тварин показало, що цей метал може проникати в плаценту і накопичуватися в плоді на пізніх термінах вагітності. Рівень нікелю в тканині плода людини вказує, що під час розвитку людини проходить відносний трансфер нікелю. Досліди над мишами з використанням нікелю хлориду протягом вагітності вплинули на зростання частоти випадків ацефалії, екзенцефалії, мозкової кили, птозу, розщілини піднебіння, мікромелії та аномалій скелету. В іншому дослідженні у мишей зустрічалась зменшена вага плода при застосуванні матерям дози 46 мг/кг/в день, а вади розвитку виявляли при вдвічі вищому рівні дозування. Тлумачення цього дослідження було обмеженим через нетипове представлення даних та статистичного аналізу. Висока концентрація нікелю хлориду у воді, яку пили щури, збільшила рухливість та кількість випадків перинатальної смерті, але не спричинила формування вроджених вад розвитку. Внутрішньоперитонеальне введення нікелю хлориду на 8 та 12 днях вагітності призвело до зростання випадків гідроцефалії, гідронефрозу, затримки осифікації. Призначення ацетату нікелю викликало множинні вади розвитку в хом’яків. Ця нікелева сіль також підвищила рівень вад розвитку у мишей при введенні в преімплатаційному періоді. Карбоніл нікелю вибірково викликав аномалії очей у плодів щурів. В попередніх експериментах на тваринах дія нікелевих солей була в загальному високою, а хвороби у матерів (хоча не було конкретних доказів), можливо стали причинами деяких несприятливих наслідків у плодів. Самки та самці щурів отримували наночастини нікелю через зонд в дозі 5 мг/кг/в день протягом 10 тижнів в період спарювання та вагітності. Потомство мало нижчий показник виживання.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Дані щодо впливу сполук нікелю на  вагітність і в наступному періоді у жінок з професійним впливом є фрагментарними і неповними. В деяких технічних установах заборонено вплив нікелю карбонілу на жінок репродуктивного віку через токсичність препаратів, які використовуються для лікування отруєння карбонілом.

Наводиться одне повідомлення щодо можливої асоціації між впливом нікелю на людину та несприятливими наслідками для плода. Мова йде про одну дитину з вродженими вадами, яка померла після народження і мала незвично високу концентрацію нікелю. В цьому випадку не встановлено  причинного зв’язку.

Дослідження з Росії повідомляє про вплив нікелю на 356 жінок, які працюють в металургійній промисловості. 29 % з них мали нормальну вагітність в порівнянні з жінками, які працюють в інших галузях (39%). Загроза переривання вагітності спостерігалась у 17% жінок з впливом нікелю, що відносили до ускладнень вагітності. Спонтанні аборти відбулися в 16% жінок з впливом нікелю та у 9% з референтної групи. Такий низький рівень в референтній групі ставить запитання щодо точності визначення результату вагітностей, тому що цей показник коливається в межах 20-30% в загальній популяції. Вади розвитку зустрічалися в 17% народжених живими немовлят від жінок, які зазнали впливу нікелю та в 6 % жінок, які відносилися до референтної групи. Численні вади розвитку асоціювалися з впливом нікелю, були залучені серцево-судинна система та опорно-руховий апарат. Кілька досліджень з Росі, які не були достатньо спроектованими, не знайшли істотних асоціацій між впливом водорозчинного нікелю на матерів та кількома несприятливими результатами, які включали ризик народження немовлят з вадами розвитку статевих органів та вродженими дефектами опорно-рухового апарату.

Дослідники з Китаю оцінили концентрацію нікелю та інших металів в пуповинній крові 1106 жінок і не знайшли статистичної різниці між концентрацією нікелю у вагітних жінок з несприятливим результатом вагітності в порівнянні з жінками без несприятливих результатів.

В літературному огляді 2015 року оцінили 16 звітів щодо оцінки впливу нікелю та хрому на вагітних. Багато з цих випадків стосувались професійного впливу, частина з них вже описана вище. Одне дослідження знайшло зв’язок між нікелем та малістю для гестаційного віку, інше – малою вагою новонароджених. Ці дані не знайшли підтвердження в наступних двох повідомленнях. Два дослідження знайшли асоціацію з дефектами нервової трубки та структурними вродженими вадами. Одне дослідження виявило незначний зв’язок між впливом нікелю та розладами спектру аутизму.

Застосування препарату під час вигодовування:

Нормальна концентрація нікелю в грудному молоці людини становить 1,2 мкг/л. При високих дозах нікель може пригнічувати секрецію пролактину і змінювати  якість молока у щурів. Відсутня інформація про можливий вплив нікелю на немовля.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Солі нікелю, включаючи хлорид, нітрат та сульфат, впливали на індукцію аномалій голівки сперматозоїда у мишей та спричиняли токсичний вплив на яєчка у мишей та щурів. Самки щурів, які отримували наночастинки нікелю в дозі 15, але не 5 мг/кг/в день протягом 10 тижнів під час спарювання і протягом вагітності мали гістопатологічні та ультраструктурні зміни в яєчниках без впливу на фертильність, навіть при дозуванні 45 мг/кг/в день. Самці щурів, які отримували дозу 45 мг/кг/в день, але не 15, мали гістопатологічні зміни в яєчках і також без впливу на фертильність. Спостерігалося пониження концентрації тестостерону, лютеїнізуючого гормону, фолікулостимулюючого гормону в самців щурів, припускаючи вплив стресу на такі зміни в яєчках.

Дослідники з Індії поділилися своїми даними про зв’язок між зменшеною концентрацією сперми в зварювальників та підвищеною концентрацією нікелю та хрому. Не зрозуміло, чи ці дані характеризують вплив саме нікелю, чи інших сполук, які виділяються при зварюванні, що є більш ймовірним.

В 2012 році був опублікований огляд досліджень in vitro та in vivo щодо вивчення впливу розчинної солі нікелю на експериментальних тварин. Дослідники дійшли висновку про ефект впливу на  гіпоталамо-гіпофізарно-гонадну вісь. На молекулярному рівні, нікель може заміщати деякі інші метали в метало залежних ферментах, що веде до зміни функції білка. Клінічна релевантність цих досліджень неясна.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 06.06.2018 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.06.2018 р.