Група/призначення:

Нестероїдний протизапальний препарат.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) – група різних за хімічною структурою препаратів, які мають протизапальну, анальгетичну, жарознижувальну та антиагрегатну дії.

Значною мірою їхня ефективність пов’язана зі здатністю пригнічувати синтез простагландинів* через вплив на фермент циклооксигеназу.

Покази: ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондилоартрит, гострі подагричні, травматичні та інфекційні артрити, остеоартрози, бурсити, радікуліти, невралгії.

Альтернативні назви / синоніми:

Етол форт, лодин, ультрадол.

Діюча речовина: етодолак.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Пригнічення синтезу простагландинів при вагітності призводить до внутрішньоутробного звуження [закриття] артеріальної протоки. При лікуванні в ІІІ триместрі, ближче до пологів, може виникати персистуюча легенева гіпертензія у новонароджених. Препарати цієї групи пригнічують настання пологів пролонгують вагітність, як в людини, так і у тварин.

Жінкам, які намагаються завагітніти, не слід приймати  будь-які інгібітори простагландинів, оскільки в різних видів тварин продемонстровано блокування імплантації бластоцисти цими препаратами.

Крім того, НПЗП асоціюються з самовільним перериванням вагітності та вродженими вадами: серця, орофаціальними розщілинами, гастрошизисом. Правда, ризик виникнення таких вад здається невисоким.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з даними виробника препарат не порушує фертильності у самок та самців щурів при дозах до 16 мг/кг/день (максимальна доза для людини біля 20 мг/кг/день. При лікуванні вагітних щурів дозами 2-14 мг/кг/день у потомства спостерігали дефекти кінцівок. Японське тератологічне та репродуктивне дослідження у кролів повідомляє, що призначення етодолаку не асоціюється зі зростанням частоти вроджених вад розвитку. Як і при прийомі інших НПЗП на високих дозах виявляли  затримку настання пологів та зменшення рівня виживання плодів. У плодів щурів виявляли характерний наслідок впливу НПЗП – звуження артеріальної протоки.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений. Невідомо, чи етодолак проникає до плаценти, але його молекулярна вага це припускає.

Дослідження в Ізраїлі не виявило підвищення частоти вроджених вад в цілому (серця, кістково-м’язової системи, центральної нервової системи, органів дихання, сечової та статевої систем, орофаціальних розщілин), пов’язане з вживанням в період вагітності будь-якого з  НПЗП або ібупрофену, диклофенаку, індометацину, напроксену, етодолаку. Виявлено зростання частоти вад кістково-м’язової системи серед 114 вагітностей з призначенням інгібіторів циклооксигенази-1. Ця асоціація могла виникнути через множинні порівняння в даному дослідженні.

Комбіноване популяційне когортне наглядове дослідження 2001 року оцінювало ризик несприятливих результатів вагітностей при прийомі НПЗП. Не виявлено асоціації з вродженими вадами, передчасними пологами, низькою вагою новонароджених. Проте виявлено зв’язок з самовільними викиднями. Подібне дослідження 2001 року не виявило асоціації з вродженими вадами в цілому, але з вродженими вадами серця та орофаціальними розщілинами. Крім того, дослідження 2003 року повідомляє про істотну асоціацію між прийомом НПЗП на ранніх термінах вагітності та самовільними викиднями (див. статтю Ібупрофен).

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутній досвід застосування у людини. При дослідженнях на щурах підраховано співвідношення молоко:плазма для етодолаку – менше 1,0.

Молекулярна вага препарату припускає його проникнення до грудного молока. У дорослих етодолак має довгий період напіввиведення – 7,3 години – тому перевагу слід надавати іншим НПЗП, якщо мати потребує такого лікування в період лактації (ібупрофен, диклофенак, інші).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Етодолак та інші НПЗП можуть відігравати певну роль, принаймні, у виникненні одного типу непліддя. Пригнічення простагландинів ймовірно збільшує частоту синдрому лютеїнізації неовулюючого фолікулу, при якому підвищується рівень прогестерону в сироватці і спостерігаються ановуляторні цикли. Експерименти над щурами та мавпами продемонстрували пригнічення овуляції, асоційоване з інгібіторами простагландинів індометацином (щури) та мелоксикамом (мавпи).

У жінок при ультразвуковому дослідженні розвитку фолікулів виявлено 5-разове зростання частоти вищезазначеного синдрому після прийому  певних НПЗП. Тривале лікування НПЗП, що можливе при хронічному болю та ревматоїдних станах, швидше за все асоціюється з таким протизаплідним ефектом.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 03.07.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 05.07.2016 р.

Група/призначення:

Нестероїдний протизапальний препарат.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) – група різних за хімічною структурою препаратів, які мають протизапальну, анальгетичну, жарознижувальну та антиагрегатну дії.

В значній мірі їхня ефективність пов’язана зі здатністю пригнічувати синтез простагландинів* через вплив на фермент циклооксигеназу.

Покази: ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондилоартрит, гострі подагричні, травматичні та інфекційні артрити, остеоартрози, бурсити, радікуліти, невралгії.

Альтернативні назви / синоніми: долобід.

Діюча речовина: діфлунізал.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Пригнічення синтезу простагландинів при вагітності призводить до внутрішньоутробного звуження [закриття] артеріальної протоки. При лікуванні в ІІІ триместрі, ближче до пологів, може виникати персистуюча легенева гіпертензія у новонароджених. Препарати цієї групи пригнічують настання пологів пролонгують вагітність, як в людини, так і у тварин.

Жінкам, які намагаються завагітніти, не слід приймати  будь-які інгібітори простагландинів, оскільки в різних видів тварин продемонстровано блокування імплантації бластоцисти цими препаратами.

Крім того, НПЗП асоціюються з самовільним перериванням вагітності та вродженими вадами: серця, орофаціальними розщілинами, гастрошизисом. Правда, ризик виникнення таких вад вважається невисоким.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

В експериментах над  щурами використовували дозу 45 мг/кг/день, яка подовжувала тривалість гестації та підвищувала частоту смертності новонароджених, але доза 15 мг/кг/день не впливала на репродукцію. Дози до 100 мг/кг/день в період органогенезу не були тератогенними у щурів. При призначенні вагітним мишам 45 мг/кг/день не спостерігали зростання частоти вроджених вад у потомства. Для порівняння, рекомендована доза для людини становить 20 мг/кг/день. Призначення щурам максимальної допустимої дози (12-кратна рекомендована для людини) на 9-й та 10-й гестаційні дні асоціювалось з материнською токсичністю, зменшенням ваги плодів, збільшенням смертності та підвищенням частоти дефекту міжшлуночкової перетинки у потомства. У кролів також спостерігали материнську токсичність, смертність, кардіоваскулярні дефекти та вади очей при введенні діфлунізалу на 9-11-й дні. Інші дослідження у щурів  продемонстрували тератогенність препарату, але детальніші дослідження припустили, що ці дефекти (найчастіше в аксіальному скелеті), ймовірно, пов’язані з незвичною анемією, до якої призводить діфлунізал у кролів. У видів тварин, які не є настільки чутливими до гемолітичних наслідків діфлунізалу (макаки), не виявляли описаних вище тератогенних наслідків.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 258 новонароджених, які зазнали впливу діфлунізалу в І триместрі вагітності. Зареєстровано 19 (7,4%) великих вроджених вад при очікуваних 10. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 1/3 вроджені вади серцево-судинної системи, 1/1 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 1/0,4 орофаціальні розщілини, 0/0 редукційні вади кінцівок, 1/1 гіпоспадія. Ці дані не підтримують асоціацію між препаратом та вродженими вадами розвитку.

Комбіноване популяційне когортне наглядове дослідження 2001 року оцінювало ризик несприятливих результатів вагітностей при прийомі НПЗП. Не виявлено асоціацію з вродженими вадами, передчасними пологами, низькою вагою новонароджених. Проте виявлено зв’язок з самовільними викиднями. Подібне дослідження 2001 року не виявило асоціацію з вродженими вадами в цілому, але з вродженими вадами серця та орофаціальними розщілинами. Крім того, дослідження 2003 року повідомляє про істотну асоціацію між прийомом НПЗП на ранніх термінах вагітності та самовільними викиднями (див. статтю Ібупрофен).

 Застосування препарату під час вигодовування: 

Діфлунізал проникає до грудного молока. Згідно з повідомленням Lactmed (Drugs and Lactation Database,  A Toxnet  Database – Toxicology Data NETwork) концентрація препарату в грудному молоці становить 2-7% від материнської після прийому протягом 7 днів дози 125 або 250 мг двічі на день.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Діфлунізал та інші НПЗП можуть відігравати певну роль, принаймні, у виникненні одного типу непліддя. Пригнічення простагландинів ймовірно збільшує частоту синдрому лютеїнізації неовулюючого фолікулу, при якому підвищується рівень прогестерону в сироватці і спостерігаються ановуляторні цикли. Експерименти над щурами та мавпами продемонстрували пригнічення овуляції, асоційоване з інгібіторами простагландинів індометацином (щури) та мелоксикамом (мавпи).

У жінок при ультразвуковому дослідженні розвитку фолікулів виявлено 5-разове зростання частоти вищезазначеного синдрому після прийому  певних НПЗП. Тривале лікування НПЗП, що можливе при хронічному болю та ревматоїдних станах, швидше за все асоціюється з таким протизаплідним ефектом. У групі 245 жінок з ревматоїдним артритом НПЗП незалежно асоціювались з довшим періодом настання вагітності.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 03.07.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 05.07.2016 р.

Група/призначення:

Нестероїдний протизапальний препарат.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) – група різних за хімічною структурою препаратів, які мають протизапальну, анальгетичну, жарознижувальну та антиагрегатну дії.

В значній мірі їхня ефективність пов’язана зі здатністю пригнічувати синтез простагландинів* через вплив на фермент циклооксигеназу.

Покази: ревматоїдний артрит, остеоартрит, первинна дисменорея.

Альтернативні назви / синоніми: бекстра.

Діюча речовина: валдекоксиб.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Пригнічення синтезу простагландинів при вагітності призводить до внутрішньоутробного звуження [закриття] артеріальної протоки. При лікуванні в ІІІ триместрі, ближче до пологів, може виникати персистуюча легенева гіпертензія у новонароджених. Препарати цієї групи пригнічують настання пологів  пролонгують вагітність, як в людини, так і у тварин.

Жінкам, які намагаються завагітніти, не слід приймати  будь-які інгібітори простагландинів, оскільки в різних видів тварин продемонстровано блокування імплантації бластоцисти цими препаратами.

Крім того, НПЗП асоціюються з самовільним перериванням вагітності та вродженими вадами: серця, орофаціальними розщілинами, гастрошизисом. Правда, ризик виникнення таких вад вважається невисоким.

Валдекоксиб є НПЗП другого покоління. Він вилучений з фармацевтичного ринку США та Канади через стурбованість щодо підвищеного ризику серцево-судинних подій та потенційно небезпечних для життя шлунково-кишкових кровотеч.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Преклінічні дослідження представлені FDA та підсумовані в інструкції не продемонстрували несприятливого впливу на фертильність самців щурів, яким вводили дози, в 3-6 разів вищі від рекомендованих для людини, виходячи з концентрації в плазмі. У самок щурів спостерігали зниження овуляції та зростання частоти втрати вагітностей, при введенні дози з досягненням концентрації в плазмі, яка вдвічі перевищувала отримувану у людини при лікуванні. Вважається, що ці наслідки пов’язані з пригніченням синтезу простагландинів. Не спостерігали зростання частоти вроджених вад у потомства щурів, лікованих при вагітності дозою, що в 19 разів перевищувала терапевтичну. Скелетні аномалії виникали у потомства кролів, лікованих при вагітності дозами, що в 72 рази перевищували рекомендовану для людини. При введенні вагітним щурам на пізніх термінах та в період лактації доз, що в 7 разів перевищували терапевтичну відзначали зменшення виживання та ваги плодів. Валдекоксиб виявляли в молоці щурів.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Невідомо, чи валдекоксиб або його активний метаболіт проникає до плаценти. Це припускає його молекулярна вага, жиророзчинність та відносно довгий період напіввиведення, проте високий рівень зв’язування з білками обмежить кількість, яка проникне до плода.

Комбіноване популяційне когортне наглядове дослідження 2001 року оцінювало ризик несприятливих результатів вагітностей при прийомі НПЗП.  Не виявлено асоціації з вродженими вадами, передчасними пологами, низькою вагою новонароджених. Проте виявлено зв’язок з самовільними викиднями. Подібне дослідження 2001 року не виявило асоціації з вродженими вадами в цілому, але з вродженими вадами серця та орофаціальними розщілинами. Крім того, дослідження 2003 року повідомляє про істотну асоціацію між прийомом НПЗП на ранніх термінах вагітності та самовільними викиднями.

Застосування препарату під час вигодовування:

Валдекоксиб виявлявся в грудному молоці  при призначенні жінкам парекоксибу, який метаболізується до валдекоксибу. При введенні одноразової дози 40 мг внутрішньовенно 40 жінкам в період лактації після пологів через 21,8 годин після дози не виявляли порушень у немовлят. Середня кількість валдекоксибу в грудному молоці становила 1,82 мкг/кг/день.

Досвід застосування обмежений, вплив на немовля невідомий, тому краще рекомендувати уникати прийому валдекоксибу в період лактації. Хоча американська академія педіатрії вважає НПЗП першого покоління (див. Ібупрофен) сумісними з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Валдекоксиб та інші НПЗП можуть відігравати певну роль, принаймні, у виникненні одного типу непліддя. Пригнічення простагландинів ймовірно збільшує частоту синдрому лютеїнізації неовулюючого фолікулу, при якому підвищується рівень прогестерону в сироватці і спостерігаються ановуляторні цикли. Експерименти у щурів та мавп продемонстрували пригнічення овуляції, асоційоване з інгібіторами простагландинів індометацином (щури) та мелоксікамом (мавпи).

У жінок при ультразвуковому дослідженні розвитку фолікулів виявлено 5-разове зростання частоти вищезазначеного синдрому після прийому  певних НПЗП. Тривале лікування НПЗП, що можливе при хронічному болю та ревматоїдних станах, швидше за все асоціюється з таким протизаплідним ефектом.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 03.07.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 05.07.2016 р.

Група/призначення:

Нестероїдний протизапальний препарат, офтальмологічний засіб.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) – група різних за хімічною структурою препаратів, які мають протизапальну, анальгетичну, жарознижувальну та антиагрегатну дії. В значній мірі їхня ефективність пов’язана зі здатністю пригнічувати синтез простагландинів* через вплив на фермент циклооксигеназу.

Покази: в офтальмології 0,09% розчин для лікування післяопераційного запалення та для обезболювання після хірургічного лікування катаракти.

Вперше з’явився у 1997 році як анальгетик під назвою дюракт/дуракт [duract], використовувався до 1998 року, коли був вилучений через гепатотоксичність. Зараз використовуєтся 0,09% розчин під назвою бромдей (Bromday) для нанесення безпосередньо в очі для лікування післяопераційного болю та запалення після видалення катаракти.

Альтернативні назви / синоніми: броксінак, бромдей, ксибром, дуракт [дюракт; duract].

Діюча речовина: бромфенак.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про застосування бромфенаку при вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик. При місцевому застосуванні якщо препарат і потрапляє до системного кровообігу, то в такій невеликій кількості, яка, як вважається, не завдає шкоди плоду.

Максимальна рекомендована доза  – 1 крапля (0,09 мг) в кожне око двічі на день.

Інформація щодо досліджень на тваринах:  

Згідно з інструкцією до препарату не спостерігали тератогенності при введені перорально вагітним щурам та кролям доз у 540 разів (щури) та 4500 разів (кролі) вищих від рекомендованої офтальмологічної дози для людини. Найвищі дози у щурів (0,9 мг/кг/день) призводили до загибелі ембріонів, плодів і новонароджених та зменшення постнатального росту. У кролів найвища доза (7,5 мг/кг/день) підвищувала постімплантаційні втрати.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування у людини.

Невідомо, чи препарат проникає до системного кровообігу, але виходячи з дози, яка призначається, очікується, що рівень в сироватці буде нижчий від порогу визначення (50 нг/мл).

Невідомо, чи бромфенак проникає до плаценти у людини.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невідомо, чи бромфенак проникає до грудного молока. Його молекулярна вага це припускає, але кількість в системному кровообігу невелика, якщо взагалі наявна.

Оскільки інші НПЗП навіть при пероральному призначенні американською академією педіатрії вважаються сумісними з грудним вигодовуванням, бромфенак теж дозволяється призначати в період лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 30.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 05.07.2016 р.

Група/призначення:

Нестероїдний протизапальний препарат, засіб для місцевого застосування.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) – група різних за хімічною структурою препаратів, які мають протизапальну, анальгетичну, жарознижувальну та антиагрегатну дії. В значній мірі їхня ефективність пов’язана зі здатністю пригнічувати синтез простагландинів* через вплив на фермент циклооксигеназу.

Покази: інфекційно-запальні захворювання порожнини рота та глотки; піхви. Місцеве застосування.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: бензидаміну гідрохлорид.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування інших НПЗП у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

При місцевому застосуванні не підвищує ризику вроджених вад.

Відсутній на фармацевтичному ринку США,

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження у мишей та щурів не продемонстрували тератогенності препарату. Материнська токсичність на пізніх термінах вагітності у щурів асоціювалась зі зменшенням розміру плодів та числа народжених живими. При цьому зменшувалась вага плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування у людини обмежений.

НПЗП не рекомендуються на пізніх термінах вагітності через можливість передчасного закриття артеріальної протоки. У щурів не спостерігали такого наслідку при введенні на пізніх термінах бензидаміну найвищої дози в 100 мг/кг.

Повідомляється про 3 випадки звуження артеріальної протоки у плодів, матері яких приймали препарати, що містять бензидамн в ІІІ триместрі без рецепта. Проблем в пологах не спостерігали, так, як і порушень серцевих функцій у новонароджених.

Застосування препарату під час вигодовування:

Після внутрішньовенного або внутрішньом’язового введення молочним коровам спостерігали проникнення бензидаміну до грудного молока.

Американська академія педіатрії вважає більш вивчені НПЗП сумісними з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 30.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 05.07.2016 р.

Група/призначення:

Протизапальний препарат. Покази: запальні захворювання кишечника (хвороба Крона* та виразковий коліт**). Призначається для підтримання ремісії виразкового коліту у пацієнтів, які не переносять сульфасалазин.

Альтернативні назви / синоніми: діпентум.

Діюча речовина:

Дві молекули саліцилової кислоти, з’єднані азо-групою.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутній досвід застосування у людини при вагітності.

Олсалазин слабо абсорбується (2,4%) після перорального прийому, а в кишечнику- бактеріями перетворюється на 2 молекули 5-аміносаліцилової кислоти (месалазину). Щодо останньої – користь для матері при лікуванні 5-аміносаліциловою кислотою перевищує потенційний ризик для плода. Не повідомляється про тератогенні наслідки для плода, хоча в одному випадку спостерігали токсичність, але зв’язок з препаратом сумнівний.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження у щурів виявили зменшення ваги плодів, затримку осифікації та дозрівання внутрішніх органів плода при дозах, які у 5-20 разів перевищували рекомендовані для людини, виходячи з ваги.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування у людини.

Наводимо дані досліджень в групі пацієнток, яких  лікували подібними препаратами з олсалазином включно.

У 2004 році повідомили про результати вагітностей 113 жінок, які отримували лікування від запальних захворювань кишечника (виразковий коліт (N=39), хвороба Крона  (N=73), неуточнений запальний процес (N=1). Всього проаналізовано 207 вагітностей, з них 100 з лікуванням препаратами 5-аміносаліцилової кислоти (месаламін, сульфасалазин, балсалазид, олсалазин) в будь-який період вагітності. Інші препарати, які приймались, були наступними: преднізон (глюкокортикоїд; N=49), азатіоприн (імуносупресор) або меркаптопурин (антинеопластичний препарат)  (N=101), метронідазол (препарат для лікування протозойних інфекцій; N=27), ципрофлоксацин (антибіотик групи фторхінолонів; N=18), циклоспорин (імуносупресор; N=2). Повідомляється про наступні результати вагітностей 113 жінок: 2 ектопічні, 2 медичні аборти (не уточнені вади розвитку), 16 спонтанних абортів, 6 недоношених немовлят, 85 доношених (1 пара близнюків),  3 великі вроджені вади (2,7%) – атрезія ануса, не уточнена вада серця, незрілість легень, остання по суті, не являється вадою. Автори дійшли висновку, що жоден з препаратів не асоціюється з несприятливими результатами вагітностей.

Застосування препарату під час вигодовування:

Після одноразової дози 500 мг олсалазину невелику кількість метаболітів виявляли в грудному молоці однієї жінки.

Відомо, що месалазин асоціюється з діареєю в деяких немовлят при грудному вигодовуванні. Тому американська академія педіатрії попереджає про можливі несприятливі наслідки вживання цього препарату при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 21.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 22.06.2016 р.

Запальні захворювання кишечника включають хворобу Крона* та виразковий коліт**. Характерні симптоми – черевний біль, рвота, діарея, втрата ваги. Обидва захворювання супроводжуються важким запаленням кишечника. В деяких випадках необхідне хірургічне втручання.

Синонім:

Хвороба Крона та вагітність, виразковий коліт та вагітність.

Запальні захворювання кишечника під час вагітності (короткий висновок):

Жінки з хворобою Крона в ремісії на початку вагітності ймовірно не будуть мати загострення та погіршення симптомів. А жінки з активним перебігом на момент запліднення будуть мати таку саму клініку протягом вагітності. Паління та припинення лікування також можуть погіршити перебіг захворювання.

Виразковий коліт може загострюватися в І або ІІ триместрах. Однак, в деяких жінок наступає покращення на ранніх термінах вагітності. При активному перебігу  виразкового коліту на момент запліднення у половини пацієнток буде спостерігатись погіршення симптомів при вагітності.

Інформація щодо впливу на плід:

У жінок з неактивними запальними захворюваннями кишечника ризик самовільного переривання не повинен істотно перевищувати загально популяційний. Однак, при активному процесі він зростає.

Більшість досліджень свідчать, що ризик вроджених вад при запальних захворюваннях кишечника не перевищує загального рівня. При активному процесі зростає частота ускладнень вагітності, включно з передчасними пологами, мертвонародженнями, низькою вагою новонароджених. Ризик ускладнень залежить від важкості захворювання матері.

Жінки з хворобою Крона мають підвищений ризик розвитку дефіциту вітаміну К. Тобто, жінки із запальними захворюваннями кишечника, при яких порушується абсорбція, повинні до вагітності (при плануванні) підібрати необхідну дієту для підтримання нормального нутрітивного статусу. Може виникати потреба у додатковому введенні вітамінів та мінералів.

При запальних захворюваннях кишечника важливим є утримувати хворобу в ремісії максимально, наскільки це можливо. Користь від правильно підібраного лікування перевищує ймовірний ризик для плода.

Запальні захворювання кишечника під час вигодовування: 

Один мета-аналіз підтвердив попередню гіпотезу про те, що грудне вигодовування асоціюється з нижчим ризиком хвороби Крона та виразкового коліту. Ці дані потребують додаткових досліджень.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

При активному перебігу хвороби Крона може знижуватись здатність жінок завагітніти внаслідок запалення органів малого тазу.

У чоловіків запальні захворювання кишечника не порушують фертильності. Правда, після хірургічного лікування можливе порушення еякуляції. Деякі препарати для лікування запальних захворювань кишечника можуть порушувати продукцію сперми, що відновлюється після припинення лікування.

Адаптовано за матеріалами:

1. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).
2. Klement E, Cohen RV, Boxman J, Joseph A, Reif S. Breastfeeding and risk of inflammatory bowel disease: a systematic review with meta-analysis. Am J Clin Nutr. 2004 Nov;80(5):1342-52 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15531685).

Адаптовано 21.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 22.06.2016 р.

Група/призначення:

Антидепресант, інгібітор зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну.

Покази: генералізований тривожний розлад, діабетична нейропатія, фіброміалгія, хронічний скелетно-м’язовий біль, а також стресове нетримання сечі.

Альтернативні назви / синоніми: сімбалта, інтрив, симода.

Діюча речовина: дулоксетин.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин та обмежена інформація про застосування у людини дулоксетину  не припускають зростання частоти вроджених вад.

Повідомляється про транзиторні та, зазвичай, помірні неонатальні ускладнення при прийомі дулоксетину та інших серотонінергічних антидепресантів.

Дулоксетин, як і венлафаксин,  не належать до великих тератогенів для людини.

Однак, цей препарат, як і селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну* (СІЗЗС) асоціюється з певними порушеннями, а саме: самовільними викиднями, низькою вагою при народженні, передчасними пологами, неонатальним серотоніновим синдромом відміни, можливими тривалими нейроповедінковими порушеннями в неонатальному періоді, респіраторним дистресом, персистуючою легеневою гіпертензією, руховими розладами, гастроінтестинальними ознаками.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з результатами доклінічних досліджень, наведених в інструкції до препарату, у щурів та кролів не спостерігали вроджених вад при материнських дозах 45 мг/кг/день, хоча при цьому відзначали зменшення ваги плодів. Ці дози в 7 разів (у щурів) та в 15 разів (у кролів) перевищували рекомендовані для людини, виходячи з площі поверхні тіла. При іншому дослідженні у щурів доза 30 мг/кг/день, яка в 5 разів перевищує терапевтичну, призводила до зменшення ваги плодів. Одне повідомлення описує експерименти у щурів з використанням дози 10 мг/кг/день при вагітності, що призводило до порушення поведінки потомства при тестуванні, припускаючи підвищення реактивності. При цьому не відзначали зміни у виживанні та репродуктивної здатності потомства.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Дулоксетин метаболізується до неактивних метаболітів, зв’язування з білками основної сполуки становить понад 90%, період напіввиведення – 12 годин (8-17 годин).

Дулоксетин проникає до плаценти, принаймні, в пологах. При дослідженні 2009 року виявили концентрацію дулоксетину в пуповинній крові через 14 годин після прийому пролонгованої дози в 60 мг на рівні 65 мкг/л. Це відповідає молекулярній вазі та довгому періоду напіввиведення препарату.

Рев’ю 2007 року проводилось на основі аналізу літературних даних щодо вроджених вад розвитку після впливу в І триместрі СІЗЗС та селективних інгібіторів зворотного захоплення норадреналіну (СІЗЗН). Проаналізовано 15 контрольованих досліджень. Отримані дані були достатніми, щоб припустити, що циталопрам, флуоксетин, сертралін, венлафаксин не асоціюються з підвищеним ризиком вроджених вад. Щодо пароксетину, то отримані дані припускають підвищений ризик вроджених вад.

Дослідження випадок-контроль, результати якого опубліковано у 2006 році, виявило, що прийом СІЗЗС на пізніх термінах вагітності асоціюється з персистуючою легеневою гіпертензією новонароджених. Щодо дулоксетину: кількість випадків такого впливу не повідомляється, його дія подібна до препаратів групи СІЗЗС і може спричиняти такі ж наслідки.

8 рандомізованих контрольованих до маркетингових досліджень спостерігали 761 жінку, яка приймала дулоксетин в дозах 40-120 мг/день, тривалістю  в середньому 49,5 днів. В цій групі наступило 28 вагітностей, вроджені вади не виявлялися.

Проспективне багатонаціональне дослідження тератологічних інформаційних служб та центрів фармакологічного нагляду не виявило різниці в частоті великих вроджених вад при порівнянні 208 вагітностей з впливом дулоксетину (з них 206 в І триместрі) з 208 вагітностями з впливом інших антидепресантів та 208 – з впливом не тератогенних препаратів. В групі дулоксетину було 165 народжених живими, з них 3 випадки вроджених вад (гідронефроз, агенезія нирок, клишоногість) – частота 1,8%. В той час як 51 жінка приймала дулоксетин протягом вагітності, більшість жінок (N=155) припинила лікування в І триместрі, 2 жінки лікувались тільки в ІІ та ІІІ триместрах. Інформацію отримували за період між березнем 2010 та квітнем 2012 років, використавши само повідомлення матерів через 3 місяці після пологів.

Повідомлення Шведського медичного реєстру за 2011 рік (Swedish Medical Birth Registry) інформує про 206 немовлят, чиї матері отримали рецепт на дулоксетин в І триместрі та 173 – в ІІ або ІІІ триместрах. Не було виявлено підвищеного ризику вроджених вад.

Дослідження від виробника використало дані системи FDA про повідомлення щодо несприятливих наслідків (FDA Adverse Events Reporting System; FAERS) та Фармакологічної системи безпеки пацієнта (Lilly Safety System). Серед 233 вагітностей з проспективним спостереженням виявлено 6 вроджених вад, 3 випадки мертвонароджень, 41 самовільний аборт, 143 нормальні результати. Інші випадки були ускладнені так званими пост/перинатальними станами, недоношеністю, ектопічними вагітностями, переношенністю.  Після аналізу бази даних FDA автори дійшли висновку про відсутність диспропорційних даних про несприятливі наслідки від дулоксетину (N=176) при порівнянні з іншими антидепресантами. Проте, спираючись на обидві ці бази даних, не можна  визначити  дійсну частоту несприятливих результатів вагітностей.

Дослідження Данського медичного реєстру народжень (Danish Medical Birth Registry), використавши базу даних виписаних рецептів за період 1997-2008 років, повідомляє про підвищення частоти самовільного переривання вагітностей (до 22-го тижня) серед жінок, які отримали рецепти на дулоксетин в будь-якому періоді вагітності. Некоригований відносний ризик становив 2,12, 95% ДІ 1,52-2,96 при порівнянні з вагітностями без отриманих рецептів на дулоксетин та 3,12, 95% ДІ 1,55-6,31 при врахуванні тільки вагітностей зі стаціонарно підтвердженим діагнозом депресії. Дослідження не врахувало важкість захворювання матері, індекс маси тіла, вживання алкоголю, паління, прийому заборонених та інших медичних препаратів.

Інформація про новонароджених.

Доношений здоровий хлопчик народився у жінки, яка приймала протягом вагітності дулоксетин в дозі 60 мг/день. Концентрація препарату в сироватці матері становила 151 мкг/л, в пуповинній крові – 18 мкг/л, співвідношення в пуповинній та материнській сироватці склало 0,12. Не спостерігали неонатальних ускладнень.

В одного немовляти з пренатальним впливом дулоксетину спостерігали неонатальні респіраторні ускладнення та можливу судомну активність. Доза та тривалість прийому не зазначаються, відомо тільки, що у терміні 34 тижнів жінка приймала 90 мг/день, далі по 60 мг/день до пологів на 38 тижні.  У віці 2 років дитина нормально розвивалась.

В іншому випадку не спостерігали неонатальних ускладнень у доношеного немовляти, яке знаходилось під впливом пролонгованого дулоксетину (60 мг/день) в 2-й половині вагітності. Концентрація препарату в пуповинній крові становила 65 мкг/л.

Також повідомляється про народження здорової дівчинки на 37 тижні з пренатальним впливом дулоксетину в дозі 60 мг/день. У терміні 24 тижнів у матері діагностовано гестаційний діабет. Не спостерігали неонатальних ускладнень, неврологічний розвиток дитини був нормальним у віці 3, 6 та 9 місяців при стандартному тестуванні.

Неонатальні ускладнення розвинулись через 36 годин після народження у доношеної дівчинки, мама якої протягом вагітності приймала дулоксетин в дозі 90 мг/день, кветіапіну 200 мг/день (нетиповий антипсихотичний препарат), ламотриджину 100 мг/день (протисудомний препарат) та палила тютюн. Ускладнення у дитини включали труднощі годування з втратою ваги, тремор, гіперрефлексію, підвищення м’язового тонусу, дратівливість, тахіпноє, гіпербілірубінемію. Дитину лікували в палаті інтенсивної терапії і виписали додому на 23 день. Дівчинка нормально розвивалась у віці 3 років.

Повідомляється про спробу суїциду невідомою кількістю дулоксетину 23-річною вагітною без несприятливих неонатальних наслідків.

Докази неонатального поведінкового синдрому, асоційованого з пренатальним впливом СІЗЗС на пізніх термінах вагітності  були переглянуті у 2005 році. Повідомлення містило згоду між FDA та виробником про зміну інструкції щодо неонатального синдрому відміни. Аналіз окремих випадків та когортних досліджень продемонстрував, що при пізньому впливі  СІЗЗС загальний ризик становить 3,0 (95% ДІ 2,0-4,4) при порівнянні з впливом на ранніх термінах вагітності.  Аналіз включав вплив наступних препаратів (окремі випадки): пароксетину (N=93), флуоксетину (N=18), сертраліну (N=16), циталопраму (N=12), венлафаксину (N=4), флувоксаміну (N=2) та 9 когортних досліджень. Типовий неонатальний синдром включав порушення з боку центральної нервової, дихальної та гастроінтестинальної систем, які були помірно вираженими і зникали   протягом 2 тижнів. Тільки в 1 з 313 випадків відзначали виражені ознаки: судоми, дегідратацію, надмірну втрату ваги, гіперрефлексію, потребу в інтубації. Асоційованих з синдромом відміни випадків неонатальної смерті не відзначали.

Когортне дослідження 2006 року повідомляє про 30% частоту неонатального синдрому відміни від впливу СІЗЗС. Порівнювали 60 немовлят, які знаходились під тривалим пренатальним впливом цих препаратів з дітьми, які не зазнали такого впливу. Аналізували вплив наступних препаратів: пароксетину (62%), флуоксетину (20%), циталопраму (13%), венлафаксину (3%), сертраліну (2%). Оцінка проводилась за шкалою Фіннегана (Finnegan score, Modified Finnegan Neonatal Abstinence Score). В 10 дітей спостерігались помірні прояви, у 8 – важкі. В середньому важкі симптоми у немовлят проявлялись через 2 дні, а в деяких випадках через 4 дні після народження. Через невелику кількість випадків залежність від дози була розрахована тільки для пароксетину.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Згідно з інструкцією до препарату він виявляється в молоці щурів.

Повідомляється про немовля з впливом протягом вагітності дулоксетину в дозі 60 мг/день, яке знаходилось на грудному вигодовуванні при прийомі мамою дулоксетину в тій же дозі. На 18-й день після пологів визначали концентрацію дулоксетину в молоці та плазмі мами і новонародженого. Підраховано, що дитина отримує 0,82% материнської дози, скоригованої на вагу, концентрація в сироватці немовляти становила 2 мкг/л.

У іншої дитини з впливом препарату під час вагітності та лактації концентрація дулоксетину в сироватці була нижчою від межі визначення (<1 мкг/л) у віці 1 місяця; дитина розвивалась нормально.

У 2008 році виробник провів фармакокінетичні дослідження у 6 жінок в період лактації у терміні, принаймні, 12 тижнів після пологів. Жінки приймали по 40 мг кожні 12 годин протягом 3,5 днів і припинили грудне вигодовування з початком дослідження. Досліджували 7 парних зразків сироватки та грудного  молока на 4 день. Середнє співвідношення молоко : плазма становило 0,25. Теоретична доза немовляти становила 1,72 мкг/кг/день – 0,14% материнської дози.

Американська академія відносить антидепресанти до препаратів, вплив яких при лактації невідомий, але викликає стурбованість.

Кращою рекомендацією буде уникати вживання дулоксетину, якщо це можливо, при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну дуже часто призначаються. Датська база даних повідомляє, що їх приймали майбутні батьки [чоловіки] за 6 місяців до запліднення – 13,6 на 1000. Якщо врахувати, що сперматогенез триває приблизно 74 дні, ці чоловіки стали батьками понад 300 дітей. Наслідки такого батьківського впливу на результати вагітностей достеменно невідомі, це буде завданням наступних досліджень.

Згідно з інструкцією до препарату не відзначали порушень фертильності у самок та самців щурів при дозі до 45 мг/кг/день.

Дулоесетин, як і інші СІЗЗС може призводити до побічних наслідків у чоловіків та жінок, включно з порушенням оргазму, еректильною дисфункцією, зниженням лібідо.

Повідомляється про жінку, в якої розвинулась помірна гіперпролактинемія та неменструальна вагітнальна кровотеча при послідовному лікуванні венлафаксином (антидепресант) та дулоксетином в комбінації з бупропіоном (антидепресант).

Інше повідомлення інформує про жінку з помірною гіперпролактинемією, галактореєю, чутливістю грудей після лікування дулоксетином (доза та тривалість невідомі). Симптоми зникли через місяць при переході на есциталопрам (антидепресант) та каберголін (допамінергічний ерголіновий похідний, що має пролактин знижувальний ефект).

Гіперпролактинемія спостерігалась при лікуванні всіма препаратами групи СІЗЗС.

Гіперпролактинемія асоціюється з порушенням менструального циклу та неплідністю у жінок, а у чоловіків – з сексуальною дисфункцією.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 21.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 22.06.2016 р

Група/призначення:

Антибактеріальні препарати широкого спектру дії. Група сульфаніламідів. Покази: запальні захворювання кишечника (хвороба Крона* та виразковий коліт**).

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: балсалазид.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутній досвід застосування у людини при вагітності. Дані від експериментальних тварин не припускають значного ризику, хоча при цьому використовувались дози, близькі до рекомендованих у людини. Продуктом метаболізму балсалазиду в кишечнику є 5-аміносаліцилова кислота (месалазин), який не асоціюється з вродженими вадами, за винятком одного випадку. Більш того, згідно з рев’ю 2002 року месалазин є безпечним при вагітності. Тому користь для матері при лікуванні балсалазидом перевищує потенційний ризик для плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів з використанням доз, які у 2,4 та 4,7 разів перевищували рекомендовані для людини, відповідно. При цьому не виявляли порушень фертильності та шкоди для плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невелика кількість балсалазиду без змін (метаболізму) потрапляє в системну циркуляцію і майже повністю зв’язується з білками (≥99%).

Невідомо, чи балсалазид проникає до плаценти, молекулярна вага це припускає, але малоймовірно, що така мала кількість препарату з високим рівнем зв’язування з білками  попаде до плода.

У 2004 році повідомили про результати вагітностей 113 жінок, які отримували лікування від запальних захворювань кишечника (виразковий коліт (N=39), хвороба Крона  (N=73), неуточнений запальний процес (N=1). Всього проаналізовано 207 вагітностей, з них 100 з лікуванням препаратами 5-аміносаліцилової кислоти (месаламін, сульфасалазин, балсалазид, олсалазин) в будь-який період вагітності. Інші препарати, які приймались, були наступними: преднізон (глюкокортикоїд; N=49), азатіоприн (імуносупресор) або меркаптопурин (антинеопластичний препарат)  (N=101), метронідазол (препарат для лікування протозойних інфекцій; N=27), ципрофлоксацин (антибіотик групи фторхінолонів; N=18), циклоспорин (імуносупресор; N=2). Повідомляється про наступні результати вагітностей 113 жінок: 2 ектопічні, 2 медичні аборти (не уточнені вади розвитку), 16 спонтанних абортів, 6 недоношених немовлят, 85 доношених (1 пара близнюків),  3 великі вроджені вади (2,7%) – атрезія ануса, не уточнена вада серця, незрілість легень, остання по суті, не являється вадою. Автори дійшли висновку, що жоден з препаратів не асоціюється з несприятливими результатами вагітностей.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Відсутній досвід застосування у людини при лактації.

Тільки невелика кількість балсалазиду та його активного метаболіту месаламіну потрапляє до системної циркуляції. Більш того, балсалазид майже повністю зв’язується з білками (≥99%).  Щодо месаламіну, то він в окремих випадках асоціювався з діареєю у немовлят. Тому американська академія педіатрії попереджає про можливі несприятливі наслідки вживання цього препарату при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 21.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 22.06.2016 р.

Група/призначення:

Антибактеріальні препарати широкого спектру дії. Група сульфаніламідів. Покази: запальні захворювання кишечника (хвороба Крона* та виразковий коліт**).

Альтернативні назви / синоніми:

Асакол, месалазин, месаламін, пентаса, пантаз, роваса, салофальк.

Діюча речовина: 5-аміносаліцилова кислота.

Рекомендації при вагітності: сумісна.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсична.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Користь для матері при лікуванні 5-аміносаліциловою кислотою перевищує потенційний ризик для плода. Не повідомляється про тератогенні наслідки для плода, хоча в одному випадку спостерігали токсичність, але зв’язок з препаратом сумнівний.

Це продукт розпаду сульфасалазину, так, при призначенні сульфасалазину (сульфаніламідний препарат) 30% його абсорбується у тонкому кишечнику; інші 70% метаболізуються завдяки кишковій флорі у товстому кишечнику до сульфапіридину (сульфаніламідний препарат) і 5-аміносаліцилової кислоти. Призначається ректально (роваса) та перорально (асакол). При ректальному введенні погано абсорбується, але невелика кількість препарату проникає до плаценти та грудного молока як після ректального, так і після перорального призначення. В пологах в сироватці матерів та новонароджених виявляли однакову концентрацію препарату, незалежно від шляху введення.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження у щурів, які проводились в Японії, не продемонстрували несприятливих наслідків при призначенні месалазину в дозах до 400 мг/кг з 6-го дня гестації до 21 дня лактації.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Повідомляється про жінку, яка в період пологів отримувала 1 мг месаламіну тричі на день. Через 3,3 години після останньої дози концентрація в сироватці матері препарату та його метаболіту становила 1,2 та 2,8 мкг/мл, відповідно, а в пуповині  – 0,4 та 5,7 мкг/мл, відповідно. Співвідношення пуповина : материнська плазма становило 0,33 та 2,0, відповідно.

Рев’ю щодо лікування виразкового коліту  рекомендує жінкам, які приймають месаламін для підтримки ремісії, продовжувати лікування при спробі завагітніти та при вагітності. Дослідження, опубліковане у 1993 році описує 19 вагітностей 17 жінок (з них 10 – з виразковим колітом, 7 – з хворобою Крона), які отримували месаламін (середня доза 1,7 г/день (0,8-2,4) протягом вагітності. Народилось 18 доношених новонароджених, в 1 випадку відбувся самовільний аборт (в анамнезі 4 самовільні переривання). Вроджених вад не спостерігали.

Тільки 1 повідомлення інформує про можливу токсичність у плода, індуковану месаламіном в ІІ триместрі вагітності. 24-річна жінка лікувала хворобу Крона у терміні 13-24 тижнів вагітності в дозі 4 грам/день 5 тижнів, потім 2 грами/день 6 тижнів. Ультразвукове дослідження на 17 тижні не виявило відхилень, а на 21 – гіперехогенність обох нирок. У доношеного немовляти рівень креатиніну при народженні становив 115 мікромоль/л (в нормі – 18-35 мікромоль). Гіперехогенність нирок виявлялась до віку 6 місяців, коли рівень креатиніну був 62 мікромоль/л з кліренсом креатиніну 52 мл/хв. (нормальний рівень 80-90 мл/хв.). При біопсії нирок у віці 6 місяців виявили вогнищеве тубулоінтерстиціальне ураження з інтерстиціальним фіброзом та тубулярною атрофією при відсутності клітинної інфільтрації.  Автори за відсутності інших причин такого ураження віднесли його до впливу месаламіну.

Повідомлення 1997 року описує успішні результати проспективного спостереження за 19 вагітностями 16 жінок з підтвердженим дистальним колітом. Жінки отримували або 4 мг в клізмі тричі на тиждень, або 500 мг в свічах щовечора протягом вагітності. Не виявлено несприятливих наслідків при вагітності та при народженні у всіх  доношених немовлят, а також при спостереженні до віку 2 років.

Проспективне дослідження 1998 року повідомляє про результати вагітностей 165 жінок з впливом месаламіну, з них 146 – в І триместрі, які звернулись до тератологічної інформаційної служби. Порівняння проводили з 165 жінками контрольної групи, які звернулись до цієї ж служби з приводу прийому нетератогенних препаратів. Не спостерігали істотної різниці між групами щодо частоти самовільного переривання (6,7 проти 8,5%), ектопічної вагітності (0,6 проти 0%), медичних абортів (без вроджених вад у плодів; 4,2 проти  1,8%). Виявлена 1 велика вроджена вада в основній групі (додатковий великий палець правої руки) та 5- у контрольній групі.  Щодо малих аномалій розвитку: 8 в основній групі, 5 в контрольній. Однак, при порівнянні з контрольною групою виявлена більша частота передчасних пологів (13,0 проти 4,7%), менша середня вага новонароджених  (3253 поти 3461 грам), менша прибавка ваги матерями (13,1 проти 15,6 кг).

У 2004 році повідомили про результати вагітностей 113 жінок, які отримували лікування від запальних захворювань кишечника (виразковий коліт (N=39), хвороба Крона  (N=73), неуточнений запальний процес (N=1). Всього проаналізовано 207 вагітностей, з них 100 з лікуванням препаратами 5-аміносаліцилової кислоти (месаламін, сульфасалазин, балсалазид, олсалазин) в будь-який період вагітності. Інші препарати, які приймались, були наступними: преднізон (глюкокортикоїд; N=49), азатіоприн (імуносупресор) або меркаптопурин (антинеопластичний препарат)  (N=101), метронідазол (препарат для лікування протозойних інфекцій; N=27), ципрофлоксацин (антибіотик групи фторхінолонів; N=18), циклоспорин (імуносупресор; N=2). Повідомляється про наступні результати вагітностей 113 жінок: 2 ектопічні, 2 медичні аборти (не уточнені вади розвитку), 16 спонтанних абортів, 6 недоношених немовлят, 85 доношених (1 пара близнюків),  3 великі вроджені вади (2,7%) – атрезія ануса, не уточнена вада серця, незрілість легень, остання по суті, не являється вадою. Автори дійшли висновку, що жоден з препаратів не асоціюється з несприятливими результатами вагітностей.

Група французьких дослідників інформує про 123 вагітності (126 плодів) з пренатальним впливом мікрогранул месалазину. 96 жінок приймали препарат в І триместрі, 85 – в ІІ, 83 – в ІІІ. Середня добова доза становила 2,1 грам. 86 жінок отримували менше 3 грам/день (група низьких доз), 37 – 3 грами/день (група високих доз). В жодній з груп не відмічали порушень з боку плодів.

Данські дослідники аналізували результати 88 вагітностей з впливом месалазину та подібних препаратів протягом вагітності. При порівнянні з контрольною групою не виявлено значимого підвищення частоти вроджених вад, передчасних пологів, низької ваги новонароджених. Можлива асоціація з підвищеним ризиком мертвонароджень та передчасних пологів, але тільки у пацієнток з виразковим колітом.

Повідомлення 2004 року з Канади щодо 100 народжень з впливом месалазину та подібних препаратів інформує про відсутність доказів зростання частоти несприятливих результатів вагітностей.

Данське когортне дослідження з використанням національного реєстру пацієнтів, реєстру народжень та національної бази виписаних рецептів виявило 900 дітей, народжених жінками з хворобою Крона у період 1996-2004 років, з яких 179 отримали рецепти на сульфасалазин або 5-аміносаліцилову кислоту та 73, які отримали рецепти тільки на стероїди або в комбінації як із сульфасалазином, так і з 5-аміносаліциловою кислотою.   Не виявлено статистично значимого підвищення частоти низької ваги новонароджених або вроджених вад.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Месалазин проникає до грудного молока в невеликій кількості. Група вчених, виходячи з невеликої кількості зразків, підрахувала, що немовля на грудному вигодовуванні отримає 15 мг з добової дози в 1500 мг. Якщо дитина в середньому отримує 150 мл/кг/день грудного молока, то з ним також 0,0006-0,006 мг/кг месалазину. В одному випадку ректальний прийом мамою месалазину асоціювали з водянистим проносом у немовляти на грудному вигодовуванні. Інше повідомлення охопило 8 матерів, які при лактації приймали препарат. В одного немовляти була діарея, але дослідження дійшло висновку (виходячи з невеликої кількості випадків), що частота діареї не є вищою.  Повідомляється про 4-місячне немовля на грудному вигодовуванні з тромбозом верхнього сагітального синусу внаслідок тромбоцитозу. Мама приймала месаламін протягом вагітності та лактації і припинила грудне вигодовування за тиждень до тромбозу. На основі цього випадку не можна вважати причиною такого наслідку месаламін. Американська академія педіатрії попереджає про можливі несприятливі наслідки вживанні 5-аміносаліцилової кислоти при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Лікування сульфасалазином асоціювалось з неплідністю у чоловіків та порушеннями в спермограмі, включно з олігоспермією і порушенням рухливості.  Цей наслідок виявився зворотним.

Докази подібних наслідків прийому месалазину суперечливі. При деяких дослідженнях у чоловіків з порушенням в спермограмі на фоні терапії сульфасалазином покращення наступало при заміні його на месалазин.

Повідомляється про зворотне зменшення кількості сперматозоїдів у молодого чоловіка, який приймав месалазин.

Повідомляється про ретроспективний аналіз в групі чоловіків, які лікували непліддя і або приймали, або припинили приймати месалазин. У 6 з тих, що припинили лікування, виявили значне покращення рухливості та збільшення кількості сперматозоїдів, а в 4 з них партнерки завагітніли.

Проводились дослідження з оцінки впливу дибутилфталату – інгредієнту, який використовується в якості пластифікатора*** для покриття таблеток сульфасалазину та месалазину в групі пацієнтів з запальними захворюваннями кишечника. У чоловіків, які приймали асакол спостерігали вищу концентрацію  дибутилфталату в сечі. Автори припустили, що саме дибутилфталат може бути відповідальним за чоловічу неплідність. В інструкції до асаколу зазначено, що тестування з дозою в 480 мг/кг/день месалазину у самок та самців щурів не призводило до порушень фертильності.   Ця доза в 1,6 разів перевищує рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 21.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 22.06.2016 р.