Група/призначення:

Нестероїдний протизапальний препарат.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) – група різних за хімічною структурою препаратів, які мають протизапальну, анальгетичну, жарознижувальну та антиагрегатну дії.

Значною мірою їхня ефективність пов’язана зі здатністю пригнічувати синтез простагландинів* через вплив на фермент циклооксигеназу.

Покази: ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондилоартрит, гострі подагричні, травматичні та інфекційні артрити, остеоартрози, бурсити, радікуліти, невралгії.

Альтернативні назви / синоніми: індоцин.

Діюча речовина: індометацин.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Пригнічення синтезу простагландинів при вагітності призводить до внутрішньоутробного звуження [закриття] артеріальної протоки. При лікуванні в ІІІ триместрі, ближче до пологів, може виникати персистуюча легенева гіпертензія у новонароджених. Препарати цієї групи пригнічують настання пологів пролонгують вагітність, як в людини, так і у тварин.

Жінкам, які намагаються завагітніти, не слід приймати  будь-які інгібітори простагландинів, оскільки в різних видів тварин продемонстровано блокування імплантації бластоцисти цими препаратами.

Крім того, НПЗП асоціюються з самовільним перериванням вагітності та вродженими вадами: серця, орофаціальними розщілинами, гастрошизисом. Правда, ризик виникнення таких вад здається невисоким.

Щодо індометацину: призначення наприкінці вагітності може призводити до важкої токсичності плода, короткотривале використання – 24-48 годин – зменшує ризик.

Останні клінічні дослідження не продемонстрували несприятливих результатів для новонароджених при вживанні індометацину до 32 тижня вагітності, ймовірність токсичності для немовляти може залежати від дози та тривалості лікування.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При деяких дослідженнях у тварин не відзначали зростання частоти вроджених вад у потомства мишей та щурів, лікованих при вагітності індометацином в дозах, які в 100 разів перевищували клінічні. При інших дослідженнях з використанням високих доз індометацин призводив до  злиття ребер та інших скелетних змін у мишей та щурів. Група дослідників повідомила про неповну вірилізацію зовнішніх геніталій у самців мишей, народжених від тварин, яких лікували індометацином в терапевтичних дозах людини. В інструкції до препарату зазначається, що призначення індометацину в дозі 4,0 мг/кг/день (подібна до максимальної добової дози людини) протягом 3-х останніх днів вагітності мишей та щурів знижувало набирання ваги матерями і спричиняло  деякі випадки материнської та фетальної смертей. У народжених живими відзначали підвищення частоти нейронального некрозу діенцефалона. Нейрональний некроз не виникав при дозі 2,0 мг/кг/день або у випадку постнатального призначення індометацину.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Індометацин проникає до плаценти в ІІІ триместрі. Як і з іншими інгібіторами синтезу простагландинів спостерігали випадки передчасного закриття артеріальної протоки з наступною легеневою гіпертензією і плевритом. Констриктивні ефекти індометацину посилювались при призначенні в комбінації з бетаметазоном (гормон кори наднирників). При дослідженні 2009 року над щурами припущено, що звуження артеріальної потоки від індометацину може зменшуватися в присутності магнію сульфату (осмотичний, проносний засіб).

Індометацин проникає до плаценти, досягаючи концентрації у плода на рівні материнської. 26 жінок в терміні 23-37 тижнів, яким проводили кордоцентез з різних показів отримали одноразово перорально 50 мг індометацину  за 6 годин до процедури. Середній рівень індометацину в матері та плода становив  218 та 219 нг/мл, відповідно, а середнє співвідношення –  0,97. Середній рівень в амніотичній рідині, отриманій при кордоцентезі, становив 21 нг/мл – значно нижчий за концентрацію в плода та в матері. Протягом вагітності не змінювалась концентрація ні у плода, ні в амніотичній рідині.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 114 новонароджених, які зазнали впливу індометацину в І триместрі вагітності. Зареєстровано 7 (6,1%) великих вроджених вад при очікуваних 5. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 2/1 вроджені вади серцево-судинної системи, 0/0 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 0/0 орофаціальні розщілини, 0/0 редукційні вади кінцівок, 0/0 гіпоспадія.

Комбіноване популяційне когортне наглядове дослідження 2001 року оцінювало ризик несприятливих результатів вагітностей при прийомі НПЗП.  Дослідження проводилось на основі Данського реєстру народжень (Danish Birth Registry) та реєстру виписки пацієнтів з лікарні округу Північної Ютландії (North Jutland County’s hospital discharge registry) за період 1991-1998 років. Лише жінки, які отримали рецепт на препарат групи НПЗП в дозі, еквівалентній 400-600 мг ібупрофену вважались такими, що зазнали впливу препаратів (у Данії  доза НПЗП, еквівалентна 200 мг ібупрофену відпускається без рецепта). Було охоплено 1462 вагітних, які отримали рецепти на НПЗП за період від 30 днів до запліднення і до пологів та 17259 вагітних, які не отримували рецепт на жодний препарат при вагітності. В обох групах аналізували тільки ті вагітності, які тривали понад 28 тижнів. 1106 жінок (76%) отримували НПЗП за 30 днів до запліднення та до кінця І триместру. Частота вроджених вад в основній групі та контрольній становила (N=46) 4,2% (95% ДІ 3,0-5,3) проти (N=564) 3,3% (95% ДІ 3,0-3,5), відповідно, скориговане співвідношення шансів 1,27 (95% ДІ 0,93-1,75). Всього 997 жінок отримали рецепт на НПЗП в ІІ та ІІІ триместрах. В цій групі відносний ризик передчасних пологів становив 1,05 (95% ДІ 0,8-1,39), а низької ваги новонароджених (за виключенням недоношених) 0,79 (95% ДІ 0,45-1,38). Скориговані дані щодо індометацину (препарат вибору для токолізу в Данії) не вплинули на результат. Не виявлено доказів наявності специфічних вад для цих препаратів та залежності від дози при несприятливих результатах вагітностей. В частині вищенаведеного дослідження випадок-контроль зазначали випадки вперше виниклих самовільних переривань у жінок, що отримали рецепти на НПЗП протягом 12 тижнів до виписки з лікарні після викидня (63 з 4268 жінок з самовільними викиднями). Контрольну групу становили 29750 першопороділль, які народили живих дітей і з яких 318 отримали рецепти на НПЗП в І триместрі. Дані аналізували в залежності від терміну в тижнях від отримання рецепту на НПЗП до викидня з корекцією на вік матері. Співвідношення шансів (95%) у випадку 1-го тижня, 2-3 тижнів, 4-6 тижнів, 7-9 тижнів та 10-12 тижнів до викидня були наступними: 6,99 (2,75-17,74), 3,00 (1,21-7,44), 4,38 (2,66-7,20), 2,69 (1,81-4,00) та 1,26 (0,85-1,87), відповідно. Результати свідчать про асоціацію НПЗП з самовільним перериванням вагітності, оскільки співвідношення шансів зменшувалось при зростанні інтервалу між прийомом [отриманням рецепта] та викиднем.

Популяційне когортне дослідження 2003 року з охопленням 1055 вагітних аналізувало пренатальний вплив аспірину, НПЗП та ацетамінофену. 53 жінки (5%) повідомили про прийом НПЗП в період запліднення або при вагітності, з них в 13 відбувся самовільний викидень. Після корекції виявлено 80% зростання ризику самовільних викиднів при вживанні НПЗП (1,8 (%% ДІ 1,0-3,2). Більш того, асоціація була сильнішою, якщо препарати приймали в період запліднення або довше, ніж 1 тиждень. Аналогічні дані отримано для аспірину, але асоціація була слабшою, бо проаналізовано лише 22 випадки, з них 5 самовільних викиднів. Не виявлено асоціації з ацетамінофеном. Автори запропонували 2 механізми втрати вагітності при прийомі НПЗП. Перший пояснюється роллю простагландинів в імплантації, другий – роллю простагландинів в підтримці плацентарної перфузії. Дослідження обмежувалось невеликою кількістю вагітностей з прийомом НПЗП та аспірину в період запліднення (N=18) або після запліднення (N=54) та нездатністю врахувати прийом інших препаратів.

Проспективне дослідження щодо прийому в І триместрі НПЗП визначало зв’язок  між ними (N=2557 немовлят з пренатальним впливом) та вродженими вадами. Після корекції співвідношення шансів для будь-якої вродженої вади становило 1,04 (95% ДІ 0,84-1,29), для вроджених вад серця (N=36) та орофаціальних розщілин (N=6) – 1,86 (95% ДІ 1,32-2,62) і 2,61 (95% ДІ 1,01-6,78), відповідно. Не виявлено конкретних препаратів, пов’язаних з вадами серця, але 5 з 6 випадків орофаціальних розщілин асоціювались з напроксеном, 1 – з ібупрофеном.

Дослідження в Ізраїлі не виявило підвищення частоти вроджених вад в цілому (серця, кістково-м’язової системи, центральної нервової системи, органів дихання, сечової та статевої систем, орофаціальних розщілин), пов’язаних з вживанням в період вагітності будь-якого з  НПЗП або ібупрофену, диклофенаку, індометацину, напроксену, етодолаку. Виявлено зростання частоти вад кістково-м’язової системи серед 114 вагітностей з призначенням інгібіторів циклооксигенази-1. Ця асоціація могла виникнути через множинні порівняння в даному дослідженні.

Когортне дослідження повідомляє, що прийом індометацину в І триместрі асоціювався з підвищеним ризиком спонтанних абортів – 2,8 (95% ДI 1,70-4,69). При цьому дослідженні спонтанні аборти діагностували у 17/132 жінок, які зазнали впливу препарату в порівнянні з 6132/60962 без такого впливу – 12,9% проти 10%, відповідно.

Ускладнення при прийомі індометацину при вагітності включають передчасне закриття артеріальної протоки, що може призвести до первинної легеневої гіпертензії у новонародженого та, у важких випадках, смерті. Звуження протоки залежить від гестаційного віку плода починаючи з 27 тижня і наростає до 32, з однаковою частотою при одноплідних та багатоплідних вагітностях. Надалі це не залежить від рівня індометацину в сироватці плода. Первинна легенева гіпертензія новонародженого викликається виходом крові з правого шлуночка в легеневі судини при звуженні артеріальної протоки. Персистуючий фетальний кровообіг виникає після народження вторинно до легеневої гіпертензії, кров проходить через овальний отвір, оминаючи легені і ще відкриту артеріальну протоку з неадекватною оксигенацією у новонародженого.

Використання індометацину для токолізу**.

НПЗП знижують маткову активність і подовжують вагітність у щурів. Це спонукало призначати такі препарати для токолізу при загрозі передчасних пологів.

Індометацин є ефективним токолітиком, включно з випадками, резистентними до бета-міметиків.

Дослідження 1986 року порівнювало 46 немовлят, матері яких отримували для токолізу індометацин з двома контрольними групами: 1) 43 новонароджених з впливом інших токолітиків; 2) 46 дітей, матері яких не отримували токолітиків. Жінки основної групи отримували 1 або 2 курси індометацину по 150 мг перорально протягом 24 годин, всі до 34 тижня вагітності. Не виявлено істотної різниці між групами щодо оцінки за шкалою Апгар, ваги новонароджених, гестаційного віку, неонатальних ускладнень (гіпокальціемія, гіпоглікемія, респіраторний дистрес синдром, потреба в постійному створенні позитивного тиску в дихальних шляхах, пневмоторакс, персиситуюча артеріальна протока, сепсис, обмінне переливання через гіпербілірубінемію, вроджені вади, смертність).

Дослідження 1989 року порівнювало жінок, які отримували 100 мг індометацину в ректальних супозиторіях з наступним пероральним введенням 25 мг кожні 4 години протягом 48 годин з жінками, яких лікували внутрішньовенно ритодрином (бета-адреноміметик). Всього 106 жінок до 32 тижня вагітності з інтактними мембранами. 52 жінки отримували індометацин, а 54 – ритодрин. У 13 дітей (24%) ритодринової групи виникли наступні побічні реакції, досить виражені, щоб потребувати відміни препарата і заміни на магнію сульфат: серцева аритмія (N=1), біль в грудях (N=2), тахікардія (N=3), гіпотензія (N=7). В жодної жінки індометацинової групи не виникала непереносимість до препарата. Результати вагітностей були подібними, незалежно від того, чи пологи наступали одразу після терапії чи ні. Серед тих, в кого пологи наступили через 48 годин після початку лікування,  середній рівень глюкози в новонароджених ритодринової групи (N=9) був значно вищим, ніж в групі індометацину (N=8) – 198 проти 80 мг/дл (р<0,05), відповідно. Не спостерігали жодного випадку передчасного закриття артеріальної протоки та легеневої гіпертензії. Зменшення кількості навколоплідних вод відзначали у 3 (5,6%) жінок ритодринової групи та 6 (11,5%)- індометацинової. З фінансової точки зору вартість токолізу індометацином була в 17 разів меншою від токолізу ритодрином.

Токолітичні властивості індометацину та магнію сульфату порівнювали при дослідженні жінок з ризиком передчасних пологів до 32 тижня вагітності. 49 жінок отримували індометацин 100 мг ректально, далі 25 мг перорально кожні 4 години протягом 48 годин, в той час як 52 жінки отримували внутрішньовенно магнію сульфат. Жінки з ефектом від початкового лікування були переведені на пероральний тербуталін (бета-адреноміметик). Всі жінки отримували бетаметазон та вітамін К, а деякі – внутрішньовенно фенобарбітал для профілактики хвороби гіалінових мембран*** та внутрішньомозкових крововиливів у немовлят. В обох групах (індометацин та магнію сульфат) лікування було ефективним в затримці настання пологів більш, ніж на 48 годин – 90% проти 85%, відповідно. При поєднанні з тербуталіном подовжено гестацію в середньому на 22,9 та 22,7 днів, відповідно.  Результати вагітностей та частота ускладнень у новонароджених були подібними в обох групах. Токоліз відмінили 8 жінкам (15%) з групи магнію сульфату через побічні наслідки у матерів і в жодному випадку в групі індометацину.

Якщо токоліз індометацином для подовження вагітності є невдалим, недоношені новонароджені з дуже малою вагою мають ризик виникнення індометацинової токсичності. Для прикладу, одне дослідження виявило, що недоношені немовлята з антенатальним впливом індометацину потребують інтенсивнішого нагляду. Аналогічні дані виявлені у новонароджених, які зазнали впливу індометацину як вторинного токолітика. Як альтернатива індометацину для токолізу деякі клініцисти пропонують суліндак, який має меншу гастроінтестинальну токсичність. Однак, рандомізоване дослідження 2003 року повідомляє про порівняльні побічні ефекти після короткотривалого призначення матері індометацину або суліндаку для лікування передчасних пологів. В другому дослідженні результати у дітей з дуже малою вагою також були порівняльними як з суліндаком, так і з індометацином за винятком вищої частоти бронхопульмональної дисплазії в групі індометацину. Інші також повідомляють про підвищення ризику бронхопульмональної дисплазії у немовлят з малою вагою з впливом індометацину. В окремому дослідженні немовлята, які народились менше, ніж через 48 годин після останньої дози індометацину мали частоту респіраторного дисстрес-синдрому подібну до показника в контрольній групі, але вищу потребу в призначенні сурфактанту. Частота інших побічних наслідків не була підвищеною в індометациновій групі.

Одне клінічне дослідження рекомендує короткотривале призначення індометацину як препарату першої лінії для токолізу при вагітності у терміні до 32 тижня. Однак, при моніторингу за допомогою ехокардіографії або доплеру виявлено, що таке лікування асоціюється зі звуженням артеріальної протоки у плодів в період 27-35 тижнів вагітності, що іноді супроводжується трикуспідальною регургітацією. Зростання швидкості потоку крові через артеріальну протоку при впливі індометацину корилює з гестаціним віком, тобто плоди меншого віку не демонстрували таку ж реактивність до препарата.  Такі факти офіційно оцінювались при клінічному дослідженні, яке виявило асоціацію між індометацином та звуженням протоки на рівні 5-10% до 32-го тижня, швидке наростання зв‘язку до 50% у 32 тижні та 100% у 34 тижні. Мінімальний вплив на розмір протоки відзначали до 27-го тижня гестації. Коментатори рекомендують ехографічний моніторинг плодів з впливом індометацину та інших препаратів, які можуть призводити до звуження протоки навіть, припускаючи, що такий наслідок не часто відбувається до 32 тижня. Пізніші рекомендації 1991 року пропонують проводити ехокардографічне дослідження для виявлення доказів звуження протоки у випадку прийому індометацину понад 72 години. Серед дітей, народжених до 32 тижня потреба в хірургічному закритті відкритої аортальної протоки була вищою, якщо мама антенатально приймала індометацин, ніж у тих, чиї матері не отримували такого лікування, що припускає меншу чутливість тканин протоки до нормальних механізмів закриття. Однак, здається, що пренатальний прийом індометацину не перешкоджає його ефективності в лікуванні відкритої аортальної протоки у групі 58 новонароджених з надзвичайно низькою вагою.

Церебро-васкулярні наслідки у немовлят.

Повідомляється, що індометацин може підвищувати ризик ураження мозку та внутрішньошлуночкових крововиливів у немовлят з дуже низькою вагою (<1500 грам) та до гестаційного віку 30 тижнів. Також повідомляється про зростання частоти внутрішньошлуночкових крововиливів у новонароджених вагою 500-800 грам, народжених після спроби токолізу індометацином та магнію сульфатом при порівнянні з використанням тільки магнію сульфату. Не виявлено різниці при оцінці за допомогою доплера імпедансу в середньо мозковій артерії плодів, лікованих від загрози передчасних пологів індометацином та магнезії сульфатом, також не виявлено незалежної ролі індометацину в розвитку внутрішньошлуночкових крововиливів. Інша група дослідників повідомила про негативну асоціацію між тривалим прийомом індометацину у недоношених немовлят та  пошкодженням білої речовини, не виключено, в результаті множинних порівнянь цього дослідження.  Повідомлення групи вчених про довгострокові результати та інтелектуальний розвиток немовлят з впливом індометацину були в цілому обнадійливими. При ретроспективному когортному дослідженні індометацин не асоціювався з порушенням психомоторного розвитку недоношених дітей, народжених на 29 тижні вагітності та раніше.  Мета-аналіз 2015 року виявив підвищений ризик внутрішньошлуночкових крововиливів ІІІ-IV ступенів (1,29, 95% ДІ 1,06-1,56) та перивентрикулярної лейкомаляції (1,59, 95% ДI 1,17-2,17) у дітей з впливом індометацину до народження.

Нирково-васкулярні наслідки.

Функція нирок у плодів та новонароджених може порушуватись від впливу індометацину. Точились дебати щодо механізмів таких ефектів. Хоча зниження ниркової перфузії передбачалось, деякі повідомлення припускають, що зростання в циркуляції концентрації вазопресину (гормон гіпоталамусу) та посилення ниркових ефектів вазопресину може пояснити олігурію у плода та гіпертензію, індуковані індометацином. Повідомляється про маловіддя та перинатальну смертність, асоційовані з прийомом матір’ю індометацину. Однак, при розважливому використанні індометацин характеризують як ефективний препарат для лікування симптоматичного полігідрамніону.

Сепсис.

Група дослідників висловила занепокоєння щодо зростання частоти сепсису від індометацину у немовлят з дуже малою вагою. Вони застерігають щодо використання препарату для токолізу при субклінічних внутрішньоутробних інфекціях.

Некротизучий ентероколіт.

Два ретроспективні когортні дослідження повідомляють про зростання частоти некротизуючого ентероколіту у недоношених немовлят з допологовим впливом індометацину. Одне з цих досліджень також виявило асоціацію з внутрішньошлуночковими крововиливами. Інше ретроспективне оцінювання 57 дітей, народжених у 30 тижнів вагітності або раніше, виявило зростання частоти некротизуючого ентероколіту, внутрішньочерепних крововиливів та відкритої артеріальної протоки, що вимагало хірургічної лігації. У цих немовлят також був підвищений рівень в сироватці креатиніну і знижений об’єм сечі в порівнянні з контрольною групою. Некротизуючий ентероколіт приписали пошкодженню кишечника через звуження внутрішніх органів, внутрішньочерепні крововиливи – дисфункції тромбоцитів, відкриту артеріальну протоку – пошкодженню інтими судини при її внутрішньоутробному звуженні – всі наслідки впливу індометацину.

Контрольовані дослідження щодо асоціації токолізу індометацином з неонатальним некротизуючим ентероколітом виявили частоту цього ускладнення на рівні 8-9% у дітей без впливу індометацину та 20-29% з таким впливом пренатально. Мета-аналіз 2015 року ідентифікував підвищений ризик некротизуючого ентероколіту у дітей з впливом індометацину перед пологами (1,36, 95% ДI 1,08-1,71. На противагу цьому ретроспективний аналіз 62 недоношених немовлят з впливом індометацину в період між 24-32 тижнями не продемонстрував підвищеного ризику некротизуючого ентероколіту, внутрішньошлуночкових крововиливів, відкритої артеріальної потоки, сепсису, неонатальної смерті. Автори зазначають, що це дослідження проводилось після того, як лікування сурфактантом стало широко доступним, чим можна пояснити кращі результати для немовлят.

Приблизно у чверті випадків токолізу індометацином його зупиняли через виникнення маловіддя. Група вчених припустила, що некротизуючий ентероколіт у дітей з дуже малою вагою асоціюється з відкритою артеріальною протокою та не залежить від впливу індометацину. Ретроспективне когортне дослідження з охопленням 124 вагітностей, при яких проводився токоліз індометацином, не виявило істотних несприятливих наслідків при порівнянні результатів вагітностей з контрольною групою вагітних, яким проводили токоліз іншими препаратами.

Проспективне дослідження, яке оцінювало 992 немовлят, народжених до 23 тижня з вагою 400-1200 грам, виявило, що 669 (67%) зазнали впливу індометацину (пренатальний вплив у 58 випадках, постнатальний – в 611). Пренатальний вплив індометацину не асоціювався з ізольованою кишковою перфорацією або некротизуючим ентероколітом при порівнянні з немовлятами, які не знаходились під таким впливом. Вплив індометацину постнатально підвищував частоту ізольованої кишкової перфорації (4,17, ДI 1,24-14,08, P=0,02), але знижував частоту некротизуючого ентероколіту (0,65, ДI 0,43-0,97, P=0,04) при порівнянні з немовлятами буз впливу препарату. В залежності від моменту впливу препарата автори відзначають, що зростання частоти ізольованої перфорації кишечника виникає у немовлят, лікованих в ранньому віці (як правило у віці 6-12 годин життя) для попередження внутрішньошлуночкових крововиливів, але не у немовлят, які отримували індометацин для закриття артеріальної протоки (призначається на 2-21 дні життя.

Мета-аналіз результатів вагітностей в загальному.

Проведено мета-аналіз доступних рандомізованих та наглядових досліджень. Раніше проведені 2 мета-аналізи не виявили істотної асоціації токолітичного застосування індометацину з несприятливими наслідками. Наступний мета-аналіз наглядових досліджень виявив, що антенатальне вживання індометацину може асоціюватись з підвищенням ризику перивентрикулярної лейкомаляції, спонтанної перфорації кишечника, некротизуючого ентероколіту в недоношених немовлят. Автори чітко відзначили обмеження цього аналізу та попередніх досліджень, але дійшли висновку про підтримку «розважливого» призначення індометацину в якості токолітичного засобу. Аналіз народжень 2006 року припустив, що антенатально вживаний індометацин, ймовірніше, асоціюється зі спонтанною перфорацією кишечника, ніж з некротизуючим ентероколітом у недоношених та маловагових новонароджених.

Застосування препарату під час вигодовування:

Продемонстровано трансфер індометацину до грудного молока у 17 жінок в невеликій кількості. Співвідношення молоко:плазма становило 0,37. Якщо немовля отримує 150 мл/кг молока на добу при 100% абсорбції, то з ним дозу препарату, яка становить  0,07-0,98% (в середньому 0,18%) від материнської, скоригованої на вагу.

Американська академія педіатрії вважає індометацин сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Ібупрофен та інші НПЗП можуть відігравати певну роль, принаймні, у виникненні одного типу непліддя. Пригнічення простагландинів ймовірно збільшує частоту синдрому лютеїнізації неовулюючого фолікулу, при якому підвищується рівень прогестерону в сироватці і спостерігаються ановуляторні цикли. Експерименти над щурами та мавпами продемонстрували пригнічення овуляції, асоційоване з інгібіторами простагландинів індометацином (щури) та мелоксикамом (мавпи).

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 29.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 06.07.2016 р.

Група/призначення:

Нестероїдний протизапальний препарат.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) – група різних за хімічною структурою препаратів, які мають протизапальну, аналгетичну, жарознижувальну та антиагрегатну дії.

Значною мірою їхня ефективність пов’язана зі здатністю пригнічувати синтез простагландинів* через вплив на фермент циклооксигеназу.

Покази: ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондилоартрит, гострі подагричні, травматичні та інфекційні артрити, остеоартрози, бурсити, радікуліти, невралгії.

Альтернативні назви / синоніми:

Адвіл, нурофєн, нурофен, медипрен, мотрин, нуприн, руфен.

Діюча речовина: ібупрофен.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Пригнічення синтезу простагландинів при вагітності призводить до внутрішньоутробного звуження [закриття] артеріальної протоки. При лікуванні в ІІІ триместрі, ближче до пологів, може виникати персистуюча легенева гіпертензія у новонароджених. Препарати цієї групи пригнічують настання пологів пролонгують вагітність, як в людини, так і у тварин.

Жінкам, які намагаються завагітніти, не слід приймати  будь-які інгібітори простагландинів, оскільки в різних видів тварин продемонстровано блокування імплантації бластоцисти цими препаратами.

Крім того, НПЗП асоціюються з самовільним перериванням вагітності та вродженими вадами: серця, орофаціальними розщілинами, гастрошизисом. Правда, ризик виникнення таких вад здається невисоким.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

В багатьох експериментах над тваринами введення при вагітності ібупрофену не призводило до зростання частоти вроджених вад у щурів, мишей, кролів. При призначенні вагітним щурам максимальної допустимої дози ібупрофену спостерігали зростання частоти дефекту міжшлуночкової перетинки та дефектів середньої лінії** (наприклад, гастрошизису).

У щурів та кролів ректальне введення дози 100 мг/кг асоціювалось зі зниженням рівня імплантації, а доза до 200 мг/кг зменшувала вагу плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Відсутні опубліковані дані про зв’язок ібупрофену з вродженими вадами. Від добровільної системи звітності виробник отримав інформацію про вживання ібупрофену при 50 вагітностях: 7 ретроспективно, а 43 – проспективно. Результати ретроспективно аналізованих випадків наступні: 1 загибель плода після прийому ібупрофену в ІІІ триместрі (без вроджених вад; причина невідома); 1 самовільний викидень (без вроджених вад). Виявлено 5 випадків вроджених вад,  в тому числі 1 немовля з аненцефалією (вплив в І триместрі ібупрофену та бендектину (антиеметик); судоми по типу petit mal, які прогресували до великих нападів; дитячий церебральний параліч (також вплив інших препаратів); усне повідомлення про мікрофтальмію з розщілиною носа та помірно ротованим піднебінням і фарбуванням зубів. Причинно-наслідковий зв’язок з препаратом здається сумнівним. Результати проспективно аналізованих вагітностей: 23 здорових дітей; 1 мертвонароджена дитина (без вроджених вад); 1 самовільний викидень (без вроджених вад); 7 медичних абортів; 3 невідомі результати вагітностей; 8 вагітностей на момент повідомлення тривали.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 3178 новонароджених, які зазнали впливу ібупрофену в І триместрі вагітності. Зареєстровано 143 (4,5%) великі вроджені вади при очікуваних 129. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 33/30 вроджені вади серцево-судинної системи, 11/9 полідактилія, 3/2 розщілина хребта, 7/5 орофаціальні розщілини, 5/5 редукційні вади кінцівок, 4/8 гіпоспадія. Ці дані не підтримують асоціації між препаратом та вродженими вадами розвитку.

Комбіноване популяційне когортне наглядове дослідження 2001 року оцінювало ризик несприятливих результатів вагітностей при прийомі НПЗП.  Дослідження проводилось на основі Данського реєстру народжень (Danish Birth Registry) та реєстру виписки пацієнтів з лікарні округу Північної Ютландії (North Jutland County’s hospital discharge registry) за період 1991-1998 років. Тільки жінки, які отримали рецепт на препарат групи НПЗП в дозі, еквівалентній 400-600 мг ібупрофену вважались такими, що зазнали впливу препаратів (у Данії  доза НПЗП, еквівалентна 200 мг ібупрофену відпускається без рецепта). Було охоплено 1462 вагітних, які отримали рецепти на НПЗП за період від 30 днів до запліднення і до пологів та 17259 вагітних, які не отримували рецепта на жодний препарат при вагітності. В обох групах аналізували тільки ті вагітності, які тривали понад 28 тижнів. 1106 жінок (76%) отримували НПЗП за 30 днів до запліднення та до кінця І триместру. Частота вроджених вад в основній групі та контрольній становила (N=46) 4,2% (95% ДІ 3,0-5,3) проти (N=564) 3,3% (95% ДІ 3,0-3,5), відповідно, скориговане співвідношення шансів 1,27 (95% ДІ 0,93-1,75). Всього 997 жінок отримали рецепт на НПЗП в ІІ та ІІІ триместрах. В цій групі відносний ризик передчасних пологів становив 1,05 (95% ДІ 0,8-1,39), а низької ваги новонароджених (за виключенням недоношених) – 0,79 (95% ДІ 0,45-1,38). Скориговані дані щодо індометацину (препарат вибору для токолізу в Данії) не вплинули на результат. Не виявлено доказів наявності специфічних вад для цих препаратів та залежності від дози при несприятливих результатах вагітностей. В частині вищенаведеного дослідження випадок-контроль зазначали випадки вперше виниклих самовільних переривань у жінок, що отримали рецепти на НПЗП протягом 12 тижнів до виписки з лікарні після викидня (63 з 4268 жінок з самовільними викиднями). Контрольну групу становили 29750 першопороділь, які народили живих дітей і з яких 318 отримали рецепти на НПЗП в І триместрі. Дані аналізували в залежності від терміну в тижнях від отримання рецепту на НПЗП до викидня з корекцією на вік матері. Співвідношення шансів (95%) у випадку 1-го тижня, 2-3 тижнів, 4-6 тижнів, 7-9 тижнів та 10-12 тижнів до викидня були наступними: 6,99 (2,75-17,74), 3,00 (1,21-7,44), 4,38 (2,66-7,20), 2,69 (1,81-4,00) та 1,26 (0,85-1,87), відповідно. Результати свідчать про асоціацію НПЗП з самовільним перериванням вагітності, оскільки співвідношення шансів зменшувалось при зростанні інтервалу між прийомом [отриманням рецепта] та викиднем.

Популяційне когортне дослідження 2003 року з охопленням 1055 вагітних аналізувало пренатальний вплив аспірину, НПЗП та ацетамінофену. 53 жінки (5%) повідомили про прийом НПЗП в період запліднення або при вагітності, з них в 13 відбувся самовільний викидень. Після корекції виявлено 80% зростання ризику самовільних викиднів при вживанні НПЗП (1,8 (%% ДІ 1,0-3,2). Більше того, асоціація була сильнішою, якщо препарати приймали в період запліднення або довше, ніж 1 тиждень. Аналогічні дані отримано для аспірину, але асоціація була слабшою, тому що проаналізовано лише 22 випадки, з них 5 самовільних викиднів. Не виявлено асоціації з ацетамінофеном. Автори запропонували 2 механізми втрати вагітності при прийомі НПЗП. Перший пояснюється роллю простагландинів в імплантації, другий – роллю простагландинів в підтримці плацентарної перфузії. Дослідження обмежувалось невеликою кількістю вагітностей з прийомом НПЗП та аспірину в період запліднення (N=18) або після запліднення (N=54) та нездатністю врахувати прийом інших препаратів.

Проспективне дослідження щодо прийому в І триместрі НПЗП визначало зв’язок між ними (N=2557 немовлят з пренатальним впливом) та вродженими вадами. Після корекції співвідношення шансів для будь-якої вродженої вади становило 1,04 (95% ДІ 0,84-1,29), для вроджених вад серця (N=36) та орофаціальних розщілин (N=6) – 1,86 (95% ДІ 1,32-2,62) і 2,61 (95% ДІ 1,01-6,78), відповідно. Не виявлено конкретних препаратів, пов’язаних з вадами серця, але 5 з 6 випадків орофаціальних розщілин асоціювались з напроксеном, 1 – з ібупрофеном.

У 1997 році проектом щодо вивчення вроджених вад серця – Baltimore Washington Infant Study – проаналізовано більшість народжень з кардіоваскулярними дефектами в  одному із середньо атлантичних регіонів шляхом опитування жінок відносно різноманітних батьківських параметрів, включно з сімейним анамнезом, лікуванням, професійними та побутовими факторами.  При аналізі кардіоваскулярних вад в цілому, як групи, тільки 3 препарати виявились факторами ризику: діазепам (транквілізатор), метронідазол (антимікробний препарат), ібупрофен. Ні діазепам, ані метронідазол не асоціювались з вродженими вадами серця при інших дослідженнях. Хоча деякі коментатори відзначають тенденцію до гіпердіагностики вроджених вад серця постнатально, в цьому дослідженні конкретні вади були детально розглянуті. Це були наступні вади: транспозиція магістральних судин з інтактною міжшлуночковою перетинкою (N=10), подвійний вихід правого шлуночка (N=3), бікуспідальний аортальний клапан (N=7). Наступна публікація цих авторів підтверджує інформацію про асоціацію НПЗП з d-транспозицією магістральних судин з інтактною міжшлуночковою перетинкою (3,24, 95% ДІ 1,19-8,77).

Додаткові дослідження щодо можливої асоціації між прийомом НПЗП в І триместрі та вадами серця  повідомили суперечливі результати. Дослідження випадок-контроль стосовно м’язових дефектів міжшлуночкової перетинки не виявило значимої асоціації з вживанням НПЗП. Повідомлення 2003 року на основі 3 Шведських реєстрів вагітностей (N=5015) інформує про асоціацію з різними препаратами, одним з яких був напроксен. Контрольну групу становили всі новонароджені Швеції за період 1995-2001 років (N=577730). Щодо ібупрофену: 4124 жінки приймали, 37 випадків вроджених вад серця (1,08, 95% ДІ 0,78-1,05). Автори зазначають недостатність даних для виключення інших факторів. Мета-аналіз 2003 року стосовно прийому аспірину в І триместрі продемонстрував вищий ризик аномалій у немовлят з пренатальним впливом препаратів при аналізі об’єднаних результатів досліджень випадок-контроль, в той час, як при аналізі результатів когортних та рандомізованих контрольованих досліджень такої інформації не отримано. Англійська група вчених досліджувала можливий зв’язок між вживанням препаратів, які викликають наркотичну залежність, та дефектом міжшлуночкової перетинки і виявила значиму асоціацію між НПЗП та дефектом міжшлуночкової перетинки згідно з окремими некоригованими на інші фактори даними. При цьому дослідженні вживання протизастудних та препаратів проти кашлю в І триместрі найтісніше асоціювалось з цією вадою серця, а автори наголошують на ролі вірусної інфекції, для лікування якої і призначались ці препарати.

Канадське дослідження 2006 року, використавши вдвічі більшу базу даних (3 реєстри Квебеку,  N=36387), виявило підвищений ризик дефектів серцевих перетинок (3,34, 95% ДІ 1,87-5,98) у жінок, які отримали рецепт на НПЗП на ранніх термінах вагітності. Виявлено 93 немовлят з вродженими вадами (8,8%) від 1056 матерів, які отримали рецепти на НПЗП в І триместрі. В контрольній групі виявлено 2478 немовлят з вродженими вадами (7%) серед 35331 жінки, яка не отримала таких рецептів. Співвідношення шансів становило 2,21 (95% ДІ 1,72-2,85), для дефектів серцевих перетинок – 3,34 (95% ДІ 1,87-5,98), серед останніх 61% склали дефекти міжпередсердної перетинки, 31% – міжшлуночкової. Найчастіше призначались наступні 5 НПЗП: напроксен (35%), ібупрофен (26%), рофекоксиб (15%), диклофенак (9%), целекоксиб (9%). Тільки для ібупрофену було виявлено значиму асоціацію з підвищеним ризиком всіх вроджених вад [в цілому]. Дослідження не аналізувало перелік показів до призначення лікування, що, згідно з іншими повідомленнями, включає вірусні інфекції, які самі по собі впливають на виникнення вроджених вад серця.

Дослідження від Американського національного проекту попередження вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study) було проведено шляхом використання комп’ютеризованого телефонного опитування жінок в період за 6 тижнів до та максимально через 24 місяці після передбачуваних пологів стосовно прийому ібупрофену за 3 місяці до запліднення та протягом вагітності. Деякі жінки відповіли, що приймали препарат в  міру необхідності, а багато не могли пригадати деталей щодо терміну, дози та тривалості вживання, інші лікувались більш ніж одним препаратом групи НПЗП. Автори зазначають, що в цілому НПЗП на ранніх стадіях вагітності не є основними факторами ризику вроджених вад, проте виявлено певні асоціації з бупрофеном, які потребують додаткового вивчення: анофтальмія/мікрофтальмія (1,9, 95% ДI 1,1-3,3), розщілина хребта (1,6, 95% ДI 1,2-2,1), амніотичні перетяжки (2,2, 95% ДI 1,4-3,5), орофаціальні розщілини (1,3, 95% ДI 1,1-1,6).

Дослідження в Ізраїлі не виявило підвищення частоти вроджених вад в цілому (серця, кістково-м’язової системи, центральної нервової системи, органів дихання, сечової та статевої систем, орофаціальних розщілин), пов’язане з вживанням в період вагітності будь-якого з  НПЗП або ібупрофену, диклофенаку, індометацину, напроксену, етодолаку. Виявлено зростання частоти вад кістково-м’язової системи серед 114 вагітностей з призначенням інгібіторів циклооксигенази-1. Ця асоціація могла виникнути через множинні порівняння в даному дослідженні.

Когортне дослідження в Норвегії у жінок з одноплідними вагітностями не виявило впливу на виживання немовлят, частоту вроджених вад або структурних вад серця при вживанні ібупрофену в період вагітності. Прийом ібупрофену в ІІ триместрі асоціювався з низькою вагою новонароджених (1,7, 95% ДI 1,3-2,3). Вживання ібупрофену в ІІ та ІІІ триместрах асоціювалось з бронхіальною астмою у 18-річних дітей -1,5 (95% ДI 1,2-1,9) та 1,5 (95% ДI 1,1-2,1), відповідно. Не виключено, що асоціація з низькою вагою виникала внаслідок захворювання/запалення, що було показом для призначення ібупрофену.

Створено реєстр для спостереження за результатами вагітностей з вживанням ібупрофену в комплексному лікуванні аутоімунних захворювань – http://www.pregnancystudies.org/ongoing-pregnancy-studies/autoimmune-studies/.

Використання для токолізу***.

НПЗП знижують маткову активність і подовжують вагітність у щурів. Це спонукало призначати такі препарати для токолізу при загрозі передчасних пологів. Ібупрофен призначають для закриття артеріальної протоки у недоношених немовлят. А найбільшу стурбованість при прийомі в ІІІ триместрі викликає передчасне закриття цієї протоки та легенева гіпертензія у плодів/немовлят. Цей наслідок продемонстровано у щурів та виявлено при багатьох вагітностях у людини. Два дослідження не виявили асоціацію з легеневою гіпертензією у новонароджених.

Вживання ібупрофену в якості токолітичного агенту асоціюється зі зменшенням об’єму амніотичної рідини, ймовірно, внаслідок порушення ниркової перфузії через пригнічення синтезу простагландинів. Такий наслідок спостерігали у 14 (82,3%) з 17 жінок, лікованих  НПЗП. З 17 жінок тільки ібупрофен приймали 3 вагітні (1200-2400 мг/день), в 1 випадку в комбінації з ритодрином (бета-адреноміметик). Інші 13 жінок отримували індометацин. В однієї жінки, яка приймала ібупрофен протягом 44 днів, об’єм амніотчної рідини нормалізувався після припинення лікування.

Повідомляється про випадок лікування вагітної з трійнею у терміні 26 тижнів вагітності для токолізу (600 мг кожні 6 годин). В різний час бупрофен комбінували з тербуталіном (бета-адреноміметик) та магнію сульфатом (осмотичний, проносний засіб). При ультразвуковому дослідженні на 20 день лікування було діагностовано олігогідрамніон всіх плодів і прийом ібупрофену відмінили. Терапію продовжили через 5 днів після відновлення кількості амніотичної  рідини у всіх 3 плодів, але через 4 дні повторно виникло маловіддя і ібупрофен відмінили. Токоліз підтримували тербуталіном і через 5 днів після другого курсу ібупрофену спостерігали нормальну кількість навколоплідних вод. Діти народились шляхом планового кесаревого розтину на 35 тижні (інші деталі невідомі).

Коротке повідомлення 1992 року інформує про результати призначення ібупрофену для токолізу (1200-2400 мг/день) при 52 вагітностях (61 плід) до 32 тижня вагітності. Рівень амніотичної рідини оцінювали кожні 1-2 тижні. Не виявлено жодного випадку істинного олігогідрамніону, 3 випадки з кількістю навколоплідних вод  по нижній границі норми, що нормалізувалось після припинення прийому ібупрофену. Протягом такого лікування проводилась допплерівська ехокардіографія, яка виявила незалежне від дози помірне звуження артеріальної протоки  в 4 плодів (6,6%). В 3 випадках це відбулося через тиждень після початку прийому ібупрофену, у всіх трьох показники нормалізувались після відміни останнього.

Згідно з дослідженням 2003 року ібупрофен часто приймають жінки в сільській місцевості. Так, серед 578 жінок 86 (15%) приймали ібупрофен в період вагітності, з них 20 – в ІІІ триместрі. Ібупрофен виявився  4 найбільш вживаним препаратом, серед відпущених без рецепту лікаря (після ацетамінофену, кальцію карбонату, ліки від кашлю).

Застосування препарату під час вигодовування: 

Ібупрофен проникає до грудного молока в невеликій кількості. Співвідношення молоко:плазма при одному дослідженні становило 1:126. Таким чином немовля отримувало 0,0008% материнської дози скорегованої на вагу.

Американська академія педіатрії вважає ібупрофен сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Ібупрофен та інші НПЗП можуть відігравати певну роль, принаймні, у виникненні одного типу непліддя. Пригнічення простагландинів ймовірно збільшує частоту синдрому лютеїнізації неовулюючого фолікула, при якому підвищується рівень прогестерону в сироватці і спостерігаються ановуляторні цикли. Експерименти у щурів та мавп продемонстрували пригнічення овуляції, асоційоване з інгібіторами простагландинів індометацином (щури) та мелоксикамом (мавпи).

У жінок при ультразвуковому дослідженні розвитку фолікулів виявлено 5-разове зростання частоти вищезазначеного синдрому після прийому певних НПЗП. Тривале лікування НПЗП, що можливе при хронічному болю та ревматоїдних станах, швидше всього асоціюється з таким протизаплідним ефектом. У групі 245 жінок з ревматоїдним артритом НПЗП незалежно асоціювались з довшим періодом настання вагітності.

При спонсорованому виробником дослідженні порівнювали ібупрофен та плацебо у 12 жінок з овуляцією, ефективність ібупрофену в затримці фолікулярного колапсу здається відносно невеликою і, на думку, авторів тільки в частини жінок.

При лікуванні ібупрофеном дисменореї інколи виникає затримка менструацій та дисфункціональна маткова кровотеча. Ці побічні ефекти не часто зустрічаються та є  зворотними.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 29.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 05.07.2016 р.

Група/призначення:

Нестероїдний протизапальний препарат.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) – група різних за хімічною структурою препаратів, які мають протизапальну, анальгетичну, жарознижувальну та антиагрегатну дії.

Значною мірою їхня ефективність пов’язана зі здатністю пригнічувати синтез простагландинів* через вплив на фермент циклооксигеназу.

Покази: ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондилоартрит, гострі подагричні, травматичні та інфекційні артрити, остеоартрози, бурсити, радікуліти, невралгії.

Альтернативні назви / синоніми:

Етол форт, лодин, ультрадол.

Діюча речовина: етодолак.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Пригнічення синтезу простагландинів при вагітності призводить до внутрішньоутробного звуження [закриття] артеріальної протоки. При лікуванні в ІІІ триместрі, ближче до пологів, може виникати персистуюча легенева гіпертензія у новонароджених. Препарати цієї групи пригнічують настання пологів пролонгують вагітність, як в людини, так і у тварин.

Жінкам, які намагаються завагітніти, не слід приймати  будь-які інгібітори простагландинів, оскільки в різних видів тварин продемонстровано блокування імплантації бластоцисти цими препаратами.

Крім того, НПЗП асоціюються з самовільним перериванням вагітності та вродженими вадами: серця, орофаціальними розщілинами, гастрошизисом. Правда, ризик виникнення таких вад здається невисоким.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з даними виробника препарат не порушує фертильності у самок та самців щурів при дозах до 16 мг/кг/день (максимальна доза для людини біля 20 мг/кг/день. При лікуванні вагітних щурів дозами 2-14 мг/кг/день у потомства спостерігали дефекти кінцівок. Японське тератологічне та репродуктивне дослідження у кролів повідомляє, що призначення етодолаку не асоціюється зі зростанням частоти вроджених вад розвитку. Як і при прийомі інших НПЗП на високих дозах виявляли  затримку настання пологів та зменшення рівня виживання плодів. У плодів щурів виявляли характерний наслідок впливу НПЗП – звуження артеріальної протоки.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений. Невідомо, чи етодолак проникає до плаценти, але його молекулярна вага це припускає.

Дослідження в Ізраїлі не виявило підвищення частоти вроджених вад в цілому (серця, кістково-м’язової системи, центральної нервової системи, органів дихання, сечової та статевої систем, орофаціальних розщілин), пов’язане з вживанням в період вагітності будь-якого з  НПЗП або ібупрофену, диклофенаку, індометацину, напроксену, етодолаку. Виявлено зростання частоти вад кістково-м’язової системи серед 114 вагітностей з призначенням інгібіторів циклооксигенази-1. Ця асоціація могла виникнути через множинні порівняння в даному дослідженні.

Комбіноване популяційне когортне наглядове дослідження 2001 року оцінювало ризик несприятливих результатів вагітностей при прийомі НПЗП. Не виявлено асоціації з вродженими вадами, передчасними пологами, низькою вагою новонароджених. Проте виявлено зв’язок з самовільними викиднями. Подібне дослідження 2001 року не виявило асоціації з вродженими вадами в цілому, але з вродженими вадами серця та орофаціальними розщілинами. Крім того, дослідження 2003 року повідомляє про істотну асоціацію між прийомом НПЗП на ранніх термінах вагітності та самовільними викиднями (див. статтю Ібупрофен).

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутній досвід застосування у людини. При дослідженнях на щурах підраховано співвідношення молоко:плазма для етодолаку – менше 1,0.

Молекулярна вага препарату припускає його проникнення до грудного молока. У дорослих етодолак має довгий період напіввиведення – 7,3 години – тому перевагу слід надавати іншим НПЗП, якщо мати потребує такого лікування в період лактації (ібупрофен, диклофенак, інші).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Етодолак та інші НПЗП можуть відігравати певну роль, принаймні, у виникненні одного типу непліддя. Пригнічення простагландинів ймовірно збільшує частоту синдрому лютеїнізації неовулюючого фолікулу, при якому підвищується рівень прогестерону в сироватці і спостерігаються ановуляторні цикли. Експерименти над щурами та мавпами продемонстрували пригнічення овуляції, асоційоване з інгібіторами простагландинів індометацином (щури) та мелоксикамом (мавпи).

У жінок при ультразвуковому дослідженні розвитку фолікулів виявлено 5-разове зростання частоти вищезазначеного синдрому після прийому  певних НПЗП. Тривале лікування НПЗП, що можливе при хронічному болю та ревматоїдних станах, швидше за все асоціюється з таким протизаплідним ефектом.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 03.07.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 05.07.2016 р.

Група/призначення:

Нестероїдний протизапальний препарат.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) – група різних за хімічною структурою препаратів, які мають протизапальну, анальгетичну, жарознижувальну та антиагрегатну дії.

В значній мірі їхня ефективність пов’язана зі здатністю пригнічувати синтез простагландинів* через вплив на фермент циклооксигеназу.

Покази: ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондилоартрит, гострі подагричні, травматичні та інфекційні артрити, остеоартрози, бурсити, радікуліти, невралгії.

Альтернативні назви / синоніми: долобід.

Діюча речовина: діфлунізал.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Пригнічення синтезу простагландинів при вагітності призводить до внутрішньоутробного звуження [закриття] артеріальної протоки. При лікуванні в ІІІ триместрі, ближче до пологів, може виникати персистуюча легенева гіпертензія у новонароджених. Препарати цієї групи пригнічують настання пологів пролонгують вагітність, як в людини, так і у тварин.

Жінкам, які намагаються завагітніти, не слід приймати  будь-які інгібітори простагландинів, оскільки в різних видів тварин продемонстровано блокування імплантації бластоцисти цими препаратами.

Крім того, НПЗП асоціюються з самовільним перериванням вагітності та вродженими вадами: серця, орофаціальними розщілинами, гастрошизисом. Правда, ризик виникнення таких вад вважається невисоким.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

В експериментах над  щурами використовували дозу 45 мг/кг/день, яка подовжувала тривалість гестації та підвищувала частоту смертності новонароджених, але доза 15 мг/кг/день не впливала на репродукцію. Дози до 100 мг/кг/день в період органогенезу не були тератогенними у щурів. При призначенні вагітним мишам 45 мг/кг/день не спостерігали зростання частоти вроджених вад у потомства. Для порівняння, рекомендована доза для людини становить 20 мг/кг/день. Призначення щурам максимальної допустимої дози (12-кратна рекомендована для людини) на 9-й та 10-й гестаційні дні асоціювалось з материнською токсичністю, зменшенням ваги плодів, збільшенням смертності та підвищенням частоти дефекту міжшлуночкової перетинки у потомства. У кролів також спостерігали материнську токсичність, смертність, кардіоваскулярні дефекти та вади очей при введенні діфлунізалу на 9-11-й дні. Інші дослідження у щурів  продемонстрували тератогенність препарату, але детальніші дослідження припустили, що ці дефекти (найчастіше в аксіальному скелеті), ймовірно, пов’язані з незвичною анемією, до якої призводить діфлунізал у кролів. У видів тварин, які не є настільки чутливими до гемолітичних наслідків діфлунізалу (макаки), не виявляли описаних вище тератогенних наслідків.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 258 новонароджених, які зазнали впливу діфлунізалу в І триместрі вагітності. Зареєстровано 19 (7,4%) великих вроджених вад при очікуваних 10. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 1/3 вроджені вади серцево-судинної системи, 1/1 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 1/0,4 орофаціальні розщілини, 0/0 редукційні вади кінцівок, 1/1 гіпоспадія. Ці дані не підтримують асоціацію між препаратом та вродженими вадами розвитку.

Комбіноване популяційне когортне наглядове дослідження 2001 року оцінювало ризик несприятливих результатів вагітностей при прийомі НПЗП. Не виявлено асоціацію з вродженими вадами, передчасними пологами, низькою вагою новонароджених. Проте виявлено зв’язок з самовільними викиднями. Подібне дослідження 2001 року не виявило асоціацію з вродженими вадами в цілому, але з вродженими вадами серця та орофаціальними розщілинами. Крім того, дослідження 2003 року повідомляє про істотну асоціацію між прийомом НПЗП на ранніх термінах вагітності та самовільними викиднями (див. статтю Ібупрофен).

 Застосування препарату під час вигодовування: 

Діфлунізал проникає до грудного молока. Згідно з повідомленням Lactmed (Drugs and Lactation Database,  A Toxnet  Database – Toxicology Data NETwork) концентрація препарату в грудному молоці становить 2-7% від материнської після прийому протягом 7 днів дози 125 або 250 мг двічі на день.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Діфлунізал та інші НПЗП можуть відігравати певну роль, принаймні, у виникненні одного типу непліддя. Пригнічення простагландинів ймовірно збільшує частоту синдрому лютеїнізації неовулюючого фолікулу, при якому підвищується рівень прогестерону в сироватці і спостерігаються ановуляторні цикли. Експерименти над щурами та мавпами продемонстрували пригнічення овуляції, асоційоване з інгібіторами простагландинів індометацином (щури) та мелоксикамом (мавпи).

У жінок при ультразвуковому дослідженні розвитку фолікулів виявлено 5-разове зростання частоти вищезазначеного синдрому після прийому  певних НПЗП. Тривале лікування НПЗП, що можливе при хронічному болю та ревматоїдних станах, швидше за все асоціюється з таким протизаплідним ефектом. У групі 245 жінок з ревматоїдним артритом НПЗП незалежно асоціювались з довшим періодом настання вагітності.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 03.07.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 05.07.2016 р.

Група/призначення:

Нестероїдний протизапальний препарат.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) – група різних за хімічною структурою препаратів, які мають протизапальну, анальгетичну, жарознижувальну та антиагрегатну дії.

В значній мірі їхня ефективність пов’язана зі здатністю пригнічувати синтез простагландинів* через вплив на фермент циклооксигеназу.

Покази: ревматоїдний артрит, остеоартрит, первинна дисменорея.

Альтернативні назви / синоніми: бекстра.

Діюча речовина: валдекоксиб.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Пригнічення синтезу простагландинів при вагітності призводить до внутрішньоутробного звуження [закриття] артеріальної протоки. При лікуванні в ІІІ триместрі, ближче до пологів, може виникати персистуюча легенева гіпертензія у новонароджених. Препарати цієї групи пригнічують настання пологів  пролонгують вагітність, як в людини, так і у тварин.

Жінкам, які намагаються завагітніти, не слід приймати  будь-які інгібітори простагландинів, оскільки в різних видів тварин продемонстровано блокування імплантації бластоцисти цими препаратами.

Крім того, НПЗП асоціюються з самовільним перериванням вагітності та вродженими вадами: серця, орофаціальними розщілинами, гастрошизисом. Правда, ризик виникнення таких вад вважається невисоким.

Валдекоксиб є НПЗП другого покоління. Він вилучений з фармацевтичного ринку США та Канади через стурбованість щодо підвищеного ризику серцево-судинних подій та потенційно небезпечних для життя шлунково-кишкових кровотеч.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Преклінічні дослідження представлені FDA та підсумовані в інструкції не продемонстрували несприятливого впливу на фертильність самців щурів, яким вводили дози, в 3-6 разів вищі від рекомендованих для людини, виходячи з концентрації в плазмі. У самок щурів спостерігали зниження овуляції та зростання частоти втрати вагітностей, при введенні дози з досягненням концентрації в плазмі, яка вдвічі перевищувала отримувану у людини при лікуванні. Вважається, що ці наслідки пов’язані з пригніченням синтезу простагландинів. Не спостерігали зростання частоти вроджених вад у потомства щурів, лікованих при вагітності дозою, що в 19 разів перевищувала терапевтичну. Скелетні аномалії виникали у потомства кролів, лікованих при вагітності дозами, що в 72 рази перевищували рекомендовану для людини. При введенні вагітним щурам на пізніх термінах та в період лактації доз, що в 7 разів перевищували терапевтичну відзначали зменшення виживання та ваги плодів. Валдекоксиб виявляли в молоці щурів.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Невідомо, чи валдекоксиб або його активний метаболіт проникає до плаценти. Це припускає його молекулярна вага, жиророзчинність та відносно довгий період напіввиведення, проте високий рівень зв’язування з білками обмежить кількість, яка проникне до плода.

Комбіноване популяційне когортне наглядове дослідження 2001 року оцінювало ризик несприятливих результатів вагітностей при прийомі НПЗП.  Не виявлено асоціації з вродженими вадами, передчасними пологами, низькою вагою новонароджених. Проте виявлено зв’язок з самовільними викиднями. Подібне дослідження 2001 року не виявило асоціації з вродженими вадами в цілому, але з вродженими вадами серця та орофаціальними розщілинами. Крім того, дослідження 2003 року повідомляє про істотну асоціацію між прийомом НПЗП на ранніх термінах вагітності та самовільними викиднями.

Застосування препарату під час вигодовування:

Валдекоксиб виявлявся в грудному молоці  при призначенні жінкам парекоксибу, який метаболізується до валдекоксибу. При введенні одноразової дози 40 мг внутрішньовенно 40 жінкам в період лактації після пологів через 21,8 годин після дози не виявляли порушень у немовлят. Середня кількість валдекоксибу в грудному молоці становила 1,82 мкг/кг/день.

Досвід застосування обмежений, вплив на немовля невідомий, тому краще рекомендувати уникати прийому валдекоксибу в період лактації. Хоча американська академія педіатрії вважає НПЗП першого покоління (див. Ібупрофен) сумісними з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Валдекоксиб та інші НПЗП можуть відігравати певну роль, принаймні, у виникненні одного типу непліддя. Пригнічення простагландинів ймовірно збільшує частоту синдрому лютеїнізації неовулюючого фолікулу, при якому підвищується рівень прогестерону в сироватці і спостерігаються ановуляторні цикли. Експерименти у щурів та мавп продемонстрували пригнічення овуляції, асоційоване з інгібіторами простагландинів індометацином (щури) та мелоксікамом (мавпи).

У жінок при ультразвуковому дослідженні розвитку фолікулів виявлено 5-разове зростання частоти вищезазначеного синдрому після прийому  певних НПЗП. Тривале лікування НПЗП, що можливе при хронічному болю та ревматоїдних станах, швидше за все асоціюється з таким протизаплідним ефектом.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 03.07.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 05.07.2016 р.

Група/призначення:

Нестероїдний протизапальний препарат, офтальмологічний засіб.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) – група різних за хімічною структурою препаратів, які мають протизапальну, анальгетичну, жарознижувальну та антиагрегатну дії. В значній мірі їхня ефективність пов’язана зі здатністю пригнічувати синтез простагландинів* через вплив на фермент циклооксигеназу.

Покази: в офтальмології 0,09% розчин для лікування післяопераційного запалення та для обезболювання після хірургічного лікування катаракти.

Вперше з’явився у 1997 році як анальгетик під назвою дюракт/дуракт [duract], використовувався до 1998 року, коли був вилучений через гепатотоксичність. Зараз використовуєтся 0,09% розчин під назвою бромдей (Bromday) для нанесення безпосередньо в очі для лікування післяопераційного болю та запалення після видалення катаракти.

Альтернативні назви / синоніми: броксінак, бромдей, ксибром, дуракт [дюракт; duract].

Діюча речовина: бромфенак.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про застосування бромфенаку при вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик. При місцевому застосуванні якщо препарат і потрапляє до системного кровообігу, то в такій невеликій кількості, яка, як вважається, не завдає шкоди плоду.

Максимальна рекомендована доза  – 1 крапля (0,09 мг) в кожне око двічі на день.

Інформація щодо досліджень на тваринах:  

Згідно з інструкцією до препарату не спостерігали тератогенності при введені перорально вагітним щурам та кролям доз у 540 разів (щури) та 4500 разів (кролі) вищих від рекомендованої офтальмологічної дози для людини. Найвищі дози у щурів (0,9 мг/кг/день) призводили до загибелі ембріонів, плодів і новонароджених та зменшення постнатального росту. У кролів найвища доза (7,5 мг/кг/день) підвищувала постімплантаційні втрати.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування у людини.

Невідомо, чи препарат проникає до системного кровообігу, але виходячи з дози, яка призначається, очікується, що рівень в сироватці буде нижчий від порогу визначення (50 нг/мл).

Невідомо, чи бромфенак проникає до плаценти у людини.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невідомо, чи бромфенак проникає до грудного молока. Його молекулярна вага це припускає, але кількість в системному кровообігу невелика, якщо взагалі наявна.

Оскільки інші НПЗП навіть при пероральному призначенні американською академією педіатрії вважаються сумісними з грудним вигодовуванням, бромфенак теж дозволяється призначати в період лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 30.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 05.07.2016 р.

Група/призначення:

Нестероїдний протизапальний препарат, засіб для місцевого застосування.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) – група різних за хімічною структурою препаратів, які мають протизапальну, анальгетичну, жарознижувальну та антиагрегатну дії. В значній мірі їхня ефективність пов’язана зі здатністю пригнічувати синтез простагландинів* через вплив на фермент циклооксигеназу.

Покази: інфекційно-запальні захворювання порожнини рота та глотки; піхви. Місцеве застосування.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: бензидаміну гідрохлорид.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування інших НПЗП у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

При місцевому застосуванні не підвищує ризику вроджених вад.

Відсутній на фармацевтичному ринку США,

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження у мишей та щурів не продемонстрували тератогенності препарату. Материнська токсичність на пізніх термінах вагітності у щурів асоціювалась зі зменшенням розміру плодів та числа народжених живими. При цьому зменшувалась вага плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування у людини обмежений.

НПЗП не рекомендуються на пізніх термінах вагітності через можливість передчасного закриття артеріальної протоки. У щурів не спостерігали такого наслідку при введенні на пізніх термінах бензидаміну найвищої дози в 100 мг/кг.

Повідомляється про 3 випадки звуження артеріальної протоки у плодів, матері яких приймали препарати, що містять бензидамн в ІІІ триместрі без рецепта. Проблем в пологах не спостерігали, так, як і порушень серцевих функцій у новонароджених.

Застосування препарату під час вигодовування:

Після внутрішньовенного або внутрішньом’язового введення молочним коровам спостерігали проникнення бензидаміну до грудного молока.

Американська академія педіатрії вважає більш вивчені НПЗП сумісними з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 30.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 05.07.2016 р.

Група/призначення:

Протизапальний препарат. Покази: запальні захворювання кишечника (хвороба Крона* та виразковий коліт**). Призначається для підтримання ремісії виразкового коліту у пацієнтів, які не переносять сульфасалазин.

Альтернативні назви / синоніми: діпентум.

Діюча речовина:

Дві молекули саліцилової кислоти, з’єднані азо-групою.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутній досвід застосування у людини при вагітності.

Олсалазин слабо абсорбується (2,4%) після перорального прийому, а в кишечнику- бактеріями перетворюється на 2 молекули 5-аміносаліцилової кислоти (месалазину). Щодо останньої – користь для матері при лікуванні 5-аміносаліциловою кислотою перевищує потенційний ризик для плода. Не повідомляється про тератогенні наслідки для плода, хоча в одному випадку спостерігали токсичність, але зв’язок з препаратом сумнівний.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження у щурів виявили зменшення ваги плодів, затримку осифікації та дозрівання внутрішніх органів плода при дозах, які у 5-20 разів перевищували рекомендовані для людини, виходячи з ваги.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування у людини.

Наводимо дані досліджень в групі пацієнток, яких  лікували подібними препаратами з олсалазином включно.

У 2004 році повідомили про результати вагітностей 113 жінок, які отримували лікування від запальних захворювань кишечника (виразковий коліт (N=39), хвороба Крона  (N=73), неуточнений запальний процес (N=1). Всього проаналізовано 207 вагітностей, з них 100 з лікуванням препаратами 5-аміносаліцилової кислоти (месаламін, сульфасалазин, балсалазид, олсалазин) в будь-який період вагітності. Інші препарати, які приймались, були наступними: преднізон (глюкокортикоїд; N=49), азатіоприн (імуносупресор) або меркаптопурин (антинеопластичний препарат)  (N=101), метронідазол (препарат для лікування протозойних інфекцій; N=27), ципрофлоксацин (антибіотик групи фторхінолонів; N=18), циклоспорин (імуносупресор; N=2). Повідомляється про наступні результати вагітностей 113 жінок: 2 ектопічні, 2 медичні аборти (не уточнені вади розвитку), 16 спонтанних абортів, 6 недоношених немовлят, 85 доношених (1 пара близнюків),  3 великі вроджені вади (2,7%) – атрезія ануса, не уточнена вада серця, незрілість легень, остання по суті, не являється вадою. Автори дійшли висновку, що жоден з препаратів не асоціюється з несприятливими результатами вагітностей.

Застосування препарату під час вигодовування:

Після одноразової дози 500 мг олсалазину невелику кількість метаболітів виявляли в грудному молоці однієї жінки.

Відомо, що месалазин асоціюється з діареєю в деяких немовлят при грудному вигодовуванні. Тому американська академія педіатрії попереджає про можливі несприятливі наслідки вживання цього препарату при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 21.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 22.06.2016 р.

Запальні захворювання кишечника включають хворобу Крона* та виразковий коліт**. Характерні симптоми – черевний біль, рвота, діарея, втрата ваги. Обидва захворювання супроводжуються важким запаленням кишечника. В деяких випадках необхідне хірургічне втручання.

Синонім:

Хвороба Крона та вагітність, виразковий коліт та вагітність.

Запальні захворювання кишечника під час вагітності (короткий висновок):

Жінки з хворобою Крона в ремісії на початку вагітності ймовірно не будуть мати загострення та погіршення симптомів. А жінки з активним перебігом на момент запліднення будуть мати таку саму клініку протягом вагітності. Паління та припинення лікування також можуть погіршити перебіг захворювання.

Виразковий коліт може загострюватися в І або ІІ триместрах. Однак, в деяких жінок наступає покращення на ранніх термінах вагітності. При активному перебігу  виразкового коліту на момент запліднення у половини пацієнток буде спостерігатись погіршення симптомів при вагітності.

Інформація щодо впливу на плід:

У жінок з неактивними запальними захворюваннями кишечника ризик самовільного переривання не повинен істотно перевищувати загально популяційний. Однак, при активному процесі він зростає.

Більшість досліджень свідчать, що ризик вроджених вад при запальних захворюваннях кишечника не перевищує загального рівня. При активному процесі зростає частота ускладнень вагітності, включно з передчасними пологами, мертвонародженнями, низькою вагою новонароджених. Ризик ускладнень залежить від важкості захворювання матері.

Жінки з хворобою Крона мають підвищений ризик розвитку дефіциту вітаміну К. Тобто, жінки із запальними захворюваннями кишечника, при яких порушується абсорбція, повинні до вагітності (при плануванні) підібрати необхідну дієту для підтримання нормального нутрітивного статусу. Може виникати потреба у додатковому введенні вітамінів та мінералів.

При запальних захворюваннях кишечника важливим є утримувати хворобу в ремісії максимально, наскільки це можливо. Користь від правильно підібраного лікування перевищує ймовірний ризик для плода.

Запальні захворювання кишечника під час вигодовування: 

Один мета-аналіз підтвердив попередню гіпотезу про те, що грудне вигодовування асоціюється з нижчим ризиком хвороби Крона та виразкового коліту. Ці дані потребують додаткових досліджень.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

При активному перебігу хвороби Крона може знижуватись здатність жінок завагітніти внаслідок запалення органів малого тазу.

У чоловіків запальні захворювання кишечника не порушують фертильності. Правда, після хірургічного лікування можливе порушення еякуляції. Деякі препарати для лікування запальних захворювань кишечника можуть порушувати продукцію сперми, що відновлюється після припинення лікування.

Адаптовано за матеріалами:

1. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).
2. Klement E, Cohen RV, Boxman J, Joseph A, Reif S. Breastfeeding and risk of inflammatory bowel disease: a systematic review with meta-analysis. Am J Clin Nutr. 2004 Nov;80(5):1342-52 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15531685).

Адаптовано 21.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 22.06.2016 р.

Група/призначення:

Антидепресант, інгібітор зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну.

Покази: генералізований тривожний розлад, діабетична нейропатія, фіброміалгія, хронічний скелетно-м’язовий біль, а також стресове нетримання сечі.

Альтернативні назви / синоніми: сімбалта, інтрив, симода.

Діюча речовина: дулоксетин.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин та обмежена інформація про застосування у людини дулоксетину  не припускають зростання частоти вроджених вад.

Повідомляється про транзиторні та, зазвичай, помірні неонатальні ускладнення при прийомі дулоксетину та інших серотонінергічних антидепресантів.

Дулоксетин, як і венлафаксин,  не належать до великих тератогенів для людини.

Однак, цей препарат, як і селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну* (СІЗЗС) асоціюється з певними порушеннями, а саме: самовільними викиднями, низькою вагою при народженні, передчасними пологами, неонатальним серотоніновим синдромом відміни, можливими тривалими нейроповедінковими порушеннями в неонатальному періоді, респіраторним дистресом, персистуючою легеневою гіпертензією, руховими розладами, гастроінтестинальними ознаками.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з результатами доклінічних досліджень, наведених в інструкції до препарату, у щурів та кролів не спостерігали вроджених вад при материнських дозах 45 мг/кг/день, хоча при цьому відзначали зменшення ваги плодів. Ці дози в 7 разів (у щурів) та в 15 разів (у кролів) перевищували рекомендовані для людини, виходячи з площі поверхні тіла. При іншому дослідженні у щурів доза 30 мг/кг/день, яка в 5 разів перевищує терапевтичну, призводила до зменшення ваги плодів. Одне повідомлення описує експерименти у щурів з використанням дози 10 мг/кг/день при вагітності, що призводило до порушення поведінки потомства при тестуванні, припускаючи підвищення реактивності. При цьому не відзначали зміни у виживанні та репродуктивної здатності потомства.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Дулоксетин метаболізується до неактивних метаболітів, зв’язування з білками основної сполуки становить понад 90%, період напіввиведення – 12 годин (8-17 годин).

Дулоксетин проникає до плаценти, принаймні, в пологах. При дослідженні 2009 року виявили концентрацію дулоксетину в пуповинній крові через 14 годин після прийому пролонгованої дози в 60 мг на рівні 65 мкг/л. Це відповідає молекулярній вазі та довгому періоду напіввиведення препарату.

Рев’ю 2007 року проводилось на основі аналізу літературних даних щодо вроджених вад розвитку після впливу в І триместрі СІЗЗС та селективних інгібіторів зворотного захоплення норадреналіну (СІЗЗН). Проаналізовано 15 контрольованих досліджень. Отримані дані були достатніми, щоб припустити, що циталопрам, флуоксетин, сертралін, венлафаксин не асоціюються з підвищеним ризиком вроджених вад. Щодо пароксетину, то отримані дані припускають підвищений ризик вроджених вад.

Дослідження випадок-контроль, результати якого опубліковано у 2006 році, виявило, що прийом СІЗЗС на пізніх термінах вагітності асоціюється з персистуючою легеневою гіпертензією новонароджених. Щодо дулоксетину: кількість випадків такого впливу не повідомляється, його дія подібна до препаратів групи СІЗЗС і може спричиняти такі ж наслідки.

8 рандомізованих контрольованих до маркетингових досліджень спостерігали 761 жінку, яка приймала дулоксетин в дозах 40-120 мг/день, тривалістю  в середньому 49,5 днів. В цій групі наступило 28 вагітностей, вроджені вади не виявлялися.

Проспективне багатонаціональне дослідження тератологічних інформаційних служб та центрів фармакологічного нагляду не виявило різниці в частоті великих вроджених вад при порівнянні 208 вагітностей з впливом дулоксетину (з них 206 в І триместрі) з 208 вагітностями з впливом інших антидепресантів та 208 – з впливом не тератогенних препаратів. В групі дулоксетину було 165 народжених живими, з них 3 випадки вроджених вад (гідронефроз, агенезія нирок, клишоногість) – частота 1,8%. В той час як 51 жінка приймала дулоксетин протягом вагітності, більшість жінок (N=155) припинила лікування в І триместрі, 2 жінки лікувались тільки в ІІ та ІІІ триместрах. Інформацію отримували за період між березнем 2010 та квітнем 2012 років, використавши само повідомлення матерів через 3 місяці після пологів.

Повідомлення Шведського медичного реєстру за 2011 рік (Swedish Medical Birth Registry) інформує про 206 немовлят, чиї матері отримали рецепт на дулоксетин в І триместрі та 173 – в ІІ або ІІІ триместрах. Не було виявлено підвищеного ризику вроджених вад.

Дослідження від виробника використало дані системи FDA про повідомлення щодо несприятливих наслідків (FDA Adverse Events Reporting System; FAERS) та Фармакологічної системи безпеки пацієнта (Lilly Safety System). Серед 233 вагітностей з проспективним спостереженням виявлено 6 вроджених вад, 3 випадки мертвонароджень, 41 самовільний аборт, 143 нормальні результати. Інші випадки були ускладнені так званими пост/перинатальними станами, недоношеністю, ектопічними вагітностями, переношенністю.  Після аналізу бази даних FDA автори дійшли висновку про відсутність диспропорційних даних про несприятливі наслідки від дулоксетину (N=176) при порівнянні з іншими антидепресантами. Проте, спираючись на обидві ці бази даних, не можна  визначити  дійсну частоту несприятливих результатів вагітностей.

Дослідження Данського медичного реєстру народжень (Danish Medical Birth Registry), використавши базу даних виписаних рецептів за період 1997-2008 років, повідомляє про підвищення частоти самовільного переривання вагітностей (до 22-го тижня) серед жінок, які отримали рецепти на дулоксетин в будь-якому періоді вагітності. Некоригований відносний ризик становив 2,12, 95% ДІ 1,52-2,96 при порівнянні з вагітностями без отриманих рецептів на дулоксетин та 3,12, 95% ДІ 1,55-6,31 при врахуванні тільки вагітностей зі стаціонарно підтвердженим діагнозом депресії. Дослідження не врахувало важкість захворювання матері, індекс маси тіла, вживання алкоголю, паління, прийому заборонених та інших медичних препаратів.

Інформація про новонароджених.

Доношений здоровий хлопчик народився у жінки, яка приймала протягом вагітності дулоксетин в дозі 60 мг/день. Концентрація препарату в сироватці матері становила 151 мкг/л, в пуповинній крові – 18 мкг/л, співвідношення в пуповинній та материнській сироватці склало 0,12. Не спостерігали неонатальних ускладнень.

В одного немовляти з пренатальним впливом дулоксетину спостерігали неонатальні респіраторні ускладнення та можливу судомну активність. Доза та тривалість прийому не зазначаються, відомо тільки, що у терміні 34 тижнів жінка приймала 90 мг/день, далі по 60 мг/день до пологів на 38 тижні.  У віці 2 років дитина нормально розвивалась.

В іншому випадку не спостерігали неонатальних ускладнень у доношеного немовляти, яке знаходилось під впливом пролонгованого дулоксетину (60 мг/день) в 2-й половині вагітності. Концентрація препарату в пуповинній крові становила 65 мкг/л.

Також повідомляється про народження здорової дівчинки на 37 тижні з пренатальним впливом дулоксетину в дозі 60 мг/день. У терміні 24 тижнів у матері діагностовано гестаційний діабет. Не спостерігали неонатальних ускладнень, неврологічний розвиток дитини був нормальним у віці 3, 6 та 9 місяців при стандартному тестуванні.

Неонатальні ускладнення розвинулись через 36 годин після народження у доношеної дівчинки, мама якої протягом вагітності приймала дулоксетин в дозі 90 мг/день, кветіапіну 200 мг/день (нетиповий антипсихотичний препарат), ламотриджину 100 мг/день (протисудомний препарат) та палила тютюн. Ускладнення у дитини включали труднощі годування з втратою ваги, тремор, гіперрефлексію, підвищення м’язового тонусу, дратівливість, тахіпноє, гіпербілірубінемію. Дитину лікували в палаті інтенсивної терапії і виписали додому на 23 день. Дівчинка нормально розвивалась у віці 3 років.

Повідомляється про спробу суїциду невідомою кількістю дулоксетину 23-річною вагітною без несприятливих неонатальних наслідків.

Докази неонатального поведінкового синдрому, асоційованого з пренатальним впливом СІЗЗС на пізніх термінах вагітності  були переглянуті у 2005 році. Повідомлення містило згоду між FDA та виробником про зміну інструкції щодо неонатального синдрому відміни. Аналіз окремих випадків та когортних досліджень продемонстрував, що при пізньому впливі  СІЗЗС загальний ризик становить 3,0 (95% ДІ 2,0-4,4) при порівнянні з впливом на ранніх термінах вагітності.  Аналіз включав вплив наступних препаратів (окремі випадки): пароксетину (N=93), флуоксетину (N=18), сертраліну (N=16), циталопраму (N=12), венлафаксину (N=4), флувоксаміну (N=2) та 9 когортних досліджень. Типовий неонатальний синдром включав порушення з боку центральної нервової, дихальної та гастроінтестинальної систем, які були помірно вираженими і зникали   протягом 2 тижнів. Тільки в 1 з 313 випадків відзначали виражені ознаки: судоми, дегідратацію, надмірну втрату ваги, гіперрефлексію, потребу в інтубації. Асоційованих з синдромом відміни випадків неонатальної смерті не відзначали.

Когортне дослідження 2006 року повідомляє про 30% частоту неонатального синдрому відміни від впливу СІЗЗС. Порівнювали 60 немовлят, які знаходились під тривалим пренатальним впливом цих препаратів з дітьми, які не зазнали такого впливу. Аналізували вплив наступних препаратів: пароксетину (62%), флуоксетину (20%), циталопраму (13%), венлафаксину (3%), сертраліну (2%). Оцінка проводилась за шкалою Фіннегана (Finnegan score, Modified Finnegan Neonatal Abstinence Score). В 10 дітей спостерігались помірні прояви, у 8 – важкі. В середньому важкі симптоми у немовлят проявлялись через 2 дні, а в деяких випадках через 4 дні після народження. Через невелику кількість випадків залежність від дози була розрахована тільки для пароксетину.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Згідно з інструкцією до препарату він виявляється в молоці щурів.

Повідомляється про немовля з впливом протягом вагітності дулоксетину в дозі 60 мг/день, яке знаходилось на грудному вигодовуванні при прийомі мамою дулоксетину в тій же дозі. На 18-й день після пологів визначали концентрацію дулоксетину в молоці та плазмі мами і новонародженого. Підраховано, що дитина отримує 0,82% материнської дози, скоригованої на вагу, концентрація в сироватці немовляти становила 2 мкг/л.

У іншої дитини з впливом препарату під час вагітності та лактації концентрація дулоксетину в сироватці була нижчою від межі визначення (<1 мкг/л) у віці 1 місяця; дитина розвивалась нормально.

У 2008 році виробник провів фармакокінетичні дослідження у 6 жінок в період лактації у терміні, принаймні, 12 тижнів після пологів. Жінки приймали по 40 мг кожні 12 годин протягом 3,5 днів і припинили грудне вигодовування з початком дослідження. Досліджували 7 парних зразків сироватки та грудного  молока на 4 день. Середнє співвідношення молоко : плазма становило 0,25. Теоретична доза немовляти становила 1,72 мкг/кг/день – 0,14% материнської дози.

Американська академія відносить антидепресанти до препаратів, вплив яких при лактації невідомий, але викликає стурбованість.

Кращою рекомендацією буде уникати вживання дулоксетину, якщо це можливо, при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну дуже часто призначаються. Датська база даних повідомляє, що їх приймали майбутні батьки [чоловіки] за 6 місяців до запліднення – 13,6 на 1000. Якщо врахувати, що сперматогенез триває приблизно 74 дні, ці чоловіки стали батьками понад 300 дітей. Наслідки такого батьківського впливу на результати вагітностей достеменно невідомі, це буде завданням наступних досліджень.

Згідно з інструкцією до препарату не відзначали порушень фертильності у самок та самців щурів при дозі до 45 мг/кг/день.

Дулоесетин, як і інші СІЗЗС може призводити до побічних наслідків у чоловіків та жінок, включно з порушенням оргазму, еректильною дисфункцією, зниженням лібідо.

Повідомляється про жінку, в якої розвинулась помірна гіперпролактинемія та неменструальна вагітнальна кровотеча при послідовному лікуванні венлафаксином (антидепресант) та дулоксетином в комбінації з бупропіоном (антидепресант).

Інше повідомлення інформує про жінку з помірною гіперпролактинемією, галактореєю, чутливістю грудей після лікування дулоксетином (доза та тривалість невідомі). Симптоми зникли через місяць при переході на есциталопрам (антидепресант) та каберголін (допамінергічний ерголіновий похідний, що має пролактин знижувальний ефект).

Гіперпролактинемія спостерігалась при лікуванні всіма препаратами групи СІЗЗС.

Гіперпролактинемія асоціюється з порушенням менструального циклу та неплідністю у жінок, а у чоловіків – з сексуальною дисфункцією.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 21.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 22.06.2016 р