Група/призначення:

Нестероїдний протизапальний препарат.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) – група різних за хімічною структурою препаратів, які мають протизапальну, анальгетичну, жарознижувальну та антиагрегатну дії.

Значною мірою їхня ефективність пов’язана зі здатністю пригнічувати синтез простагландинів* через вплив на фермент циклооксигеназу.

Покази: артрити, остеоартрити.

Альтернативні назви / синоніми:

Віокс, денебол, рофіка.

Діюча речовина: рофекоксиб.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Пригнічення синтезу простагландинів при вагітності призводить до внутрішньоутробного звуження [закриття] артеріальної протоки. При лікуванні в ІІІ триместрі, ближче до пологів, може виникати персистуюча легенева гіпертензія у новонароджених. Препарати цієї групи пригнічують настання пологів, пролонгують вагітність, як в людини, так і у тварин.

Жінкам, які намагаються завагітніти, не слід приймати  будь-які інгібітори простагландинів, оскільки в різних видів тварин продемонстровано блокування імплантації бластоцисти цими препаратами.

Крім того, НПЗП асоціюються з самовільним перериванням вагітності та вродженими вадами: серця, орофаціальними розщілинами, гастрошизисом. Правда, ризик виникнення таких вад видається невисоким.

Рофекоксиб з вересня 2004 року знятий з фармацевтичного ринку США через потенційний ризик серцевого нападу та інсульту.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату преклінічні дослідження не виявили зростання вроджених вад у потомства щурів та кролів, лікованих дозами до 50 мг/кг/день. У щурів ця доза призводила до концентрації в крові в 10 раз вищої, ніж отримувана у людини при лікуванні максимальною добовою дозою, у кролів – до аналогічної з людиною. Зниження виживання ембріонів та плодів спостерігали у щурів та кролів при материнських дозах 10 та 75 мг/кг/день, відповідно. Рофекоксиб також спричиняв зменшення діаметру артеріальної протоки у щурів після одноразової материнської дози в 3 мг/кг, що еквіваленто подвійній дозі для людини, виходячи з отримуваної концентрації в крові. Японські дослідники також повідомили про звуження артеріальної протоки у щурів, що характерно для всіх препаратів групи НПЗП. При введенні рофекоксибу щурам в період лактацї в дозі, яка у 6 разів перевищує максимальну рекомендовану для людини, відзначали зменшення ваги та виживання плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень. Невідомо, чи рофекоксиб проникає до плаценти, але його молекулярна вага це припускає.

Комбіноване популяційне когортне наглядове дослідження 2001 року оцінювало ризик несприятливих результатів вагітностей при прийомі НПЗП. Не виявлено асоціації з вродженими вадами, передчасними пологами, низькою вагою новонароджених, проте виявлено зв’язок з самовільними викиднями. Подібне дослідження 2001 року не виявило асоціації з вродженими вадами в цілому, але з вродженими вадами серця та орофаціальними розщілинами. Крім того, дослідження 2003 року повідомляє про істотну асоціацію між прийомом НПЗП на ранніх термінах вагітності та самовільними викиднями (див. статтю Ібупрофен).

Канадське дослідження 2006 року, використавши 3 реєстри Квебеку (N=36387) виявило підвищений ризик дефектів серцевих перетинок (3,34, 95% ДІ 1,87-5,98) у жінок, які отримали рецепт на НПЗП на ранніх термінах вагітності. Виявлено 93 немовлят з вродженими вадами (8,8%) від 1056 матерів, які отримали рецепти на НПЗП в І триместрі. В контрольній групі виявлено 2478 немовлят з вродженими вадами (7%) серед 35331 жінки, яка не отримала таких рецептів. Співвідношення шансів становило 2,21 (95% ДІ 1,72-2,85), для дефектів серцевих перетинок – 3,34 (95% ДІ 1,87-5,98), серед останніх 61% становили дефекти міжпередсердної перетинки, 31% – міжшлуночкової. Найчастіше призначались наступні 5 НПЗП: напроксен (35%), ібупрофен (26%), рофекоксиб (15%), диклофенак (9%), целекоксиб (9%). Тільки для ібупрофену було виявлено значиму асоціацію з підвищеним ризиком всіх вроджених вад [в цілому]. Дослідження не аналізувало перелік показів до призначення лікування, що, згідно з іншими повідомленнями, включає вірусні інфекції, які самі по собі впливають на виникнення вроджених вад серця.

База даних реєстру вагітностей з використанням віоксу (рофекоксибу) (Merck Pregnancy Registry for Vioxx) станом на 31 жовтня 2003 року містила інформацію про 16 вагітностей з впливом рофекоксибу при клінічних дослідженнях. Результати 16 вагітностей були наступними: 4 самовільні викидні, 1 медичний аборт (причина невідома), 11 народжених живими немовлят. В інших трьох випадках дослідження було сліпим, пацієнти не знали що отримують: рофекоксиб, плацебо або подібний препарат. Повідомляються наступні результати: 1 передчасні пологи (35 тижнів, дитина здорова); немовля з двобічним крипторхізмом; немовля з відкритою артеріальною протокою та дефектом міжпередсердної перетинки. Ретроспективно до реєстру надійшла інформація про 32 вагітності з такими результатами: 14 народжених живими (вплив препарату в І триместрі; 1 дитина недоношена (35 тижнів вагітності внаслідок розриву оболонок) з великою носовою перегородкою); 2 самовільні викидні (вплив в І триместрі); 10 втрачених з-під нагляду; 6 невідомих результатів. Також ретроспективно повідомлено про 4 вагітності: немовля віком 9 місяців із затримкою росту в області тазу та стегон; недоношена дитина (34 тижні вагітності), яка померла, з множинними вродженими вадами (гідроцефалія, вкорочення стегна, дефекти серця, трахеї, кишечника).  В останньому випадку рофекоксиб приймався на 9-й день після останньої менструації, тому зв’язок з вадами є неможливим. Більше того, сімейний анамнез ускладнений подібними випадками. На додаток до вищенаведених випадків реєстр прослідковує 59 міжнародних проспективних спостережень, але в 40 з них результат невідомий. Серед відомих були 2 несприятливі результати: дитина з мальротацією кишечника, яка померла від некрозу кишечника; завмерла вагітність у терміні 26 тижнів, вторинна до внутрішньоутробної затримки розвитку та маловіддя, але без вроджених вад (вплив препарату у терміні 14-18 тижнів). Два ретроспективні інтернаціональні повідомлення описують вагітності з маловіддям: 1 здорова недоношена дитина (31 тиждень); 1 померла дитина, народжена на 34-му тижні з нирковою недостатністю та ускладненнями олігогідрамніону (клишоногість, контрактури рук, гіпоплазія легенів) – вплив препарату від останнього дня менструації до пологів. Шведський медичний реєстр народжень (Swedish Medical Birth Registry) інформував реєстр Merck про 35 вагітностей з впливом рофекоксибу в  І триместрі. Виявлено тільки 1 малу вроджену ваду – невус.

Дослідження 2004 року порівнювало токолітичні** ефекти перорального рофекоксибу та внутрішньовенно введеного магнію сульфату у пацієнток з передчасними пологами у терміні 22-34 тижнів вагітності. Пацієнтки були рандомізовані на 2 групи для отримання 50 мг рофекоксибу на день (N=105) або магнію сульфату (N=109) протягом 48-ми годин. Не виявлено різниці в призупиненні пологів між двома групами за 48 годин, але в групі магнію сульфату було більше побічних ефектів; у матерів, різниці між групами щодо побічних наслідків у немовлят не спостерігали.

Застосування препарату під час вигодовування:

Після одноразової дози рофекоксибу (25 мг) у 6 жінок в період лактації вимірювали концентрацію препарату в молоці та крові  протягом 72 годин. Середнє співвідношення молоко:плазма становило 0,25 (0,16-0,32). Підраховано, що немовля на грудному вигодовуванні отримає в середньому 2,1% (1,8-3,2%) материнської дози.

Хоча американська академія педіатрії вважає НПЗП першого покоління, такі як ібупрофен, сумісними з грудним вигодовуванням, відносно довгий період напіввиведення рофекоксибу у дорослих (близько 17  годин) та обмежений досвід застосування спонукають уникати цього препарату в період лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Рофекоксиб та інші НПЗП можуть відігравати певну роль, принаймні, у виникненні одного типу непліддя. Пригнічення простагландинів ймовірно збільшує частоту синдрому лютеїнізації) неовулюючого фолікула, при якому підвищується рівень прогестерону в сироватці і спостерігаються ановуляторні цикли. Експерименти над щурами та мавпами продемонстрували пригнічення овуляції, асоційоване з інгібіторами простагландинів індометацином (щури) та мелоксикамом (мавпи).

У жінок при ультразвуковому дослідженні розвитку фолікулів виявлено 5-разове зростання частоти вищезазначеного синдрому після прийому  певних НПЗП. Тривале лікування НПЗП, що можливе при хронічному болю та ревматоїдних станах, швидше за все асоціюється з таким протизаплідним ефектом.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 10.07.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.07.2016 р.

Група/призначення:

Нестероїдний протизапальний препарат.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) – група різних за хімічною структурою препаратів, які мають протизапальну, анальгетичну, жарознижувальну та антиагрегатну дії.

Значною мірою їхня ефективність пов’язана зі здатністю пригнічувати синтез простагландинів* через вплив на фермент циклооксигеназу.

Покази: артрити, остеоартрити.

Альтернативні назви / синоніми: фельден, фелден.

Діюча речовина: піроксикам.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Пригнічення синтезу простагландинів при вагітності призводить до внутрішньоутробного звуження [закриття] артеріальної протоки. При лікуванні в ІІІ триместрі, ближче до пологів, може виникати персистуюча легенева гіпертензія у новонароджених. Препарати цієї групи пригнічують настання пологів, пролонгують вагітність, як в людини, так і у тварин.

Жінкам, які намагаються завагітніти, не слід приймати  будь-які інгібітори простагландинів, оскільки в різних видів тварин продемонстровано блокування імплантації бластоцисти цими препаратами.

Крім того, НПЗП асоціюються з самовільним перериванням вагітності та вродженими вадами: серця, орофаціальними розщілинами, гастрошизисом. Правда, ризик виникнення таких вад здається невисоким.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Не виявлено тератогенності при тестуванні у щурів та кролів. При високих дозах спостерігали материнську токсичність, затримку внутрішньоутробного розвитку, зростання частоти зовнішніх та скелетних варіацій (у щурів), ймовірно, внаслідок материнської токсичності. Іспанське дослідження 2008 року у мишей виявило зменшення кількості сперматозоїдів в матці після спарювання, що припускає вплив на утруднення запліднення. Як і інші інгібітори синтезу простагландинів піроксикам затримує настання та прогресування пологів у тварин.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 161 новонароджених, які зазнав впливу піроксикаму в І триместрі вагітності. Зареєстровано 6 (3,7%) великих вроджених вад при очікуваних 8. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 1/2 вроджені вади серцево-судинної системи, 1/0,5 полідактилія, 1/0 розщілина хребта, 1/0 орофаціальні розщілини, 0/0 редукційна вада кінцівки, 0/0 гіпоспадія. Ці дані не підтримують асоціації між препаратом та вродженими вадами розвитку.

Комбіноване популяційне когортне наглядове дослідження 2001 року оцінювало ризик несприятливих результатів вагітностей при прийомі НПЗП. Не виявлено асоціації з вродженими вадами, передчасними пологами, низькою вагою новонароджених. Проте виявлено зв’язок з самовільними викиднями. Подібне дослідження 2001 року не виявило асоціації з вродженими вадами в цілому, але з вродженими вадами серця та орофаціальними розщілинами. Крім того, дослідження 2003 року повідомляє про істотну асоціацію між прийомом НПЗП на ранніх термінах вагітності та самовільними викиднями (див. статтю Ібупрофен).

Застосування препарату під час вигодовування:

Піроксикам проникає до грудного молока в кількості 3,5-6,3% від материнської дози. Проте не було визначено кількості метаболіту, яка потрапляє до дитини. Оскільки відомо, що глюкуронідові кон’югати піроксикаму можуть гідролізуватися в кишечнику немовляти до вихідного препарату, наявні дані можуть недооцінювати дозу препарату, які отримує новонароджений. Виходячи з доступних даних про двох жінок в період лактації, робоча група ВООЗ з лактації дійшла висновку про безпечність періодичного прийому піроксикаму та уникнення грудного вигодовування при тривалому лікуванні цим препаратом.

Американська академія педіатрії вважає піроксикам сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Піроксикам та інші НПЗП можуть відігравати певну роль, принаймні, у виникненні одного типу непліддя. Пригнічення простагландинів ймовірно збільшує частоту синдрому лютеїнізації неовулюючого фолікула, при якому підвищується рівень прогестерону в сироватці і спостерігаються ановуляторні цикли. Експерименти над щурами та мавпами продемонстрували пригнічення овуляції, асоційоване з інгібіторами простагландинів індометацином (щури) та мелоксикамом (мавпи).

У жінок при ультразвуковому дослідженні розвитку фолікулів виявлено 5-разове зростання частоти вищезазначеного синдрому після прийому  певних НПЗП. Тривале лікування НПЗП, що можливе при хронічному болю та ревматоїдних станах, швидше за все асоціюється з таким протизаплідним ефектом.

Попередні дані від корейських клініцистів припускають, що пероральна доза 10 мг піроксикаму, прийнята за 1-2 години перед перенесенням ембріону в матку (екстракорпоральне запліднення) сприятливо впливає на показники імплантації та настання вагітності.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 10.07.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.07.2016 р.

Група/призначення:

Нестероїдний протизапальний препарат.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) – група різних за хімічною структурою препаратів, які мають протизапальну, анальгетичну, жарознижувальну та антиагрегатну дії.

Значною мірою їхня ефективність пов’язана зі здатністю пригнічувати синтез простагландинів* через вплив на фермент циклооксигеназу.

Покази: лікування гострого та хронічного артриту.

Альтернативні назви / синоніми: DayPro

Діюча речовина: оксапрозин.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Пригнічення синтезу простагландинів при вагітності призводить до внутрішньоутробного звуження [закриття] артеріальної протоки. При лікуванні в ІІІ триместрі, ближче до пологів, може виникати персистуюча легенева гіпертензія у новонароджених. Препарати цієї групи пригнічують настання пологів, пролонгують вагітність, як в людини, так і у тварин.

Жінкам, які намагаються завагітніти, не слід приймати  будь-які інгібітори простагландинів, оскільки в різних видів тварин продемонстровано блокування імплантації бластоцисти цими препаратами.

Крім того, НПЗП асоціюються з самовільним перериванням вагітності та вродженими вадами: серця, орофаціальними розщілинами, гастрошизисом. Правда, ризик виникнення таких вад здається невисоким.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Призначення вагітним щурам продемонструвало проникнення до плода препарату та його метаболіту в невеликій кількості. При материнських дозах до 500 мг/кг/день у щурів не спостерігали несприятливих наслідків у плодів та постнатально, незважаючи на материнську токсичність при дозах від 250 мг/кг/день та вищих. У вагітних кролів дози до 30 мг/кг/день не призводили до зростання частоти вроджених вад розвитку, при цьому не виникало токсичних реакцій у матерів. При введенні щурам 400 мг/кг/день на пізніх термінах вагітності та в період лактації спостерігали зростання частоти мертвонароджень та зменшення ваги новонароджених на фоні порушення набирання ваги матерями. У плодів, які вижили, не спостерігали порушень поведінки чи репродуктивної функції. Нижча доза 200 мг/кг/день не асоціювалась з несприятливими наслідками у плодів. Введення оксапрозину в дозі 10 мг/кг перед пологами призводило до звуження артеріальної протоки у плодів щурів, що є характерним для впливу НПЗП в цілому.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений. Невідомо, чи оксапрозин проникає до плаценти, але його молекулярна вага це припускає.

Комбіноване популяційне когортне наглядове дослідження 2001 року оцінювало ризик несприятливих результатів вагітностей при прийомі НПЗП. Не виявлено асоціації з вродженими вадами, передчасними пологами, низькою вагою новонароджених. Проте виявлено зв’язок з самовільними викиднями. Подібне дослідження 2001 року не виявило асоціації з вродженими вадами в цілому, але виявило з вродженими вадами серця та орофаціальними розщілинами. Крім того, дослідження 2003 року повідомляє про істотну асоціацію між прийомом НПЗП на ранніх термінах вагітності та самовільними викиднями.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Згідно з інструкцією до препарата оксапрозин поникає до молока у щурів.

Невідомо, чи оксапрозин потрапляє до грудного молока людини, але його молекулярна вага це припускає.

Через довгий період напіввиведення оксапрозину (≥42 години) в дорослих та невідому кількість в грудному молоці при лактації у випадку необхідності лікування жінки НПЗП краще призначати відомі сумісні з грудним вигодовуванням  препарати цієї групи, наприклад, ібупрофен.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Призначення оксапрозину в дозах до 300 мг/кг/день не призводило до несприятливих наслідків у самок та самців щурів. Згідно з інструкцією до препарата у собак відзначали дегенерацію тестикулярної тканини при призначенні доз в межах 37,5-150 мг/кг/день протягом 6 місяців або дози 37,5 мг/кг/день протягом 42 днів. Такого наслідку не спостерігали у інших видів тварин.

Оксапрозин та інші НПЗП можуть відігравати певну роль, принаймні, у виникненні одного типу непліддя. Пригнічення простагландинів ймовірно збільшує частоту синдрому лютеїнізації неовулюючого фолікула, при якому підвищується рівень прогестерону в сироватці і спостерігаються ановуляторні цикли. Експерименти у щурів та мавп продемонстрували пригнічення овуляції, асоційоване з інгібіторами простагландинів індометацином (щури) та мелоксикамом (мавпи).

У жінок при ультразвуковому дослідженні розвитку фолікулів виявлено 5-разове зростання частоти вищезазначеного синдрому після прийому  певних НПЗП. Тривале лікування НПЗП, що можливе при хронічному болю та ревматоїдних станах, швидше за все асоціюється з таким протизаплідним ефектом.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 07.07.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.07.2016 р.

Група/призначення:

Нестероїдний протизапальний препарат.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) – група різних за хімічною структурою препаратів, які мають протизапальну, анальгетичну, жарознижувальну та антиагрегатну дії.

Значною їхня ефективність пов’язана зі здатністю пригнічувати синтез простагландинів* через вплив на фермент циклооксигеназу.

Покази: ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондилоартрит, гострі подагричні, травматичні та інфекційні артрити, остеоартрози, бурсити, радікуліти, невралгії.

Альтернативні назви / синоніми: бутадіон, бутазолідин.

Діюча речовина: фенілбутазон.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Пригнічення синтезу простагландинів при вагітності призводить до внутрішньоутробного звуження [закриття] артеріальної протоки. При лікуванні в ІІІ триместрі, ближче до пологів, може виникати персистуюча легенева гіпертензія у новонароджених. Препарати цієї групи пригнічують настання пологів, пролонгують вагітність, як в людини, так і у тварин.

Жінкам, які намагаються завагітніти, не слід приймати  будь-які інгібітори простагландинів, оскільки в різних видів тварин продемонстровано блокування імплантації бластоцисти цими препаратами.

Крім того, НПЗП асоціюються з самовільним перериванням вагітності та вродженими вадами: серця, орофаціальними розщілинами, гастрошизисом. Правда, ризик виникнення таких вад здається невисоким.

Згідно з одним джерелом фенілбутазон вилучено з фармацевтичного ринку США через несприятливі гематологічні побічні наслідки (http://www.reprotox.org).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При призначенні вагітним коням відбувався трансфер до плода. Оскільки в немовляти препарат неефективно виводиться та біотрансформується, може виникати токсичність внаслідок біоакумуляції. Фенілбутазон не призводить до підвищення частоти вроджених вад у щурів та кролів, але спричиняє зменшення ваги плодів та ембіортоксичність.

У мишей відзначали тератогенні наслідки впливу фенілбутазону. Дослідження над вагітними щурами та мишами  виявили зростання частоти скелетних аномалій (300 мг/кг/день  у щурів та 1000 мг/кг/день у мишей) та  додаткових ребер (дози 250 мг/кг/день і вищі у щурів та 750 мг/кг/день і вищі у мишей). Проте деталі та статистична значимість цих знахідок не авторами повідомлялись.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений. Фенілбутазон проникає до плаценти.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 27 новонароджених, які зазнали впливу фенілбутазону в І триместрі вагітності. Зареєстровано 2 (7,4%) великі вроджені вади при очікуваній 1. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 1/3 вроджені вади серцево-судинної системи, 0/0 полідактилія, 1/0 розщілина хребта, 0/0 орофаціальні розщілини, 0/0 редукційні вади кінцівок, 0/0 гіпоспадія.

Доступні 2 повідомлення про вроджені вади у новонароджених, матері яких приймали фенілбутазон при вагітності. Причинно-наслідкового зв’язку не було встановлено.

Застосування препарату під час вигодовування:  

Фенілбутазон виявляється в молоці коров у невеликій кількості після перорального прийому з визначеним співвідношенням молоко:плазма на рівні 0,01.

До грудного молока людини потрапляє невелика кількість препарату, при деяких дослідженнях навіть не вдавалося виявити препарат в молоці через 3 години після прийому мамою. Відомо, що препарат визначається в сироватці новонароджених без описаних несприятливих наслідків.

Американська академія педіатрії вважає фенілбутазон сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Фенілбутазон та інші НПЗП можуть відігравати певну роль, принаймні, у виникненні одного типу непліддя. Пригнічення простагландинів ймовірно збільшує частоту синдрому лютеїнізації неовулюючого фолікула, при якому підвищується рівень прогестерону в сироватці і спостерігаються ановуляторні цикли. Експерименти над щурами та мавпами продемонстрували пригнічення овуляції, асоційоване з інгібіторами простагландинів індометацином (щури) та мелоксикамом (мавпи).

У жінок при ультразвуковому дослідженні розвитку фолікулів виявлено 5-разове зростання частоти вищезазначеного синдрому після прийому  певних НПЗП. Тривале лікування НПЗП, що можливе при хронічному болю та ревматоїдних станах, швидше за все асоціюється з таким протизаплідним ефектом.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 07.07.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.07.2016 р.

Група/призначення:

Нестероїдний протизапальний препарат.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) – група різних за хімічною структурою препаратів, які мають протизапальну, анальгетичну, жарознижувальну та антиагрегатну дії.

Значною мірою їхня ефективність пов’язана зі здатністю пригнічувати синтез простагландинів* через вплив на фермент циклооксигеназу.

Покази: ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондилоартрит, гострі подагричні, травматичні та інфекційні артрити, остеоартрози, бурсити, радікуліти, невралгії.

Альтернативні назви / синоніми: тандерил.

Діюча речовина: оксифенбутазон.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Пригнічення синтезу простагландинів при вагітності призводить до внутрішньоутробного звуження [закриття] артеріальної протоки. При лікуванні в ІІІ триместрі, ближче до пологів, може виникати персистуюча легенева гіпертензія у новонароджених. Препарати цієї групи пригнічують настання пологів  пролонгують вагітність, як в людини, так і у тварин.

Жінкам, які намагаються завагітніти, не слід приймати  будь-які інгібітори простагландинів, оскільки в різних видів тварин продемонстровано блокування імплантації бластоцисти цими препаратами.

Крім того, НПЗП асоціюються з самовільним перериванням вагітності та вродженими вадами: серця, орофаціальними розщілинами, гастрошизисом. Правда, ризик виникнення таких вад здається невисоким.

Оксифенбутазон є гідроксипохідним фенілбутазону та  його активним метаболітом. Тому оксифенбутазон самостійно не оцінювали щодо впливу на розвиток ембріону.

Згідно з одним джерелом оксифенбутазон та фенілбутазон вилучені з фармацевтичного ринку США через несприятливі гематологічні побічні наслідки (http://www.reprotox.org).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При призначенні вагітним коням фенілбутазону відбувався трансфер до плода як самого препарату, так і його метаболіту оксибутазону.

При дослідженні у щурів введення оксифенбутазону самкам щурів перорально в дозі 100 мг/кг/день на 1-7 дні вагітності призводило до істотного зменшення розміру плодів. При лікуванні самців щурів дозою 20 мг/кг/день протягом 28 днів перед спарюванням менша кількість лікованих самок завагітніла. Лікування самок щурів дозою 100 мг/кг/день на 10-16 гестаційні дні призводило до істотного зменшення кількості народжених дитинчат в групі, що отримувала лікування.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування відсутній, див. статтю Фенілбутазон.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Відсутня інформація, див. статтю Фенілбутазон.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Очікується, що оксифенбутазон, як і інші НПЗП може відігравати певну роль, принаймні, у виникненні одного типу непліддя. Пригнічення простагландинів ймовірно збільшує частоту синдрому лютеїнізації неовулюючого фолікула, при якому підвищується рівень прогестерону в сироватці і спостерігаються ановуляторні цикли. Експерименти над щурами та мавпами продемонстрували пригнічення овуляції, асоційоване з інгібіторами простагландинів індометацином (щури) та мелоксикамом (мавпи).

У жінок при ультразвуковому дослідженні розвитку фолікулів виявлено 5-разове зростання частоти вищезазначеного синдрому після прийому певних НПЗП. Тривале лікування НПЗП, що можливе при хронічному болю та ревматоїдних станах, швидше за все асоціюється з таким протизаплідним ефектом.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 07.07.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.07.2016 р.

Група/призначення:

Нестероїдний протизапальний препарат. Офтальмологічний засіб.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) – група різних за хімічною структурою препаратів, які мають протизапальну, анальгетичну, жарознижувальну та антиагрегатну дії.

Значною мірою їхня ефективність пов’язана зі здатністю пригнічувати синтез простагландинів* через вплив на фермент циклооксигеназу.

Офтальмологічний препарат, покази: післяопераційний біль (видалення катаракти).

Відсутній на фармацевтичному ринку США.

Альтернативні назви / синоніми: амфенак, непафенак.

Діюча речовина: непафенак.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Пригнічення синтезу простагландинів при вагітності призводить до внутрішньоутробного звуження [закриття] артеріальної протоки. При лікуванні в ІІІ триместрі, ближче до пологів, може виникати персистуюча легенева гіпертензія у новонароджених. Препарати цієї групи пригнічують настання пологів  пролонгують вагітність, як в людини, так і у тварин.

Жінкам, які намагаються завагітніти, не слід приймати  будь-які інгібітори простагландинів, оскільки в різних видів тварин продемонстровано блокування імплантації бластоцисти цими препаратами.

Крім того, НПЗП асоціюються з самовільним перериванням вагітності та вродженими вадами: серця, орофаціальними розщілинами, гастрошизисом. Правда, ризик виникнення таких вад здається невисоким.

Після місцевого застосування в око непафенак проникає у рогівку та за допомогою гідролази тканини ока перетворюється на амфенак, нестероїдний протизапальний препарат.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Призначення амфенаку щурам або в перші 7 днів вагітності, або в останні 14 днів викликало фетотоксичні ефекти, але не підвищувало частоти вроджених вад розвитку. Дози, нижчі від 8 мг/кг не порушували фертильності. Підраховано максимальну безпечну дозу для вагітних – 1 мг/кг.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування. Невідомо, чи неванак проникає до плаценти.

Оскільки системна дія препарату неванак на організм невагітних жінок є незначною, ризик застосування цього препарату під час вагітності можна вважати низьким.

Застосування препарату під час вигодовування:  

Невідомо, чи непафенак проникає до грудного молока. Дослідження на тваринах показали, що він проникає у грудне молоко щурів. Однак, несприятливого впливу препарату на немовля не очікується, оскільки системна дія непафенаку на організм жінки, яка годує груддю, є дуже незначною. Таким чином, неванак можна застосовувати під час грудного вигодовування, згідно з інструкцією до нього.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Див. статтю Ібупрофен.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 07.07.2016 р.:

Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.07.2016 р.

Група/призначення:

Нестероїдний протизапальний препарат.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) – група різних за хімічною структурою препаратів, які мають протизапальну, анальгетичну, жарознижувальну та антиагрегатну дії.

Значною мірою їхня ефективність пов’язана зі здатністю пригнічувати синтез простагландинів* через вплив на фермент циклооксигеназу.

Покази: лікування гострого та хронічного артриту.

Альтернативні назви / синоніми: релафен.

Діюча речовина: набуметон.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Пригнічення синтезу простагландинів при вагітності призводить до внутрішньоутробного звуження [закриття] артеріальної протоки. При лікуванні в ІІІ триместрі, ближче до пологів, може виникати персистуюча легенева гіпертензія у новонароджених. Препарати цієї групи пригнічують настання пологів  пролонгують вагітність, як в людини, так і у тварин.

Жінкам, які намагаються завагітніти, не слід приймати  будь-які інгібітори простагландинів, оскільки в різних видів тварин продемонстровано блокування імплантації бластоцисти цими препаратами.

Крім того, НПЗП асоціюються з самовільним перериванням вагітності та вродженими вадами: серця, орофаціальними розщілинами, гастрошизисом. Правда, ризик виникнення таких вад здається невисоким.

Набуметон – це проліки**, він метаболізується в печінці до активного препарата, близького до напроксену.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарата не виявлено тератогенності у щурів та кролів при призначенні пероральних доз 400 мг/кг (щури) та 300 мг/кг (кролі). Дослідження в Японії повідомляють про зменшення ваги плодів у щурів при дозах до 176 мг/кг/день та постімплантаційні втрати ембіронів у кролів при материнській дозі 300 мг/кг/день.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Невідомо, чи набуметон проникає до плаценти, але його молекулярна вага це припускає.

Комбіноване популяційне когортне наглядове дослідження 2001 року оцінювало ризик несприятливих результатів вагітностей при прийомі НПЗП. Не виявлено асоціації з вродженими вадами, передчасними пологами, низькою вагою новонароджених. Проте виявлено зв’язок з самовільними викиднями. Подібне дослідження 2001 року не виявило асоціації з вродженими вадами в цілому, але з вродженими вадами серця та орофаціальними розщілинами. Крім того, дослідження 2003 року повідомляє про істотну асоціацію між прийомом НПЗП на ранніх термінах вагітності та самовільними викиднями.

Застосування препарату під час вигодовування:  

Невідомо, чи набуметон проникає до грудного молока, але його молекулярна вага це припускає.

Через довгий період напіввиведення набуметону (≥22,5 годин) в дорослих та невідому кількість в грудному молоці при лактації у випадку необхідності лікування жінки НПЗП краще призначати відомі сумісні з грудним вигодовуванням  препарати цієї групи, наприклад, ібупрофен.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Набуметон та інші НПЗП можуть відігравати певну роль, принаймні, у виникненні одного типу непліддя. Пригнічення простагландинів ймовірно збільшує частоту синдрому лютеїнізації неовулюючого фолікула, при якому підвищується рівень прогестерону в сироватці і спостерігаються ановуляторні цикли. Експерименти над щурами та мавпами продемонстрували пригнічення овуляції, асоційоване з інгібіторами простагландинів індометацином (щури) та мелоксикамом (мавпи).

У жінок при ультразвуковому дослідженні розвитку фолікулів виявлено 5-разове зростання частоти вищезазначеного синдрому після прийому  певних НПЗП. Тривале лікування НПЗП, що можливе при хронічному болю та ревматоїдних станах, швидше за все асоціюється з таким протизаплідним ефектом.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 07.07.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.07.2016 р.

Група/призначення:

Нестероїдний протизапальний препарат.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) – група різних за хімічною структурою препаратів, які мають протизапальну, анальгетичну, жарознижувальну та антиагрегатну дії.

Значною мірою їхня ефективність пов’язана зі здатністю пригнічувати синтез простагландинів* через вплив на фермент циклооксигеназу.

Покази: короткотривале лікування болю, дисменорея.

Альтернативні назви / синоніми: понстел.

Діюча речовина: мефенамінова кислота.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Пригнічення синтезу простагландинів при вагітності призводить до внутрішньоутробного звуження [закриття] артеріальної протоки. При лікуванні в ІІІ триместрі, ближче до пологів, може виникати персистуюча легенева гіпертензія у новонароджених. Препарати цієї групи пригнічують настання пологів  пролонгують вагітність, як в людини, так і у тварин.

Жінкам, які намагаються завагітніти, не слід приймати  будь-які інгібітори простагландинів, оскільки в різних видів тварин продемонстровано блокування імплантації бластоцисти цими препаратами.

Крім того, НПЗП асоціюються з самовільним перериванням вагітності та вродженими вадами: серця, орофаціальними розщілинами, гастрошизисом. Правда, ризик виникнення таких вад здається невисоким.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату він не виявився тератогенним у щурів, кролів, собак. При введенні вагітним мишам мефенамінової кислоти перед ембріональним злиттям  піднебіння зростала частота розщілини піднебіння.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Виходячи з молекулярної ваги препарату він проникає до плода. Через 40-180 хвилин після введення дози в 500 мг 13 жінкам у терміні 15-22 тижнів вагітності концентрація у плода становила 32-54% від материнської.

Комбіноване популяційне когортне наглядове дослідження 2001 року оцінювало ризик несприятливих результатів вагітностей при прийомі НПЗП. Не виявлено асоціації з вродженими вадами, передчасними пологами, низькою вагою новонароджених. Проте виявлено зв’язок з самовільними викиднями. Подібне дослідження 2001 року не виявило асоціації з вродженими вадами в цілому, але з вродженими вадами серця та орофаціальними розщілинами. Крім того, дослідження 2003 року повідомляє про істотну асоціацію між прийомом НПЗП на ранніх термінах вагітності та самовільними викиднями (див. статтю Ібупрофен).

При подвійному сліпому рандомізованому дослідження призначали 500 мг мефенамінової кислоти тричі на день для токолізу**. При порівнянні з контрольною групою менша кількість передчасних пологів наступила в групі мефенамінової кислоти – 15% проти 40%, а вага новонароджених була вищою. У немовлят з групи мефенамінової кислоти не спостерігали несприятливих наслідків.

Повідомляється про випадок ургентного кесаревого розтину на 34 тижні вагітності. Жінка приймала мефенамінову кислоту для попередження передчасних пологів. У новонародженого проявився виражений ціаноз, при електрокардіографії виявлено звужену артеріальну протоку (1-2 мм). Автори вважають препарат відповідальним за такий наслідок у новонародженого.

Застосування препарату під час вигодовування:  

Мефенамінова кислота проникає до грудного молока в невеликій кількості. Визначили середнє співвідношення молоко : плазма на рівні 0,18 у 10 жінок в період лактації, які приймали мефенамінову кислоту протягом 4 днів. На 4 день у немовлят виявляли низьку, але вищу за поріг виявлення, концентрацію препарату.

Американська академія педіатрії та робоча група ВООЗ вважають мефенамінову кислоту сумісною з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Меклофенамат та інші НПЗП можуть відігравати певну роль, принаймні, у виникненні одного типу непліддя. Пригнічення простагландинів ймовірно збільшує частоту синдрому лютеїнізації неовулюючого фолікула, при якому підвищується рівень прогестерону в сироватці і спостерігаються ановуляторні цикли. Експерименти над щурами та мавпами продемонстрували пригнічення овуляції, асоційоване з інгібіторами простагландинів індометацином (щури) та мелоксикамом (мавпи).

У жінок при ультразвуковому дослідженні розвитку фолікулів виявлено 5-разове зростання частоти вищезазначеного синдрому після прийому  певних НПЗП. Тривале лікування НПЗП, що можливе при хронічному болю та ревматоїдних станах, швидше за все асоціюється з таким протизаплідним ефектом.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 07.07.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.07.2016 р.

Група/призначення:

Нестероїдний протизапальний препарат. Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) – група різних за хімічною структурою препаратів, які мають протизапальну, анальгетичну, жарознижувальну та антиагрегатну дії.

Значною мірою їхня ефективність пов’язана зі здатністю пригнічувати синтез простагландинів* через вплив на фермент циклооксигеназу.

Покази: ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондилоартрит, гострі подагричні, травматичні та інфекційні артрити, остеоартрози, бурсити, радікуліти, невралгії.

Альтернативні назви / синоніми:

Алів, анапрокс, напросін. Комбінований препарат: трексимет (напроксен та суматриптан).

Діюча речовина: напроксен.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:  

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок): Пригнічення синтезу простагландинів при вагітності призводить до внутрішньоутробного звуження [закриття] артеріальної протоки. При лікуванні в ІІІ триместрі, ближче до пологів, може виникати персистуюча легенева гіпертензія у новонароджених. Препарати цієї групи пригнічують настання пологів  пролонгують вагітність, як в людини, так і у тварин.

Жінкам, які намагаються завагітніти, не слід приймати  будь-які інгібітори простагландинів, оскільки в різних видів тварин продемонстровано блокування імплантації бластоцисти цими препаратами.

Крім того, НПЗП асоціюються з самовільним перериванням вагітності та вродженими вадами: серця, орофаціальними розщілинами, гастрошизисом. Правда, ризик виникнення таких вад здається невисоким.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При давніших дослідженнях повідомили про відсутність тератогенності у мишей, щурів, кролів. Однак, дослідження 1990 року виявило залежне від дози зростання частоти розщілини піднебіння та загибелі плодів у мишей, лікованих напроксеном дозами, подібними до застосовуваних у людини. При призначенні вагітним щурам максимальної допустимої дози напроксену спостерігали зростання частоти дефекту міжшлуночкової перетинки та дефектів середньої лінії** (наприклад, гастрошизису).

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Напроксен швидко проникає через плаценту до фетального кровообігу. 28 жінок отримували 2 дози по 500 мг, першу дозу за  10,5-15 годин до, а другу – через 4 години після медичного аборту в І триместрі. Середній рівень напроксену в материнській сироватці, тканинах плода, целомічній рідині, амніотичній рідині становив 69,5; 6,4; 1,85; 0,14 мкг/мл, відповідно. Середнє співвідношення плід : мати становило 0,092. У жінки в терміні 30 тижнів гестації, лікованої напроксеном в дозі 250 мг кожні 8 годин, всього 4 дози, рівень в плазмі двійні через 5 годин після 4 доз становив 59,5 та 68 мкг/мл.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 1448 новонароджених, які зазнали впливу напроксену в І триместрі вагітності. Зареєстровано 70 (4,8%) великих вроджених вад при очікуваних 62. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 14/14 вроджені вади серцево-судинної системи, 3/4 полідактилія, 0/1 розщілина хребта, 2/2 орофаціальні розщілини, 2/2 редукційні вади кінцівок, 3/3 гіпоспадія. Ці дані не підтримують асоціації між препаратом та вродженими вадами розвитку.

Комбіноване популяційне когортне наглядове дослідження 2001 року оцінювало ризик несприятливих результатів вагітностей при прийомі НПЗП.  Дослідження проводилось на основі Данського реєстру народжень (Danish Birth Registry) та реєстру виписки пацієнтів з лікарні округу Північної Ютландії (North Jutland County’s hospital discharge registry) за період 1991-1998 років. Тільки жінки, які отримали рецепт на препарат групи НПЗП в дозі, еквівалентній 400-600 мг ібупрофену, вважались такими, що зазнали впливу препаратів (у Данії  доза НПЗП, еквівалентна 200 мг ібупрофену відпускається без рецепта). Було охоплено 1462 вагітних, які отримали рецепти на НПЗП за період від 30 днів до запліднення і до пологів та 17259 вагітних, які не отримували рецепта на жодний препарат при вагітності. В обох групах аналізували тільки ті вагітності, які тривали понад 28 тижнів. 1106 жінок (76%) отримували НПЗП за 30 днів до запліднення та до кінця І триместру. Частота вроджених вад в основній групі та контрольній становила (N=46) 4,2% (95% ДІ 3,0-5,3) проти (N=564) 3,3% (95% ДІ 3,0-3,5), відповідно, скориговане співвідношення шансів 1,27 (95% ДІ 0,93-1,75). Всього 997 жінок отримали рецепт на НПЗП в ІІ та ІІІ триместрах. В цій групі відносний ризик передчасних пологів становив 1,05 (95% ДІ 0,8-1,39), а низької ваги новонароджених (за виключенням недоношених) 0,79 (95% ДІ 0,45-1,38). Скориговані дані щодо індометацину (препарат вибору для токолізу в Данії) не вплинули на результат. Не виявлено доказів наявності специфічних вад від цих препаратів та залежності від дози при несприятливих результатах вагітностей. В частині вищенаведеного дослідження випадок-контроль зазначали випадки вперше виниклих самовільних переривань у жінок, що отримали рецепти на НПЗП протягом 12 тижнів до виписки з лікарні після викидня (63 з 4268 жінок з самовільними викиднями). Контрольну групу становили 29750 першопороділль, які народили живих дітей і з яких 318 отримали рецепти на НПЗП в І триместрі. Дані аналізували в залежності від терміну в тижнях від отримання рецепта на НПЗП до викидня з корекцією на вік матері. Співвідношення шансів (95%) у випадку 1-го тижня, 2-3 тижнів, 4-6 тижнів, 7-9 тижнів та 10-12 тижнів до викидня були наступними: 6,99 (2,75-17,74), 3,00 (1,21-7,44), 4,38 (2,66-7,20), 2,69 (1,81-4,00) та 1,26 (0,85-1,87), відповідно. Результати свідчать про асоціацію НПЗП з самовільним перериванням вагітності, оскільки співвідношення шансів зменшувалось при зростанні інтервалу між прийомом [отриманням рецепту] та викиднем.

Популяційне когортне дослідження 2003 року з охопленням 1055 вагітних аналізувало пренатальний вплив аспірину, НПЗП та ацетамінофену. 53 жінки (5%) повідомили про прийом НПЗП в період запліднення або при вагітності, з них в 13 відбувся самовільний викидень. Після корекції виявлено 80% зростання ризику самовільних викиднів при вживанні НПЗП (1,8 (%% ДІ 1,0-3,2). Більш того, асоціація була сильнішою, якщо препарати приймали в період запліднення або довше, ніж 1 тиждень. Аналогічні дані отримано для аспірину, але асоціація була слабшою, бо проаналізовано лише 22 випадки, з них 5 самовільних викиднів. Не виявлено асоціації з ацетамінофеном. Автори запропонували 2 механізми втрати вагітності при прийомі НПЗП. Перший пояснюється роллю простагландинів в імплантації, другий – роллю простагландинів в підтримці плацентарної перфузії.  Дослідження обмежувалось невеликою кількістю вагітностей з прийомом НПЗП та аспірину в період запліднення (N=18) або після запліднення (N=54) та нездатністю врахувати прийом інших препаратів.

Проспективне дослідження щодо прийому в І триместрі НПЗП визначало зв’язок  між ними (N=2557 немовлят з пренатальним впливом) та вродженими вадами. Після корекції співвідношення шансів для будь-якої вродженої вади становило 1,04 (95% ДІ 0,84-1,29), для вроджених вад серця (N=36) та орофаціальних розщілин (N=6) – 1,86 (95% ДІ 1,32-2,62) і 2,61 (95% ДІ 1,01-6,78), відповідно. Не виявлено конкретних препаратів, пов’язаних з вадами серця, але 5 з 6 випадків орофаціальних розщілин асоціювались з напроксеном, 1 – з ібупрофеном.

Повідомлення 2003 року на основі 3 Шведських реєстрів вагітностей включило 1142 немовлят з орофаціальними розщілинами (ізольовані або в комбінації з іншими вадами, за виключенням хромосомних аномалій). Серед них було 8 випадків з вживанням матерями напроксену при вагітності  – відносний ризик 2,72 (95%, ДІ 1,17-5,36).

Додаткові дослідження щодо можливої асоціації між прийомом НПЗП в І триместрі та вадами серця  повідомили суперечливі результати. Дослідження випадок-контроль стосовно м’язових дефектів міжшлуночкової перетинки не виявило значимої асоціації з вживанням НПЗП.

Дослідження  2003 року на основі вищезгаданих 3 Шведських реєстрів вагітностей проводилось для з’ясування асоціації з вродженими вадами серця. Порівнювали випадки вроджених вад серця  (без відомих хромосомних аномалій; N=5015)  порівнювали з контрольною групою, яку становили всі новонароджені Швеції за період 1995-2001 років (N=577730). Для НПЗП були виявлені наступні загальна кількість випадків впливу препарата, кількість випадків з вадами, співвідношення шансів (95%, ДІ): в цілому (7698; 80 випадків; 1,24, 0,99-1,55), для напроксену (1679; 24 випадки; 1,70, 1,14-2,54), диклофенаку (1362; 15 випадків; 1,30, 0,78-2,16), ібупрофену (4124; 37 випадків; 1,08, 0,78-1,05), аспірину (5920; 52 випадки; 1,01, 0,76-1,33). 5 випадків в групі напроксену були наступними: 2 немовлята транспозицією магістральних судин, 3 – з дефектами ендокардіальних подушок (адна дитина з обома вадами).

Канадське дослідження 2006 року, використавши вдвічі більшу базу даних (3 реєстри Квебеку,  N=36387), виявило підвищений ризик дефектів серцевих перетинок (3,34, 95% ДІ 1,87-5,98) у жінок, які отримали рецепт на НПЗП на ранніх термінах вагітності. Виявлено 93 немовлят з вродженими вадами (8,8%) від 1056 матерів, які отримали рецепти на НПЗП в І триместрі. В контрольній групі виявлено 2478 немовлят з вродженими вадами (7%) серед 35331 жінок, які не отримали таких рецептів. Співвідношення шансів становило 2,21 (95% ДІ 1,72-2,85), для дефектів серцевих перетинок – 3,34 (95% ДІ 1,87-5,98), серед останніх 61% склали дефекти міжпередсердної перетинки, 31% – міжшлуночкової. Найчастіше призначались наступні 5 НПЗП: напроксен (35%), ібупрофен (26%), рофекоксиб (15%), диклофенак (9%), целекоксиб (9%). Лише для ібупрофену було виявлено значиму асоціацію з підвищеним ризиком всіх вроджених вад [в цілому]. Дослідження не аналізувало перелік показів до призначення лікування, що, згідно з іншими повідомленнями, включає вірусні інфекції, які самі по собі впливають на виникнення вроджених вад серця.

Повідомляється про 24-річну жінку, яка приймала напроксен (550 мг приблизно двічі на тиждень), бісопролол (5 мг/день; бета-адреноблокатор), суматриптан (100 мг приблизно раз на тиждень; серотонінергічний препарат) для лікування мігрені в перші 5 тижнів вагітності. На 37 тижні проведено плановий кесаревий розтин жінки вагітною хлопчиком в сідничному передлежанні вагою 3125 грам з двобічною розщілиною губи та піднебіння, гіпертелоризмом, широким носом, двобічними асиметричними дефектами великих пальців стоп (відсутні та гіпоплазовані фаланги).

Дослідження в Ізраїлі не виявило підвищення частоти вроджених вад в цілому (серця, кістково-м’язової системи, центральної нервової системи, органів дихання, сечової та статевої систем, орофаціальних розщілин), пов’язаних з вживанням в період вагітності будь-якого з  НПЗП або ібупрофену, диклофенаку, індометацину, напроксену, етодолаку. Виявлено зростання частоти вад кістково-м’язової системи серед 114 вагітностей з призначенням інгібіторів циклооксигенази-1. Ця асоціація могла виникнути через множинні порівняння в даному дослідженні.

Інгібітори синтезу простагландинів можуть призводити до звуження артеріальної протоки у плода [закриття] з наступною легеневою гіпертензією. Більшість досліджень проводились, коли НПЗП призначались для токолізу*. Плід відносно менш чутливий до  такого впливу НПЗП до 34-35 тижнів. Однак, у трьох плодів, в тому числі 2 з двієнь, матері яких отримували напроксен протягом 2-6 днів у терміні 30 тижнів для спроби зупинити передчасні пологи, яка виявилась безуспішною, значно знизився рівень простагландину Е в плазмі. У дітей спостерігали персистуючу легеневу гіпертензію з вираженою гіпоксемією, збільшенням часу згортання крові,  гіпербілірубінемією, порушенням функції нирок. Одне немовля померло на 4-й день після народження, ймовірно, через субарахноїдальний крововилив; на автопсії виявлено коротку та звужену артеріальну протоку.

Повідомлення 2000 року інформує про жінку, яка приймала препарат напроксену в дозі 220 мг двічі на день протягом 4 днів безпосередньо перед народженням доношеного хлопчика вагою 3790 грам. Через 2 години після народження у дитини проявились типові ознаки персистуючої легеневої гіпертензії та закритої артеріальної протоки. Консервативне лікування покращило стан до 6 дня життя, у віці 6 тижнів життя хлопчик почувався добре і не мав ціанозу.

Повідомляється про жінку, яка приймала 1100 мг/день напроксену для лікування не уточненої міальгії  протягом ІІ триместру. У терміні 27 тижнів діагностовано маловіддя. У терміні 34 тижнів народилась дівчинка з діагностованою дизгенезією ниркових канальців. Автори припустили, що напроксен знижує  нирковий кровообіг у плода і спричиняє дизгенезію.

Повідомляється про новонародженого з гіпонатріемією та затримкою рідини після передозування напроксену мамою.

Створено реєстр для моніторингу результатів вагітностей з впливом напроксену в комплексі лікування аутоімунних захворювань: http://www.pregnancystudies.org/ongoing-pregnancy-studies/autoimmune-studies/

Застосування препарату під час вигодовування:  

Напроксен проникає до грудного молока в невеликій кількості. При аналізі вживання жінкою в період лактації напроксену в дозі 500 мг/день протягом 5 місяців виявлено, що немовля отримає на день максимально 0,36 мг препарату. До прикладу педіатрична щоденна доза напроксену становить 10 мг/кг/день.

Американська академія педіатрії вважає напроксен сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Напроксен та інші НПЗП можуть відігравати певну роль, принаймні, у виникненні одного типу непліддя. Пригнічення простагландинів ймовірно збільшує частоту синдрому лютеїнізації неовулюючого фолікула, при якому підвищується рівень прогестерону в сироватці і спостерігаються ановуляторні цикли. Експерименти над щурами та мавпами продемонстрували пригнічення овуляції, асоційоване з інгібіторами простагландинів індометацином (щури) та мелоксікамом (мавпи).

У жінок при ультразвуковому дослідженні розвитку фолікулів виявлено 5-разове зростання частоти вищезазначеного синдрому після прийому  певних НПЗП. Тривале лікування НПЗП, що можливе при хронічному болю та ревматоїдних станах, швидше за все асоціюється з таким протизаплідним ефектом.  У групі 245 жінок з ревматоїдним артритом НПЗП незалежно асоціювались з довшим періодом настання вагітності.

Іншим потенційним репродуктивним наслідком напроксену та подібних препаратів є зниження рівня простагландинів в спермі, що відзначили у щурів та в людини. Не встановлено залежного від препарату зменшення фертильності.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 29.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 08.07.2016 р.

Група/призначення:

Нестероїдний протизапальний препарат.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) – група різних за хімічною структурою препаратів, які мають протизапальну, анальгетичну, жарознижувальну та антиагрегатну дії.

Значною мірою їхня ефективність пов’язана зі здатністю пригнічувати синтез простагландинів* через вплив на фермент циклооксигеназу.

Покази: симптоматичне короткотривале лікування артрозів у стадії загострення та ревматоїдного артриту, інших артритів; первинна дисменорея.

Альтернативні назви / синоніми:

Метакам, мобік, моваліс, мелокс, рекокса.

Діюча речовина: мелоксикам.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Пригнічення синтезу простагландинів при вагітності призводить до внутрішньоутробного звуження [закриття] артеріальної протоки. При лікуванні в ІІІ триместрі, ближче до пологів, може виникати персистуюча легенева гіпертензія у новонароджених. Препарати цієї групи пригнічують настання пологів пролонгують вагітність, як в людини, так і у тварин.

Жінкам, які намагаються завагітніти, не слід приймати  будь-які інгібітори простагландинів, оскільки в різних видів тварин продемонстровано блокування імплантації бластоцисти цими препаратами.

Крім того, НПЗП асоціюються з самовільним перериванням вагітності та вродженими вадами: серця, орофаціальними розщілинами, гастрошизисом. Правда, ризик виникнення таких вад здається невисоким.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Плацентарний трансфер малоксикаму та його метаболітів продемонстровано у щурів. Репродуктивні дослідження проводились над щурами та кролями. Згідно з інструкцією до препарата лікування дозами, токсичними для матерів в період ембріогенезу, не порушувало розвитку ембріону, хоча пологи затримувались внаслідок властивості пригнічувати синтез простагландинів.  Використовували наступні дози у щурів та кролів: 4 мг/кг/день та 80 мг/кг/день, відповідно. Також відзначається зростання частоти дефекту міжшлуночкової перетинки у потомства кролів, які при вагітності отримували 60 мг/кг/день мелоксикаму, але ця інформація не була підтверджена при публікації результатів доклінічних досліджень. При введенні щурам на пізніх термінах вагітності та в період лактації значно нижчих доз (0,125 мг/кг/день) спостерігали зростання частоти мертвонароджень та смерті новонароджених.  Мелоксикам не порушував парування у щурів, але зменшував число сайтів імплантації при всіх дозах; найнижчою з яких була 1 мг/кг/день. Для порівняння, доза для людини становить 15 мг/день, що еквівалентно, виходячи з площі поверхні тіла, половині дози в 4 мг/кг/день у щурів та 1/65 дози в 60 мг/кг/день у кролів. Повідомляється про зменшення рівня настання вагітності у телиць, які отримували 0,5 мг/кг мелоксикаму. Лікування вагітних щурів та кролів в період ембріональної закладки серця та дефектів середньої лінії** максимально переносимими дозами не призводило до істотних порушень розвитку.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Невідомо, чи мелоксикам проникає до плаценти, але його молекулярна вага це припускає. У щурів такий трансфер продемонстровано.

Комбіноване популяційне когортне наглядове дослідження 2001 року оцінювало ризик несприятливих результатів вагітностей при прийомі НПЗП. Не виявлено асоціації з вродженими вадами, передчасними пологами, низькою вагою новонароджених. Проте виявлено зв’язок з самовільними викиднями. Подібне дослідження 2001 року не виявило асоціації з вродженими вадами в цілому, але з вродженими вадами серця та орофаціальними розщілинами. Крім того, дослідження 2003 року повідомляє про істотну асоціацію між прийомом НПЗП на ранніх термінах вагітності та самовільними викиднями.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про застосування мелоксикаму при лактації. Молекулярна вага препарата припускає його проникнення до грудного молока. Наслідки такого впливу на немовля невідомі, але інші препарати цієї групи американською академією педіатрії вважаються сумісними з грудним вигодовуванням (див. Ібупрофен).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):  

Мелоксикам та інші НПЗП можуть відігравати певну роль, принаймні, у виникненні одного типу непліддя. Пригнічення простагландинів ймовірно збільшує частоту синдрому лютеїнізації неовулюючого фолікулу, при якому підвищується рівень прогестерону в сироватці і спостерігаються ановуляторні цикли. Експерименти над щурами та мавпами продемонстрували пригнічення овуляції, асоційоване з інгібіторами простагландинів індометацином (щури) та мелоксікамом (мавпи).

У жінок при ультразвуковому дослідженні розвитку фолікулів виявлено 5-разове зростання частоти вищезазначеного синдрому після прийому  певних НПЗП. Тривале лікування НПЗП, що можливе при хронічному болю та ревматоїдних станах, швидше за все асоціюється з таким протизаплідним ефектом.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 05.07.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.07.2016 р.