ТРЕТИНОЇН (для місцевого застосування)

Група/призначення:

Вітамін/дерматологічний засіб. Це природний метаболіт ретинолу, належить до класу ретиноїдів, що включає природні і синтетичні аналоги, споріднені з вітаміном А.

Використовується системно як антинеопластичний препарат (див. статтю Третиноїн для системного застосування).

Альтернативні назви / синоніми:

Весаноїд (місцеве застосування), ретин А (місцеве застсоування), ретакніл.

Діюча речовина: третиноїн.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Підвищений рівень ретиноїдів, особливо в І триместрі вагітності, вважається тератогенним. При місцевому застосуванні рівень абсорбції вважається низьким (якщо не використовуються оклюзійні (герметичні) пов’язки) і тому не вважається, що ризик для плода підвищується. Хоча повністю виключити тератогенного ризику неможливо, бо деяка абсорбція все ж таки відбувається. Так, відомою є ретиноїдна/ізотретиноїнова ембріопатія (вади центральної нервової системи, краніофаціальні та кардіоваскулярні аномалії, аномалії тимусу) див. статтю Ізотретиноїн.

Поки інформації недостатньо, найкращою рекомендацією є уникнення призначення третиноїну в І триместрі. Проте, коли відбувається ненавмисне використання на ранніх термінах вагітності ризик для плода здається низьким, якщо взагалі існує.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Третиноїн спричиняв краніофаціальні аномалії у потомства щурів, кролів, мавп, які при вагітності системно отримували препарат. Також повідомляється про тератогенні та фетотоксичні ефекти в експериментальних тварин після місцевого лікування. Дози, які використовували в експериментальних тварин, були значно вищими від терапевтичних для людини.

Два виробники стверджують, що репродуктивні дослідження в експериментальних тварин продемонстрували двозначні результати. У щурів доза, яка в 200 разів перевищувала рекомендовану для місцевого лікування в людини, асоціювалась з вкороченням та перекрученням хвоста, а доза, яка в 2000 разів перевищувала терапевтичну – зі скелетними аномаліями  (коротка, викривлена плечова кістка; не повністю оссифікована тім’яна кістка). У кролів фетотоксичність спостерігали при дозах, які в 100 разів перевищували терапевтичні, а у 80 разів вищі асоціювались з куполоподібною формою голови та гідроцефалією, тобто аномаліями, характерними для ретиноїдної ембріопатії в цього виду тварин. Крім того, доза, яка в 91 раз перевищувала рекомендовану для людини терапевтичну, асоціювалась з підвищеною частотою розщілини піднебіння. На противагу цьому, інші дослідження з місцевим третиноїном у щурів та кролів з дозами в 100-200 разів вищими від рекомендованих для людини не продемонстрували тератогенного ефекту.

В повідомленні 1997 року інформується про фетотоксичність при місцевому та системному використанні третиноїну у вагітних щурів. Місцево використані дози ≥10 мг/кг/день (приблизно в 2000 рази вищі за терапевтичну)  не засвоювались і спричиняли виражену локальну та системну материнську токсичність. Аналіз результатів досліджень дозволив зробити висновок, що тільки найвища пероральна доза була токсичною. Пероральні дози третиноїну в 5 та 10 мг/кг/день не були токсичними для матері, але асоціювалися з підвищенням частоти додаткових ребер (5 мг/кг/день)  та розщілини піднебіння (10 мг/кг/день).

Залежну від дози материнську токсичність спостерігали у кролів, лікованих місцево кремом з третиноїном в дозах, в 10 та 100 разів вищих від рекомендованих клінічних для людини (500 мг 0,05% крему для дорослого вагою 50 кг еквівалентно 0,005 мг/кг/день). У всіх тварин ендогенний рівень третиноїну у матерів був нижчим від порогу визначення (5 нг/мл). Однак, після лікування  у кількох кролів визначався рівень  ретиноєвої кислоти та інших метаболітів. Материнська токсичність асоціювалась з підвищенням частоти абортів, резорбції плодів та зниженням їхньої ваги. Кілька джерел підсумували літературні дані стосовно тератогенності системного та місцевого третиноїну. Досліджували вплив дуже низьких пероральних доз на пресомітній стадії розвитку ембріону миші – найбільш чутливого періоду розвитку щодо формування ретиноїдної ембріопатії. При підвищенні дози від 0 до 1,25 мг/кг спостерігали зростання частоти мікрофтальмії, анофтальмії, колобоми райдужки. Ці дози були значно нижчими від тих, що використовуються при репродуктивних дослідженнях в більш пізніх періодах розвитку плода. Вищі дози призводили до екзенцефалії (2,5 мг/кг) та виражених краніофаціальних ефектів спектру голопрозенцефалії-апрозенцефалії (7,5 мг/кг).

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

При місцевому застосуванні третиноїну тератогенний ризик здається наближеним до нуля. Згідно з одним джерелом за 20 років використання місцево третиноїну не спостерігали випадків токсичності. На підтримку цієї думки підраховано, що навіть якби відбувалась максимальна абсорбція (приблизно 33%) при використанні 0,1% препарату в дозі 1 граму на день це призвело б до отримання 1/7 кількості вітаміну А, який засвоюється з типової пренатальної добавки вітаміну А.

При одному дослідженні виявлено, що 80% 0,1 % спиртового розчину після нанесення залишається на поверхні шкіри, а при нанесенні 0,1% мазі на спину з прикриттям оклюзійною пов’язкою (герметичною) на 16 годин тільки 50% препарату залишалось на шкірі та 6% виділялись з сечею протягом 56 годин.

Контрольоване дослідження з охопленням 215 вагітних, які використовували третиноїн місцево, та 430 жінок контрольної групи не виявило доказів підвищення ризику вроджених вад. Обмеженням даного дослідження був той факт, що в якості визначення застосування теретиноїну використали базу виписаних рецептів, що не дає змоги бути впевненим у проведенні такого лікування і в разі його проведення тривалість та дози залишаються невідомими.

Два невеликі проспективні когортні дослідження щодо 200 вагітностей з використанням місцево третиноїну в І триместрі не виявили підвищення ризику вроджених вад.

Спільне дослідження 11 тератологічних інформаційних служб повідомило про відсутність зростання ризику великих та малих аномалій чи спонтанних абортів у дітей 235 вагітних з місцевим впливом ретиноїдів. Це були наступні препарати: третиноїн (N=143), ізотретиноїн (N=52), адапален (N=24), ретиноєва кислота (можливо, це теж був третиноїн, N=10), мотретинід (N=1), комбінація ретиноїдів (N=5). Автори повідомляють про 2-3-разове зростання частоти вроджених вад розвитку, проте якість та повнота проведених досліджень поставлені під сумнів іншими дослідниками.

Доступні 5 повідомлень про вроджені вади у новонароджених, чиї матері використовували третиноїн  в І триместрі вагітності:

1) Жінка використовувала крем третиноїн 0,05% за 1 місяць до останньої менструації та протягом перших 11 тижнів вагітності. У доношеної дівчинки із затримкою внутрішньоутробного розвитку (вага 2620 грам, <3 перцентиля; ріст 49 см, 25 перцентиль; окружність голови 32,5 см, 3 перцентиль) виявлено здавлене гіпопластичне праве вухо з атрезією зовнішнього слухового проходу, тобто, зміни, які спостерігаються при надлишку препаратів групи вітаміну А; інших вад розвитку та хромосомних аномалій при обстеженні в дитини не виявлено.

2) Жінка використовувала безрецептурний спиртовий розчин 0,05% третиноїну для лікування виражених вугрів обличчя (акне). У новонародженої дівчинки діагностовано множинні вроджені вади розвитку: супраумбілікальну килу, діафрагмальну килу, декстрапозицію серця, редукційну ваду правої верхньої кінцівки.

3) У 1998 році повідомили про результат вагітності жінки, яка до вагітності та протягом 2 перших місяців вагітності лікувала вугрі обличчя спиртовим розчином 0,05% третиноїну та бензоїл пероксидом (2,5%; препарат для місцевого лікування вугрів). Також жінка приймала доксициклін (антибіотик тетрациклінового ряду) в дозі 200 мг/день, термін вагітності та тривалість прийому невідомі. У терміні 5 місяців вагітності при ультразвуковому дослідженні діагностовано аномалії серця та кисті. Дівчинка вагою 2800 грам, ростом 48 см та з нормальним каріотипом (46,ХХ) народилась в термін з наступними вадами: коарктацією аорти, гіпоплазією лівої кисті, малими зовнішніми слуховими проходами. Автори зазначили, що одна з аномалій характерна для ретиноїдної ембріофетопатії і припустили, що кералітичний ефект бензоїл пероксиду посилює абсорбцію третиноїну, але наголошують, що асоціація може бути випадковою.

4) Важкі вроджені вади у доношеної дівчинки, чия мама застосовувала третиноїн (0,05%) двічі на день для лікування акне на обличчі до та протягом вагітності. Як вважається, дефекти відповідають порушенню міграції клітин нервового гребня і були наступними: краніофаціальні (розщілина губи та піднебіння, злиття/зрощення очних щілин,  гіпертелоризм, вдавлене перенісся, зменшена ліва ніздря) та аномалії центральної нервової системи (дизгенезія зорових трактів, аріненцефалія (гіпоплазія нюхових цибулин, борозен, трактів), агенезія мозолистого тіла, гіпоплазія мозочка, стеноз водогону з гідроцефалією).

5) Доношений хлопчик вагою 4090 грам з відсутністю правого вуха та зовнішнього слухового проходу. Мати наносила місцево третиноїн (0,025%) на обличчя та велику частину спини до вагітності та протягом 2-3 місяців вагітності. При вагітності жінка приймала вітаміни. До запліднення батько дитини приймав ізотретиноїн. Обстеження дитини у віці 16 та 20 місяців продемонструвало когнітивні порушення; ожиріння; кальцифікати в правій задній півкулі головного мозку та зменшення її об’єму, віддалений інфаркт глибоких базальних гангліїв, фокальну атрофію, енцефаломаляцію тім’яно-потиличної долі, також аномалії задньої мозкової артерії та її гілок.

У 1994 році повідомили наступні результати проспективного нагляду за 60 завершеними вагітностями  з впливом третиноїну в І триместрі: 53 народжені живими (1 двійня), 3 втрачені з-під нагляду, 4 спонтанні аборти, 1 медичний аборт. Не виявлено характерних для ретиноїдної ембріопатії вроджених вад, за винятком 1 випадку, коли мама приймала також і ізотретиноїн.

За період з 1969 до 1993 року до FDA надійшла інформація про 25 вроджених вад з впливом третиноїну в І триместрі, з них 5 випадків голопрозенцефалії (передня мозкова бульбашка не розділена на дві симетричні півкулі; великий мозок залишається єдиним утворенням і шлуночкова система представлена однією загальною порожниною). Шість інших випадків голопрозенцефалії були пов’язані з іншими похідними вітаміну А: ізотретиноїном (N=4), етретинатом (N=1) та надвисокими дозами вітаміну А (N=1). На противагу цьому серед 8700 надісланих до FDA повідомлень про вроджені вади, не асоційовані з прийомом ретиноїдів, запідозрено тільки 19 випадків голопрозенцефалії. Також проаналізовано результати 1120 вагітностей з очевидним впливом ретиноїдів в І триместрі. В останній групі діагностовано 49 вроджених вад (на очікуваному рівні) без жодного випадку голопрозенцефалії. Такі двозначні дані, надані FDA, щодо використання ретиноїдів в І триместрі та підвищеного ризику вроджених вад можуть відображати наступне: вплив різних доз третиноїну в критичні періоди чи збільшення системної абсорбції препарату при місцевому застосуванні; вибіркове надання FDA інформації про несприятливі результати вагітностей.

Повідомлення 1993 року підсумувало дані, отримані системою охорони здоров’я Сієтлу, штат Вашингтон, США (Group Health Cooperative of Puget Sound, Washington) щодо впливу місцево застосованого третиноїну в І триместрі на формування вроджених вад. Порівнювали 215 жінок, які народили живих або мертвих дітей і які, як вважається, зазнали впливу третиноїну на ранніх термінах вагітності та 430 жінок контрольної групи без впливу третиноїну, які народили живих або мертвих дітей в цих самих пологових установах. В основній групі виявлено 4 великі вроджені вади (1,9%), в контрольній – 11 (2,6%). В основній групі діагностовано наступні вади: гіпоспадію, крипторхізм, деформацію стопи (metatarsus adductus), езофагеальний рефлюкс. Автори дійшли висновку про відсутність асоціації між місцево застосовуваним третиноїном та вродженими вадами.

Коротке повідомлення 1997 року надає результати проспективного контрольованого обсерваційного дослідження, яке порівнювало наслідки вагітностей 94 жінок, які застосовували місцево третиноїн при вагітності з результатами 133 жінок, які не використовували третиноїн та інші відомі тератогени. Жінки обох груп звертались до тератологічної інформаційної служби в період 1988-1996 років. Не виявлено різниці між групами за наступними показниками/частотою: народженими живими, самовільними викиднями, медичними абортами, великими вродженими вадами, тривалістю вагітності, кесаревим розтином, вагою новонароджених (крім дитини з контрольної групи вагою 5396 грам). Зареєстровано вроджені вади в 2 немовлят третиноїнової групи: двостулковий аортальний клапан та диспластичні нирки. Ці вади не характерні для ретиноїдної ембріопатії. В контрольній групі діагностовано 4 вроджені вади розвитку: стеноз аортального клапану, 2 випадки вивиху кульшового суглобу, атрезію ануса.

Застосування препарату під час вигодовування.

Вітамін А та, ймовірно, третиноїн, є нормальними компонентами грудного молока.

При місцевому застосуванні незначна абсорбція перешкоджає проникненню до грудного молока клінічно значимої кількості препарату. Тому місцеве використання третиноїну в період грудного вигодовування не представляє ризику для немовляти, як вважається.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 28.08.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 29.08.2016 р.