ТИПРАНАВІР

Група/призначення:

Противірусний засіб. Інгібітор ВІЛ-протеази з активністю проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ). Непептидний інгібітор протеази ВІЛ-1, інгібує реплікацію вірусу шляхом попередження дозрівання вірусних частинок.

Інгібітори протеази — це група антиретровірусних препаратів, механізм дії яких полягає у блокуванні ферменту вірусу ВІЛ — протеази, який необхідний для розщеплення поліпротеїнових попередників вірусу на окремі білки, що входять у склад вірусу та порушують утворення білків вірусного капсиду.

Покази: ВІЛ-1 інфіковані дорослі і діти старше 2 років у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами, особливо з ритонавіром. Типранавір та ритонавір поєднують, оскільки типранавір первинно метаболізується CYP3A*, а ритонавір інгібує CYP3A, що суттєво підвищує концентрацію типранавіру в плазмі (дарунавір та лопінавір також комбінуються з ритонавіром для цих цілей). В присутності ритонавіру метаболізм є мінімальним.

Альтернативні назви / синоніми: аптивус.

Діюча речовина: типранавір.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід застосування в І триместрі дуже обмежений, щоб прогнозувати ризик для плод. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик. Якщо препарат призначено, то його не слід відміняти при настанні вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. При введенні вагітним щурам на стадії раннього ембріонального розвитку дози 500/200 мг типранавіру/ритонавіру двічі на день, яка приблизно відповідає рекомендованій для людини, не виявлено порушень. Не виявлено тератогенних наслідків у щурів та кролів при введенні типранавіру в дозах 1,1 та 0,1 від рекомендованої для людини, відповідно. Токсичність для плодів щурів (затримка оссифікації грудини та зменшення ваги) спостерігали при дозі 0,8 та вищій від рекомендованої для людини. Ця ж доза викликала затримку розвитку у щуренят при подальших спостереженнях та материнську токсичність. У щурів та кролів не спостерігали наслідків у плодів та токсичності при дозах 0,2 та 0,1 від рекомендованої для людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи типранавір проникає через плаценту. Його молекулярна вага, мінімальний метаболізм, період напіввиведення це припускають, проте високий рівень зв’язування з білками  буде обмежуючим фактором.

Повідомляється про 33-річну вагітну в терміні 27 тижнів з резистентною до медикаментів ВІЛ-інфекцією. Вона отримувала наступні препарати: ставудин, тенофовір, лопінавір/ритонавір (всі противірусні препарати для лікування ВІЛ інфікованих у складі комбінованої антиретровірусної терапії), але ефект був слабкий. Терапію змінили на зидовудин, ламівудин, абакавір, тенофовір, енфувіртид (всі противірусні препарати для лікування ВІЛ-інфекції у складі комбінованої антиретровірусної терапії) та типранавір/ритонавір. Пацієнтку госпіталізували в спеціалізований центр, у терміні 34 тижнів збільшили дозу зидовудину. Шляхом кесарського розтину народилась здорова дитина. Жодних доказів ВІЛ не виявлено при народженні та у віці 6 і 26 місяців.

У 1998 році FDA видав інформацію для громадської охорони здоров’я щодо асоціації між інгібіторами протеаз та цукровим діабетом. Оскільки вагітність є фактором ризику по гіперглікемії, існувала стурбованість, що ці антиретровірусні препарати будуть посилювати цей ризик. Інструкція до препаратів також звертає увагу на потенційний ризик розвитку діабету, що виник вперше, погіршенню вже існуючого діабету та гіперглікемії у пацієнтів з ВІЛ, які отримують таке лікування.

Повідомлення 2000 року наводить результати 34 вагітностей з лікуванням інгібіторами протеази в порівнянні з 41 контрольною вагітністю для вивчення питання ризику діабету. Не знайдено асоціації між інгібіторами протеази та зростанням частоти гестаційного діабету.

У Реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry) за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими,  які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату. Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95% ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95% ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо типранавіру, то було виявлено 5 випадків вроджених вад (4 в І триместрі, 1 в ІІ-ІІІ) в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу та дефектами нервової трубки.

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічного висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування за винятком ефавірензу. Вагітні, які отримують інгібітори протеази, повинні моніторуватися щодо гіперглікемії. У 2010 році також видано оновлені рекомендації щодо використання антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування, повинні продовжувати його протягом вагітності і, незалежно від попередніх препаратів, зидовудин рекомендовано призначати інтранатально для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про лікуванням типранавіром при лактації. Молекулярна вага, мінімальний метаболізм, період напіввиведення (6 годин) припускають, що препарат проникає в грудне молоко. Наслідки цього для немовлят невідомі.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У щурів не виявлено порушення фертильності при дозах, близьких до рекомендованих для людини 500/200 мг типранавір/ритонавір двічі на день.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 09.09.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 05.10.2015 р.