ПРОПІЛТІОУРАЦИЛ

Група/призначення: антитиреоїдний препарат.

Покази: тиреотоксикоз, підготовка до хірургічного лікування тиреотоксикозу, підготовка до лікування радіоактивним йодом.

Див. статтю Гіпертиреоз та вагітність.

Альтернативні назви / синоніми: пропіцил.

Діюча речовина: пропілтіоурацил.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для ембріону/плода.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід застосування у людини не свідчить про підвищення ризику вроджених вад розвитку, однак, може виникати пошкодження щитоподібної залози плода та новонародженого.

Пропілтіоурацил застосовується для лікування гіпертиреозу в період вагітності з 1940 років. Препарат попереджає синтез тиреоїдних гормонів та пригнічує периферичну дейодинацію левотироксину (Т₄) до ліотироніну (Т₃).

Пропілтіоурацил більшістю лікарів вважається препаратом вибору серед антитиреоїдних для лікування гіпертиреозу в період вагітності, але оскільки нечасто можливий гепатотоксичний вплив, не всі лікарі підтримують таку думку. Останні рекомендують призначати пропілтіоурацил жінкам з алергією або непереносимістю метимазолу або використовувати в І триместрі пацієнткам з хворобою Грейвса*.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Препарат не був тератогенним в експериментальних тварин, але спостерігали несприятливі ендокринні наслідки у новонароджених після індукованого пропілтіоурацилом гіпотиреозу.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Пропілтіоурацил проникає через плаценту і може спричиняти зоб у плода. 4 жінки перед терапевтичним абортом прийняли одноразово 15 мг ³⁵S-міченого препарату перорально за 2 години до переривання. В тканинах плода виявили 0,0016-0,0042% дози (сироватку у плодів терміном 8 тижнів не вдалось отримати). При 2 інших вагітностях у терміні 12 та 16 тижнів співвідношення сироваток плода : матері становило 0,27 та 0,35, відповідно; з дозою для плодів 0,020 та 0,025%.

Дослідження 1986 року описує фармакокінетику пропілтіоурацилу в 6 вагітних жінок з гіпертиреозом. Концентрація препарату в сироватці поступово знижувалась протягом ІІІ триместру. В пологах в 5 пацієнток через 1-9 годин після останньої дози 100-150 мг середня концентрація в сироватці матері становила 0,19 мкг/мл (<0,02-0,52 мкг/мл), а в пуповинній крові 0,36 мкг/мл (0,03-0,67 мкг/мл); співвідношення пуповина : сироватка матері – 1,9.

Первинним ефектом впливу на плід при трансплацентарному пасажі пропілтіоурацилу є виникнення помірного гіпотиреозу, якщо це відбувається перед пологами.  Це, зазвичай, зникає через кілька днів без лікування. Клінічно гіпотиреоїдний стан може спостерігатися у вигляді зобу у новонародженого і є результатом підвищеного рівня гіпофізарного тиреотропіну плода. Частота зобу у плодів після лікування пропілтіоурацилом у повідомлених випадках становить приблизно 12% (29/241). Деякі з цих випадків могли бути обумовлені паралельним вживанням йодидів. Використання пропілтіоурацилу на ранніх термінах вагітності не призводить до виникнення зобу у плода, оскільки його щитоподібна залоза не продукує гормони приблизно до 11-12 тижнів вагітності. Зоб внаслідок впливу пропілтіоурацилу зазвичай невеликий і не перекриває дихальні шляхи як при індукованому йодом зобі. Однак, доступні два повідомлення про індукований пропілтіоурацилом зоб у новонароджених достатньо великих розмірів, що спричинило здавлення трахеї і смерть немовляти, а в другої дитини  – до виникнення помірного дистрес синдрому. У двох інших плодів з впливом препарату клінічний гіпотиреоз був присутній при народженні з наступною затримкою розумового та фізичного розвитку. Одне з цих немовлят також зазнало пренатального впливу високих доз йодиду при вагітності. Індукований пропілтіоурацилом зоб не передбачуваний і не залежний від дози, тому слід призначати найменшу можливу дозу в ІІІ триместрі.

Вроджені аномалії виявлено у 7 новонароджених з пренатальним впливом пропілтіоурацилу, що відповідає популяційній частоті. Вважається, що асоціація між препаратом та вродженими вадами відсутня. Є думка, що гіпертиреоз у матері може бути причиною вродженої патології. Описані наступні вроджені вади: вроджений вивих кульшового суглобу, крипторхізм, м’язова гіпотонія, синдактилія кистей та стоп (також вплив радіоактивного йоду), гіпоспадія, атрезія аорти, атрезія хоан.

Велике проспективне дослідження охопило 25 пацієнток, які зазнали впливу ≥1 нейодовмісного тиреоїдного супресанту в І триместрі, 16 з них приймали пропілтіоурацил. Всього виявлено 4 дітей з не специфічними вадами, що припускає тератогенність цих препаратів. Однак, через захворювання матері та прийом інших препаратів (метимазол (9 жінок), інші тіоурацилові похідні (2 жінки) не можна визначити зв’язок між пропілтіоурацилом та вродженими аномаліями. Ці дані потребують незалежного підтвердження.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 35 новонароджених, які зазнали впливу пропілтіоурацилу  в І триместрі. Зареєстровано 1 (2,9%) велику вроджену ваду розвитку при очікуваній одній – гіпоспадія.

У 1990 році повідомили про немовля з гепатитом, який міг бути викликаним плацентарним трансфером пропілтіоурацилу.

У 1990 році повідомили про немовля з гепатитом, який міг бути викликаним плацентарним трансфером пропілтіоурацилу.

У 1992 році повідомили результати ретроспективного аналізу вагітностей з гіпертиреозом, при яких призначався метимазол (N=36) або пропілтіоурацил (N=99). В одного немовляти (2,8%) з метимазолової групи виявлено вроджену ваду (пахову килу), в групі пропілтіоурацилу – в 3 (3,0%) дітей (дефект міжшлуночкової перетинки, стеноз легеневої артерії, персистуючу артеріальну протоку в доношеної дитини). Дефектів шкіри голови не виявляли.

Рев’ю 2002 року щодо впливу на плід антитиреоїдних препаратів дійшло висновку, що ризик вроджених вад при прийомі пропілтіоурацилу не підвищується при порівнянні з контрольною нелікованою групою. Однак, пропілтіоурацил з більшою ймовірністю, ніж метимазол призводить до пригнічення функції щитоподібної залози плода, що може призвести до гіперплазії щитоподібної залози та зобу. Пригнічення функції щитоподібної залози плода виникає у 1-5% новонароджених матерів, лікованих пропілтіоурацилом.

У 2001 році данські дослідники виявили підвищення частоти вроджених вад розвитку у дітей з впливом як метимазолу/карбімазолу, так і пропілтіоурацилу, а також при вагітностях, коли жінок переводили з останнього препарату на метимазол/карбімазол після І триместру. Метимазол/карбімазол і пропілтіоурацил асоціюються з мальформаціями сечової системи, пропілтіоурацил – з вадами обличчя та шиї. У дітей з пренатальним впливом метимазолу/карбімазолу діагностували атрезію хоан, атрезію стравоходу, омфалоцеле, аномалії омфаломезентеріального тракту, аплазію шкіри (комбінований скорегований ризик 21,8, 95% ДІ 13,4-35,4). Аналіз цих даних свідчить, що 2-3% дітей з пренатальним впливом антитиреоїдних препаратів, включно з пропілтіоурацилом, мали вроджені вади розвитку. Вищий ризик діагностували при впливі препаратів протягом 6-10 тижня вагітності.

Ретроспективне японське дослідження 2012 року порівнювало вроджені аномалії у дітей жінок з хворобою Грейвса, яких лікували метимазолом або пропілтіоурацилом з тими, що не отримували лікування в І триместрі. Не виявили підвищення загальної частоти великих вроджених вад в групі пропілтіоурацилу (1,9%; 21/1399) в порівнянні з контрольною групою (2,1%; 40/906; р=0,709). Нелікований гіпертиреоз в І триместрі не підвищує частоти вроджених вад розвитку.

Раніше пропагувалась комбінована терапія тиреоїдними-антитиреоїдними препаратами, але зараз вона вважається недоречною через наступні причини: 1) використання тиреоїдних гормонів може потребувати вищих доз антитереоїдних препаратів; 2) плацентарний трансфер левотироксину та ліотироніну є мінімальним і недостатнім для зворотнього гіпотиреозу у плода.

Дослідження 1992 року повідомило про відсутність різниці щодо інтелектуальних здібностей дітей 31 матері з тиреотоксикозом, лікованої в період вагітності метимазолом (N=15) або пропілтіоурацилом (N=16) при порівнянні з контрольною групою дітей без такого впливу. Жодна дитина не мала гіпотиреозу чи зобу при народженні. Не було різниці між антитиреоїдними препаратами та кореляції між дозою та рівнем розумового розвитку.

Згідно з багатьма джерелами пропілтіоурацил є препаратом вибору при вагітності, але деякі вчені занепокоєні його можливою гепатотоксичністю. Пропілтіоурацил широко використовується в Північній Америці, а метимазол – в Європі, Південній Америці та Азії.

Застосування препарату під час вигодовування:

Пропілтіоурацил проникає до грудного молока в невеликій кількості. При введенні пацієнтці 100 мг радіоміченого пропілтіоурацилу співвідношення молоко : плазма було сталим протягом 24 годин – 0,55, що становить 0,077% отриманої радіоактивної дози. В другому дослідженні 9 пацієнток отримали перорально 400 мг. Середній рівень в плазмі та молоці на 90 хвилині становив 7,7 та 0,7 мкг/мл, відповідно. Середня кількість, яка проникла до грудного молока за 4 години становила 99 мкг – 0,025% від загальної дози. Одна мама отримувала 200-300 мг на день в період грудного вигодовування дитини. В жодного з немовлят не виявлено змін показників функції щитоподібної залози.

Виходячи з цих двох повідомлень пропілтіоурацил  не представляє істотного ризику для немовлят на грудному вигодовуванні, але необхідно періодично моніторувати функцію щитоподібної залози дітей. Рев’ю 1987 року щодо антитиреоїдних препаратів при лактації визнало пропілтіоурацил препаратом вибору, оскільки він іонізується до фізіологічного рН, зв’язування з білками становить 80%, що разом обмежує трансфер до грудного молока.

Дослідження 2000 року виявило, що порада лікаря була єдиним істотним предиктором для жінки обирати грудне вигодовування на фоні лікування пропілтіоурацилом. В післяпологовому періоді порівняли 36 жінок з гіпертиреозом, які потребували лікування пропілтіоурацилом, 30 жінок, які вже не потребували такого лікування, та 36 здорових жінок з контрольної групи. Бажання вигодовувати дитину в цих групах було наступним: 44%, 83% та 83%, відповідно. 15 жінкам з групи пропілтіоурацилу поради щодо грудного вигодовування надали 22 лікарі (20 рекомендували, 1 був проти, 1 сумнівався). Серед тих жінок з групи пропілтіоурацилу, які годували дітей сумішами 11 отримали пораду від 17 лікарів (4 рекомендували грудне вигодовування, 12 були проти, 1 сумнівався).

Американська академія педіатрії класифікує пропілтіоурацил як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 28.10.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 29.10.2017 р.