НІФЕДИПІН

Група/призначення:

Блокатор кальцієвих каналів, селективний антагоніст іонів кальцію.

Блокатори кальцієвих каналів (антагоністи кальцію) — це гетерогенна група лікарських препаратів, що мають антиангінальні та антигіпертензивні властивості, однаковий механізм дії — блокування повільних кальцієвих каналів L-типу, які розміщені в міокарді, провідній системі серця та в гладких м’язах судин.

Покази: комбінована терапія ішемічної хвороби серця (стабільна стенокардія, вазоспастична стенокардія) та артеріальної гіпертензії.

Альтернативні назви / синоніми: адалат, прокардія.

Діюча речовина: ніфедипін.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Ніфедипін та інші блокатори кальцієвих каналів порушують ембріональний розвиток в кількох видів експериментальних тварин. Досвід застосування у людини обмежений, але препарат використовується на пізніх термінах вагітності для токолізу* та лікування гіпертензії у вагітних. Виходячи з результатів двох досліджень ніфедипін не вважається великим тератогеном для людини. Однак, побічні реакції спостерігались при поєднанні з внутрішньовенним введенням магнію сульфату.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Існують побоювання щодо вживання блокаторів кальцієвих каналів на ранніх термінах вагітності. Багато процесів ембріогенезу у тварин здаються кальцій-залежними і блокуються антагоністами кальцію, а саме: розвиток сомітів, формування оптичної чашки, та, ймовірно, організація морули.

Тератологічні дослідження у кролів продемонстрували зростання частоти дефектів пальців у потомства з пренатальним впливом ніфедипіну, нітрендипіну, фелодипіну та гідралазину (вазодилятатор). Ці дефекти включали редукцію, відсутність, деформацію дистальних фаланг в асоціації з аномальними диференціацією хряща та оссифікацією.

Вважається, що аномалії були швидше вторинними до зниження матково-плацентарного кровотоку, аніж внаслідок прямого впливу препарату на фаланги. Однак, експерименти у щурів припустили, що гіперфалангізм (додаткові фаланги) можуть бути спричинені впливом ніфедипіну на кальцієві канали мезенхімальних клітин зародку кінцівки.

Високі дози ніфедипіну та інших блокаторів кальцієвих каналів підвищували частоту вад серця та скорочень, але не порушували ритму у щурів. Використання ніфедипіну при вагітності в овець асоціювалось з кардіоваскулярними змінами, включно з гіпотензією та зменшенням маткового кровотоку, однак, у плодів овець відмічали гіпоксемію та ацидемію, пропорційні зменшенню маткового кровотоку, що припускає незалежний вплив препарату на оксигенацію плоду.

Лікування нікардипіном, подібним препаратом, вагітних кролів призводило до аналогічних змін та зниженням маткової перфузії.

Токоліз ніфедипіном у макак-резус асоціювався з істотним ацидозом та гіпоксемією у плода.

Хоча аналогічних ефектів не спостерігали при інших дослідженнях у щурів та кіз, доступні дані припускають, що  циркуляторні зміни після призначення блокаторів кальцієвих каналів можуть бути несприятливими для зародку.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 37 новонароджених, які зазнали впливу ніфедипіну в І триместрі вагітності. Зареєстровано 2 (5,4%) великі вроджені вади при очікуваних двох. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (серцево-судинної системи, полідактилії, розщілини хребта, орофаціальних розщілин, редукційних вад кінцівок, гіпоспадії), серед яких виявлена 1 кардіоваскулярна вада, при очікуваних 0,5.

Аналіз повідомлень, наданих до FDA щодо пренатального застосування ніфедипіну в період 1981-2000 років виявив 15 випадків вроджених вад розвитку. В 4 випадках це були аномалії кінцівок, включно з двома випадками дефектів фаланг. Два випадки аномалій зубів виникли при застосуванні ніфедипіну на пізніх термінах вагітності в комбінації з іншими антигіпертензивними препаратами. На основі цих випадків не можливо встановити причинно-наслідкового зв’язку.

Рандомізоване клінічне дослідження не виявило істотного зростання частоти вроджених вад, зменшення ваги, затримки розвитку при постнатальному спостереженні в групі 94 дітей віком 18 місяців, чиї матері отримували ніфедипін для лікування гіпертензії у терміні 12-34 тижнів вагітності.

Повідомляється про 67 випадків пренатального випливу ніфедипіну (за літературними даними та від виробника). В 22 випадках препарат приймався в І триместрі. Нормальні результати зареєстровано у 41 випадку (61%). Аномалії включали: по одному випадку неонатального захворювання нирок та затримки росту, 2 спонтанні аборти плодами з вадами, 3 мертвонародження, 3 неонатальні смерті, 7 неуточнених неонатальних проблем.

У 1988 році повідомили про дослідження в групі 9 вагітних з гіпертензією, які в ІІІ триместрі приймали 5 мг ніфедипіну сублінгвально і яких порівнювали з 9 вагітними з гіпертензією, що отримували плацебо. Жінок рандомізували на групи, але лікування не призначалось сліпо. В групі ніфедипіну відзначали істотне зниження як артеріального тиску у матерів, так і перфузії в матковій артерії, але видимих ознак зниження матково-плацентарного кровотоку не спостерігали.

Ніфедипін призначають в ІІ та ІІІ триместрах для лікування важкої гіпертензії. Не спостерігали змін серцевого ритму у плодів після зниження кров’яного тиску у матері, як і інших несприятливих наслідків у плодів та новонароджених.

У 1987 році 23 жінкам з артеріальною гіпертензією різної етіології (4 гестаційні, 17 есенціальні, 1 ниркова, 1 на фоні системного червоного вовчака), яка не відповіла на терапію першої лінії (атенолол (бета-блокатор), метилдопа (антиадренергічний засіб), гідралазин (вазодялятатор), призначили ніфедипін повільного вивільнення як додаток до терапії – 40-120 мг/день (N=22) або 40 мг/день ніфедипіну (N=1) як початкова терапія. Хороший контроль кров’яного тиску досягнуто у 20 жінок. Середня тривалість лікування становила 8,75 тижнів (1-24 тижні). Повідомляється про 3 випадки неонатальної смерті (частота 130/1000), але жодний з них не можна віднести до впливу лікування. Середній термін на момент пологів становив 35 тижнів (29-39 тижнів), а 15 (71%) з 21 народжених живими народились шляхом кесаревого розтину. Доступна інформація про 22 немовлят, серед яких повідомили про високу частоту затримки розвитку: у 9 (41%) вага на рівні або нижча на 3-й перцентиль, а у 20 (91%) – на рівні або нижче 10 перцентилю. Автори не змогли визначити, чи такі результати спричинені важким захворюванням матері, препаратами або поєднанням цих факторів.

Ніфедипін призначається для токолізу. Так, про це повідомляють 3 дослідження з охопленням 31 жінки. Одна жінка приймала ніфедипін в дозі 20 мг/день в комбінації з тербуталіном (бета-адреноміметик) протягом 55 днів.

У 1986 році повідомили результати дослідження в групі 60 жінок із загрозою передчасних пологів. Були включені жінки з одноплідною вагітністю, інтактними мембранами, у терміні 20-35 тижнів вагітності, при скороченні матки, принаймні, раз на 10 хвилин і якщо відкриття шийки матки було <4 см. Серед виключень були викидні ІІ триместру та передчасні пологи в анамнезі. Жінок рівномірно поділили на 3 групи: з лікуванням ніфедипіном, ритодрином (бета-адреноміметик) та без лікування. Доза ніфедипіну становила 30 мг перорально з наступним веденням 20 мг кожні 8 годин протягом 3 днів. Ритодрин призначався внутрішньовенно, а далі перорально протягом 48 годин. Пологи наступили через наступну кількість днів від початку лікування в 3 групах: 36,3; 25,1 та 19,3, відповідно. Ускладнень не спостерігали в жодного з немовлят, в тому числі і при огляді у віці 5-12 місяців.

Англійська аннотація французького дослідження щодо 213 вагітних, які приймали ніфедипін для токолізу продемонструвала несприятливі кардіореспіраторні епізоди в 8,9%, включно з 6 випадками набряку легень або перевантаженням. Тиск крові у матерів істотно знижувався, а частота серцевих скорочень у матері та плода значно підвищувалась на фоні лікування.

Подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження з охопленням 406 жінок, в яких не наступили пологи через 48 годин після токолізу та отримання стероїдів були рандомізовані для отримання або 80 мг ніфедипіну, або плацебо протягом 12 днів. Немовлят наглядали до 6-місячного віку. Ніфедипін не призводив до статистично значимого зменшення несприятливих перинатальних результатів, включно з перинатальною смертністю, хронічними захворюваннями легень, неонатальним сепсисом, внутршньошлуночковими кровотечами >ІІ ступеня, перивентрикулярною лейкомаляцією >І ступеня, некротизуючим ентероколітом. Додаткові дослідження  визначили, що використання ніфедипіну  в порінянні з іншими токолітиками не покращує наступних показників: подовження часу настання пологів, неонатальної захворюваності та смертності.

Повідомляється  про клінічно значиму взаємодію ніфедипіну з магнію сульфатом. Жінка у терміні 32 тижнів із загрозою передчасних пологів отримувала 60 мг ніфедипіну перорально протягом 3 годин, а далі 20 мг кожні 8 годин. Через 12 годин повторились скорочення матки і було призначено внутрішньовенно магнію сульфат, але після введення 500 мг з’явилась виражена м’язова слабкість, яка проявилась наступними симптомами: в’ялі рухи кінцівок, утруднене ковтання, парадоксальне дихання, неможливість підняти голову з подушки. Ці явища пройшли через 25 хвилин після припинення введення магнію сульфату. Вважається, що ніфедипін посилює нервово-м’язову блокуючу дію магнію сульфату. В іншому випадку 2 жінок госпіталізували через гіпертензію у 30 та 32 тижні вагітності. В обох випадках не було ефекту від лікування метилдопою перорально (2 грами) та магнію сульфату внутрішньовенно (20 грам) на день. Тому призначили ніфедипін перорально в дозі 10 мг і через 45 хвилин наступив значний гіпотензивний ефект. До введення ніфедипіну тиск крові становив 150/110 та 140/105 мм рт. ст., відповідно, а тоді знизився до 80/50 та 90/60 мм рт. ст. у 2 жінок, відповідно. Через 25-30 хвилин показники артеріального тиску повернулись до попереднього рівня. Обидва немовлята народились після епізодів гіпотензії, але вижило тільки одне.

У 1996 році повідомили результати проспективного мультицентрового когортного дослідження в групі з 78 жінок (3 двійні) з впливом блокаторів кальцієвих каналів у І триместрі, з них в 44% – ніфедипіну. При порівнянні з контрольною групою не виявлено підвищення частоти вроджених вад розвитку.

 Застосування препарату під час вигодовування:

Ніфедипін проникає до грудного молока в невеликій кількості. Немовля на грудному вигодовуванні отримує 5% материнської дози.

Одне повідомлення припускає, що немовля отримає тільки 0,1% материнської дози, а інша стаття це підтвердила, виходячи з даних від 18 жінок.

Малоймовірно, що така доза може створювати ризик для новонародженого, навіть з малою вагою. Повідомляється про успішне лікування хвороби Рейно ніфедипіном в період лактації.

Американська академія педіатрії вважає ніфедипін сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Виходячи з невеликої кількості випадків невдалої процедури штучного запліднення виявлено, що ніфедипін та інші антагоністи кальцію, призначені для лікування гіпертензії, асоціюються зі зворотним чоловічим непліддям. Кальцій відіграє важливу роль в активації сперматозоїдів під час запліднення. Пригнічення сперматозоїдів антагоністами кальцію виникає при концентрації, на 2-4 порядки нижчій, ніж  у пацієнтів на тривалій терапії.

Дослідження нігерійських вчених на щурах у 2009 році виявило, що доза ніфедипіну 0,57 мг/кг протягом 30 днів призводило до зворотного зниження кількості та рухливості сперматозоїдів без зменшення рівня тестостерону в сироватці. Фертильність при цьому не оцінювалась. Додаткове дослідження виявило, що введення щурам терапевтичних доз спричиняє порушення сперматогенезу та стероїдогенезу в період препубертатного дозрівання яєчок.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 08.11.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.11.2016 р.