МЕДРОКСИПРОГЕСТЕРОН

Група/призначення:

Синтетичний  препарат стероїдної будови, який належить до гестагенів. Похідне прогестерону.

Медроксипрогестерон доступний для перорального прийому, а також внутрішньом’язово вводиться депо для контрацепції. Депо в дозі 100-150 мг призводить до рівня в сироватці 1-3 нг/мл і пригнічує овуляцію на кілька місяців. Використання депо асоціюється з істотним зниженням мінеральної щільності кісток у молодих жінок віком 18-21 рік, що зникає через 60 тижнів після припинення прийому. Пероральні дози 5-10 мг/день призводять до рівня в сироватці 0,4 нг/мл і також можуть пригнічувати овуляцію, хоча менш надійно. Вважається, що пригнічення овуляції опосередковується пригніченням гонадотропіну. Фертильність після припинення прийому оральних контрацептивів не порушується, але припинення прийому депо медроксипрогестерону асоціюється з подовженням терміну настання зачаття.

Альтернативні назви / синоніми:

Медроксипрогестерону ацетат, Депо-Провера, провера, курретаб, цікрін.

Діюча речовина: медроксипрогестерон.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Препарату притаманна залежна від дози тератогенність та токсичність у тварин. Хоча цей гормон протипоказаний в період вагітності, ненавмисний вплив терапевтичних доз не асоціювався з істотним ризиком структурних дефектів. При впливі в терміні 4 тижнів після запліднення можливий невисокий ризик затримки розвитку плода, проте ці дані потребують підтвердження.

Немає пов’язаних з вагітністю показів для призначення медроксипрогестерону.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Повідомлення 1977 року описало репродуктивні тести з медроксипрогестерону ацетату в мишей, щурів та кролів. Кожному виду тварин підшкірно один раз на день вводились дози 0,1-3000 мг/кг/день в період органогенезу протягом 3, 6 чи 9 наступних днів. Контрольні групи для кожного виду тварин були сформовані. Не було виявлено вроджених вад розвитку в мишей та щурів. Однак, в двох порід кролів спостерігали залежне від дози підвищення частоти розщілини піднебіння на фоні 3, 10 та 30 мг/кг/день. При дозі понад 30 мг/кг/день не було істотної залежності від дози через смертність. Ці ж дослідники, у спробі пояснити тератогенний ефект, який спостерігали у кролів, вивчали зв’язування медроксипрогестерону з глюкокортикоїдними рецепторами відповідних тканин щурів та кролів. Результати свідчать, що у кролів, але не в щурів медроксипрогестерон був таким же ефективним, як природні глюкокортикоїди, конкуруючи за селективні зв’язуючі сайти. Вчені припустили, що в попередньому експерименті розщілина піднебіння могла виникати внаслідок зв’язування медроксипрогестерону зі специфічними глюкокортикоїдними рецепторами, а не через прогестеронову активність.

У 1982 році повідомили про експеримент, який проводився для з’ясування можливого механізму індукованої прогестероном гіпоспадії. Вагітні щури отримували препарат в дозах, які в 1, 10 або 100 разів перевищували контрацептивну дозу для людини, виходячи з ваги тіла, на 13-20 дні вагітності. Норетистерон, самостійно або в комбінації з етнілестрадіолом вводили іншим вагітним щурам в аналогічних дозах. При порівнянні з нелікованими контролями не виявлено впливу цих агентів на метаболізм дегідроепіандростерону фетальними Вольфовими протоками. Пригнічення цього прекурсора тестостерону, як було показано попередньо, спричиняє важку гіпоспадію у самців щурів і вважається можливим механізмом виникнення аналогічної вади у людини.

У мишей, яким вводили підшкірно медроксипрогестерон (5-900 мг/кг) перед імплантацією (2-й день вагітності) було спорадичне підвищення мертвих та резорбованих плодів, зменшення ваги плодів, підвищення частоти розщілини піднебіння та мальформацій. Ці ефекти не залежали від дози. Лікування дозою 30 мг/кг на 9 гестаційний день асоціювалось з підвищенням рівня дефектів дихальної системи та сечового тракту. Крім того, підвищення частоти розщілини піднебіння спостерігали з цією дозою в різні дні в проміжку 1-12 днів. Методи, які використовувались в цьому дослідженні, піддали критиці.

Вагітним бабуїнам вводили медроксипрогестерон внутрішньом’язово в період органогенезу в дозах, які перевищували рекомендовану для людини в 1, 10 та 40 разів. Тільки дві вищі дози були тератогенними, призводячи до аномалій тільки в таргетних органах: зовнішніх геніталіях самців (короткий пеніс, гіпоспадія, недорозвинутий пеніс, двобічний крипторхізм); зовнішніх геніталіях самок (гіпертрофія клітора, зрощення губ, псевдогермафродитизм); гіпоплазія наднирників (тільки на фоні 40-кратної дози).

Вагітних мишей в період органогенезу лікували підшкірними гранулами, які виділяли медроксипрогестерон щоденними дозами, які у 25, 250 та 2500 разів перевищували рекомендовану для людини. На фоні жодної з доз не спостерігали підвищення частоти негенітальних вроджених вад розвитку, а дві найвищі дози були ембріотоксичними (резорбція та зменшення ваги). Крім того, не виявлено редукційних вад кінцівок навіть при пригніченні ендохондоального росту кісток.

In vivo модель внутрішньоматкового запалення у вагітних мишей була створена з використанням ліпополісахариду E. сolli. У терміні вагітності, який відповідає 28-29 тижням у людини вагітним тваринам вводили або медроксипрогестерон, або прогестерон перед введенням в матку ліпополісахариду. Рівень передчасних пологів становив 91% (тільки ліпополісахарид), 63% (ліпополісахарид + прогестерон), 0% (ліпополісахарид + медроксипрогестерон). Всі ненароджені плоди перших двох груп померли протягом 48 годин, в той час як плоди з групи ліпополісахариду – медроксипрогестерону вижили. Дослідники дійшли висновку, що прогестеронові та протизапальні властивості медроксипрогестерону попереджали індуковане запаленням передчасне народження та зберігали життєздатність плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Хоча FDA санкціонувало вилучення пов’язаних з вагітністю показів для всіх прогестинів кілька років тому через стурбованість щодо вроджених вад розвитку, раніше медроксипрогестерон використовували для попередження ранніх абортів. Повідомлення 1964 року описало використання гормону для цієї цілі 239 жінкам. 203 жінки доносили вагітність, з них 172 були ліковані медроксипрогестероном (перорально або внутрішньом’язово) до 12-го тижня вагітності. Середня добова доза становила 5-50 мг перорально з рівнями дози від 50 мг до понад 7000 мг. В 6 випадках використовували тільки медроксипрогестерон внутрішньом’язово. Серед 174 немовлят (2 двійні) були 92 хлопчики та 82 дівчинки. Результати включали одного мертвонародженого, одну дитину з вродженою вадою розвитку (без уточнення), один випадок помірного транзиторного збільшення клітора. Мама дитини отримувала перорально медроксипрогестерон (25 мг/день) протягом 7 днів на 6 тижні вагітності. У віці 6 місяців життя гіпертрофія клітора зникла.

Незвичний кластер множинних вад розвитку спостерігали у новонародженої дівчинки з пренатальним впливом в І триместрі медроксипрогестерону (призначеного через кровотечу), диетиламіду лізергінової  кислоти (ЛСД), сигаретного диму.

У 1975 році повідомили про 259 випадків впливу медроксипрогестерону в 1 триместрі. Вагітності з впливом    естрогенів або прогестеронів ідентифікували проспективно  за 3- річний період (1966-1968). Жінок опитували при вагітності щодо прийому ліків на ранніх термінах, а результати порівнювали з показниками жінок, яких не лікували статевими гормонами. Серед тих, що отримували медроксипрогестерон 30 немовлят мали вроджені вади розвитку, деякі з яких були малими аномаліями. Серед великих вроджених вад було 8 випадків із залученням геніталій: крипторхізм (N=4), гіпоспадія (N=2), гідроцеле (N=2), а також 4 випадки клишоногості, 2 – вроджених вад серця, 3 – дефекти розвитку кровоносних судин (гемангіома, телеангіектазія (N=2). Не виявлено причинного зв’язку.

Станом на 1981 рік до FDA надано інформацію про 14 випадків неоднозначних геніталій у плодів. Більш того, рев’ю 1979 року припускає, що використання прогестинів в І триместрі можливо є причиною гіпоспадії.

Коротке повідомлення 1982 року описало використання медроксипрогестерону перорально (40 мг/день) для підтримки при процедурі штучного запліднення. Препарат приймався протягом 10 днів після підтвердження запліднення і знову приблизно через 10 тижнів з приводу загрози аборту (вагінальна кровотеча та падіння базальної температури). Другий курс продовжувався до 16 тижня. Доношений хлопчик вагою 2340 грам мав затримку розвитку.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 866 пар мати-дитина з впливом прогестеронів в І триместрі, з них в 130 випадках це був медроксипрогестерон. Для всієї групи препаратів спостерігали підвищення очікуваної частоти кардіоваскулярних вад (нижче наводяться дані FDA) та гіпоспадії. Кардіоваскулярні вади включали дефект міжшлуночкової перетинки та трикуспідальнау атрезіюя. Повторна оцінка цих даних щодо часу впливу, вагінальної кровотечі на ранніх термінах, попереднього акушерського анамнезу, однак, не підтримала асоціації між жіночими статевими гормонами та серцево-судинними вадами. Інші дослідження також не виявили жодного зв’язку з негенітальними вадами.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 407 новонароджених з впливом медроксипрогестерону в І триместрі. Всього виявлено 15 (3,7%) великих вроджених вад при очікуваних 13. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): серцево-суднної системи – 7/4; полідактилії – 0/0; розщілини хребта – 0/0; орофаціальних розщілин – 1/1; редукційних вад кінцівок – 0/0; гіпоспадії – 0/0. Тільки стосовно кардіоваскулярних вад можлива асоціація, але інші фактори, такі як материнське захворювання, прийом інших препаратів, випадковість можуть відігравати роль.

Одне немовля з трійні мало додаткове люмбарне ребро та напівхребці на двох рівнях. Крім того у немовляти було мале, деформоване праве вухо. Вагітність наступила внаслідок штучного запліднення після стимулювання овуляції кломіфеном. Через загрозу аборту призначили медроксипрогестерон перорально в дозі 80 мг/день, починаючи з 4 тижня після переносу ембріону і до 30 тижня вагітності. Автори, врахувавши комбінацію ураження вуха, хребта та ребер припустили синдром Гольденхара (окуло-ауріколо-вертебральна дисплазія).

Дослідження 1985 року описало 2754 немовлят від матерів з вагінальною кровотечею в І триместрі. Всього 1608 матерів приймали перорально медроксипрогестерон (20-30 мг/кг) чи 17-гідроксипрогестерон (500 мг/тиждень ін’єкційно) або комбінацію обох. Виключно медроксипрогестерон приймали 1274 (79,2%) жінки основної групи. Контрольну групу становили 1146 немовлят від матерів  з кровотечею, але без лікування. Не виявлено різниці між основною та контрольною групами в загальній частоті вроджених вад (120 проти 123,9/1000, відповідно) або в частоті великих вад (63,4 проти 71,5/1000, відповідно). Інше дослідження 1985 року порівняло 988 немовлят з пренатальним впливом різних прогестеронів з 1976 контролями. Тільки 60 дітей зазнали впливу медроксипрогестерону. Не виявлено асоціації між прогестинами, в першу чергу прогестероном та 17-гідроксипрогестероном, та вродженими вадами.

Повідомлення з Таїланду (1988 рік) описало результати вагітностей 1229 жінок, які приймали медроксипрогестерон до діагностики вагітності і порівняло їх з показниками 4023 жінок, які не застосовували контрацепції (контрольна група) та 3038 жінками, які приймали комбіновані оральні контрацептиви. Не виявлено різниці між групами в частоті мертвонароджень, багатоплідних вагітностей, ваги новонароджених. Жінки, які приймали медроксипрогестерон, мали аналогічну з контрольною групою частоту великих та малих вроджених вад, але в обох групах була істотно підвищена частота таких результатів в порівнянні з жінками, які приймали оральні контрацептивні. Відзначено істотно високу асоціацію полісиндактилії в групі медроксипрогестерону в порівнянні з іншими двома групами (частота на 1000: 8,1 проти 1,7 та 1,2). Однак, тільки 3 з 10 випадків зазнали впливу медроксипрогестерону під час вагітності, а в 5 випадках  остання ін’єкція гормону вводилась більш, ніж за 9 місяців до запліднення. Таким чином, причинна асоціація між медроксипрогестероном та синдактилією вважається малоймовірною. Іншою неочікуваною знахідкою було підвищення числа хромосомних аномалій (N=5) в групі медроксипрогестерону відносно контрольної групи (N=3) та групи з прийомом оральних контрацептивів (N=2). Корекція на вік матері не вплинула на результати. Через незв’язану природу дефектів, відсутність підтверджуючих досліджень, автори дійшли висновку про випадковість виникнення такої асоціації. Використавши цю саму популяцію ці ж дослідники вивчали ефекти пренатального впливу стероїдних контрацептивів на вагу новонароджених. Всього 1573 вагітності знаходились під впливом ін’єкційного медрокесипрогестерону (830 випадкових вагітностей та 743, які наступили до використання стероїдів), 601 з впливом пероральних контрацептивів, 2578 планованих вагітностей (контрольна група). В обох групах (ін’єкційні та пероральні контрацептиви) був підвищений ризик низької ваги при народженні (<2500 грам), але вважається, що ці результати частково залежать від супутніх факторів. Однак, ризик низької ваги новонароджених був значно підвищеним в групі незапланованих вагітностей, коли на 4 тижні призначено медроксипрогестерон (1,9, 95% ДІ 1,4-3,2).

Далі дослідники вивчали вплив стероїдних контрацептивів на виживання немовлят. Як вказано вище, три групи були сформовані і складались з 1431 дитини жінок, що отримували ін’єкційний медроксипрогестерон при вагітності, 565 дітей з пренатальним впливом оральних контрацептивів та 2307 дітей контрольної групи без впливу гормональних контрацептивів. Після корекції (включно з вагою новонароджених) рівень неонатальної смертності у тих, що зазнали впливу медроксипрогестерону був незначним. Однак, був зв’язок між коротшими інтервалами між ін’єкцією та заплідненням і підвищеним ризиком смерті: 2,5 (95% ДІ 1,2-5,7) інтервал ≤4 тижні; 2,1 (95% ДІ 1,0-4,6) інтервал 5-8 тижнів; 0,9 (95% ДІ 0,4-2,4) інтервал ≥9 тижнів. Дослідники дійшли висновку про підвищений ризик низької ваги новонароджених та загибелі у випадку запліднення через 1-2 місяці після ін’єкції медроксипрогестерону. Коментар щодо методології, використаної в цих вищенаведених дослідженнях викликав стурбованість щодо правдивості результатів. Зокрема, критиці піддали порівняльні групи, встановлені за часом концепції та біологічну правдоподібність ефекту на вагу плодів.

Четверте таїландське дослідження не виявило підвищеного ризику впливу на ріст після корекції на соціально-економічні фактори навіть до віку 17 років у дітей з пренатальним впливом медроксипрогестерону в період вагітності (N=1207) та/або в період грудного вигодовування (N=1215). Однак, відзначали затримку появи лобкового оволосіння у дівчат.  Іншого впливу на статевий розвиток не спостерігали.

Інше повідомлення 1988 року сконцентрувалось на потенційній тератогенності медроксипрогестерону. Жінок поділили на 3 групи: субфертильні жінки зі спонтанними  абортами в анамнезі (N=180); загрозою аборту (N=269); відповідні субфертильні контролі (N=464). Жінки в першій групі отримували перорально медроксипрогестерон (80-120 мг/день) з 5 або 7 тижня вагітності і до 18 тижня. Число вагітностей в кожній групі становило 199, 309 та 508, відповідно, а загальна кількість немовлят – 161, 205 та 428, відповідно. Рівень втрати вагітності був високим у всіх групах. Вроджені вади розвитку були діагностовані в 15/366 (4,1%) в лікованих групах та 15/428 (3,5%) в контрольній групі (різниця не значна). Автори дійшли висновку, що медроксипрогестерон не був тератогенним.

У 1991 році повідомили про можливу асоціацію між медросипрогестероном та епіспадіями з або без екстрофії сечового міхура. Серед 20650 немовлят, народжених в одному закладі за 5-річний період 4 хлопчики мали епіспадію, а 2 з них – також екстрофію сечового міхура. В кожному з цих випадків матері приймали медроксипрогестерон для попередження загрози переривання в І триместрі. Діти були доношеними, з середньою вагою 2980 грам.

Дослідження в Західному Єрусалимі подано у листі до редакції, який повідомляє, що використання прогестину при вагітності асоціювалось з підвищенням частоти вроджених вад, однак, дослідження не вивчало захворювання, через які препарати призначалися. Не виявлено характерних вад у дітей з впливом медроксипрогестерону.

Шведське повідомлення порівняло історію призначень медикаментів матерям 35 дітей з вродженими вадами кінцівок та 30 дітей контрольної групи із розщілиною хребта. Діти з аномаліями кінцівок в 7 раз частіше зазнавали пренатального впливу гормональних тестів на вагітність чи гормонального лікування. Хоча ці дані не були статистично значимими, на думку авторів вони претендують на асоціацію. Специфічні препарати не були визначені.

Дослідження вад кінцівок, ідентифікованих за свідоцтвами про народження в північній частині штату Нью-Йорк, проводило опитування матерів щодо впливу гормонів. При комбінації оральних контрацептивів та інших гормонів відмічали істотну асоціацію між таким впливом та дефектами кінцівок. Не спостерігали істотної асоціації між не оральними контрацептивами та вадами кінцівок. Специфічні препарати не були ідентифіковані.

Денверське дослідження виявило 15 дітей з множинними вадами (принаймні, три з асоціації VACTERL*) і порівняло вплив на матерів шляхом опитуванням з 15 дітьми з хромосомними аномаліями. 9 дітей з множинними вадами, які зазнали пренатального впливу естрогенів/прогестинів, порівняли з 2 дітьми з впливом з групи хромосомних аномалій – статистично істотна різниця. Наступне дослідження цієї ж групи виявило дітей з вродженими вадами серця, матері яких приймали естроген/прогестин частіше, ніж діти контрольної групи з хромосомними/генетичними порушеннями або з простим шумом. Проспективне когортне дослідженні цих авторів повідомило результати 118 жінок, які приймали гормональні препарати. Контрольну групу склали ретроспективно за датою народження. Не виявлено статистично істотної асоціації між впливом та вродженими вадами, хоча автори звернули увагу на відносний ризик 2,75 у пацієнтів з аномаліями та відносний ризик 6 для кардіоваскулярних аномалій. Жодне з цих досліджень не ідентифікувало специфічних препаратів.

В австралійському дослідженні в клініці з лікування неплідності жінкам з незадовільними репродуктивними результатами або вагінальною кровотечею запропонували лікування медроксипрогестероном. Лікування проводилось 449 жінкам при 508 вагітностях. Контрольну групу склали 508 вагітностей 464 жінок без лікування, відповідного віку та тривалістю неплідності. Лікування починали на 4-5 тижнях вагітності (2-3 тижні після запліднення) у жінок з анамнезом спонтанних абортів та вагінальною кровотечею при загрозі переривання. Схеми лікування відрізнялися, але в цілому становили 80-120 мг/день до 18 тижня.  Не відзначали різниці в частоті вроджених вад при порівнянні з контрольною групою з аналогічними проблемами неплідності, але без лікування медроксипрогестероном. Вроджені вади в групі лікування медроксипрогестероном не припускають переважання урогенітальних чи кардіоваскулярних аномалій.

Масштабне дослідження з охопленням понад 2000 дітей з впливом медроксипрогестерону при вагітності або лактації та 17-річне проспективне дослідження, яке включало 74 хлопчиків і 98 дівчат також з пренатальним впливом медроксипргестерону не виявило істотної різниці в показниках здоров’я та розвитку при порівнянні з контрольною популяцією.

Застосування препарату під час вигодовування:

Не продемонстровано несприятливого впливу медроксипрогестерону на лактацію. Рев’ю 1981 року дійшло висновку, що використання препарату матір’ю не буде мати істотного впливу на немовля на грудному вигодовуванні. Якщо приймати препарат в післяпологовому періоді, то може зростати продукція молока та подовжуватись тривалість лактації. Цей ефект може бути вторинним до підвищення базального рівня пролактину в сироватці, що виникає при використанні депо-медроксипрогестерону. Якщо жінка обирає грудне вигодовування, то вона може безпечно приймати медроксипрогестерон. Дослідження 1996 року не виявило впливу на гормональні профілі в сечі немовлят чоловічої статі, матері яких використовують ін’єкції депо-медроксипрогестерону.

Американська академія педіатрії класифікує медроксипрогестерон як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У чоловіків.

Лікування самців експериментальних тварин та чоловіків знижувало концентрацію тестостерону та кількості сперматозоїдів, що свідчить про можливість використовувати препарат в якості чоловічого контрацептиву. Цей препарат також тестували для лікування педофілів для контролю нав’язливої сексуальної поведінки, але було визнано малоймовірним його широке використання. Анти-андрогенний ефект медроксипрогестерону може бути пов’язаним з пригніченням гонадотропіну та/або прямим впливом на яєчка. Використання в якості чоловічого контрацептиву потребує додаткового тестостерону для попередження гіпогонадальних побічних ефектів. Окрім того, ця терапія не була повністю успішною у попередженні вагітності. Обмежена інформація про 6 вагітностей, які наступили на фоні такого лікування чоловіків не свідчить про несприятливі наслідки у дітей.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 22.10.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 23.10.2018 р.