МАРИХУАНА

Група/призначення:

Галюциноген, рекреаційний препарат. Марихуана (конопля, канабіс, гашиш) – природня субстанція, яку викурюють через її галюциногенні властивості. Гашиш є потужною концентрованою формою марихуани. Основний психоактивний інгредієнт дельта-9-тетрагідроканабінол (ТГК, delta-9-tetrahydrocannabinol; ∆-9-THC, THC) також доступний в комерційних пероральних формулах (дронабінол) для використання в якості антиеметика. Натуральні продукти з марихуани широко варіюють в своїй потужності і, за винятком комерційних препаратів, не стандартизовані як за вмістом ТГК, так і за наявністю домішок (до 400 хімічних сполук). Легально дозволено використовувати тільки комерційні формули (наприклад, в США). В кінці статті є додатковий розділ “Медичне використання канабісу та канабіноїдів (сполук канабісу)”.

Дим коноплі не містить нікотину. Продукти, які називають конопляне молоко та конопляне масло доступні у спеціалізованих продуктових магазинах та містяться у продуктах для догляду за волоссям, виготовляються з насіння рослини конопля, згідно з повідомлень вони містять не більше за слідову кількість ТГК. Концентрація ТГК в насінні конопель залежить від того, чи використовується рослина в основному як лікарський засіб або волокно. Насіння коноплі марихуани містить менш ніж 2 мг/кг ТГК; волокна коноплі – менше ніж 0,5 мг/кг ТГК. В США продукти з коноплі для споживання, ймовірно, не містять ТГК. Хоча концентрація ТГК в продуктах харчування та косметичних виробах, що містять насіння коноплі та похідні в цілому занизька, щоб викликати психологічні ефекти властиві марихуані, їх споживання може призвести до певної концентрації в сечі, достатньої для виявлення при тестуванні, в залежності від рівня забруднення канабісу смолкою (чарас).

Альтернативні назви / синоніми:

Конопля, канабіс, тетрагідроканабінол, гашиш.

Діюча речовина: дельта-9-тетрагідроканабінол.

Рекомендації при вагітності: протипоказана.

Рекомендації при лактації: протипоказана.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Повідомлення про використання марихуани при вагітності містять суперечливу інформацію щодо тривалості вагітності, якості та тривалості пологів, розвитку плода, вроджених вад розвитку, нейроповедінки новонароджених. Ці питання розглядались рядом рев’ю. Мета-аналіз та лонгітудинальне дослідження не змогли виявити асоціації між марихуаною та малими вагою і ростом у дорослих, але при використанні біомаркерів для з’ясування пренатального впливу була присутня асоціація нижчими вагою та ростом при народженні. Можлива асоціація між пренатальним впливом марихуани з лейкемією дитячого віку повинна бути основною стурбованістю жінок, які використовують агент при вагітності. Не виявлено характерного паттерну вроджених вад, який би був типовим для пренатального впливу марихуани. Однак, є докази того, що марихуана може посилювати вплив алкоголю і може асоціюватися з підвищеним ризиком дефекту міжшлуночкової перетинки серця. Два дослідницькі центри дійшли висновку, що пренатальне вживання марихуани несприятливо впливає на нейроповедінку дітей та дорослих. В неонатальному періоді у немовлят можливі симптоми, аналогічні помірному синдрому відміни наркотичних речовин. В старших дітей негативні ефекти включають зменшення здатності до вирішення проблем, неуважність, гіперактивність, імпульсивність, правопорушення, екстерналізацію проблем. Деякі з цих рис були виявлені навіть при контролі оточення. В більшості досліджень використання марихуани тісно асоціюється з використанням нікотину та алкоголю, зловживанням іншими препаратами, як призначених, так і нелегальних і це спостерігається часто. Більше того, часто самі жінки повідомляють про вживання марихуани та інших речовин. Тому розмежування впливу марихуани та інших факторів є складним завданням. Крім того, неспроможність підрахувати варіабельні концентрації дельта-9-тетрагідроканабінолу (delta-9-tetrahydrocannabinol; ∆-9-THC, THC) в натуральному продукті, наявність домішок та приховування вживання марихуани матерями могло дуже сильно вплинути на знахідки в багатьох дослідженнях. Ось чому асоціація зі структурними вадами та нейроповедінковими дефектами потребує продовження досліджень.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження в експериментальних тварин не продемонстрували послідовного паттерну дефектів, асоційованих з пренатальним впливом марихуани. Наприклад, одне дослідження повідомило про ембріотоксичність, але не тератогенність у плодів мишей з впливом екстракту марихуани. Суперечливі спостереження описані у щурів. Хоча одна група дослідників виявила дефекти кінцівок, пальців, нервової трубки у 57% потомства щурів з впливом смолки марихуани (чарас), інші не змогли відтворити такі результати. В інших експериментах у щурів не відзначали підвищення частоти вроджених вад після лікування матерів. При введенні вагітним хом’якам екстракту або смолки марихуани спостерігали підвищення частоти вроджених вад. У кролів високі дози екстракту марихуани індукували виникнення дефектів нервової трубки та фокомелії у 33% потомків з впливом. Однак, на противагу цьому, наступне дослідження виявило тільки незрілість плодів у кролів з впливом наркотику. Дослідження у кролів, при якому використали дози диму марихуани порівняльні до використовуваних людиною, продемонструвало підвищення резорбції, але не підвищення частоти скелетних або аномалій м’яких тканин. Довготривалий вплив марихуани не асоціювався з токсичним впливом на розвиток у шимпанзе.

Дослідження у тварин з ТГК самостійно (на відміну від екстракту марихуани або диму) продемонструвало аналогічну різноманітність результатів. Ряд досліджень не показав тератогенних ефектів у мишей, щурів, хом’яків, шимпанзе. При введенні макакам резус ТГК в дозі 2,5 мг/кг/день на різних термінах вагітності продемонструвало найбільш глибокі наслідки на ранніх термінах. Три з 5 вагітностей закінчились перериванням через дні після початку ін’єкцій, в асоціації зі зниженням концентрацій хоріонічного гонадотропіну та прогестерону, а одна вагітність закінчилась терміновими пологами мертвонародженим. Вплив в ІІ та ІІІ триместрах закінчувався передчасними пологами в деяких мавп. Не виявлено впливу на внутрішньоутробний розвиток, також не виявляли вроджених вад розвитку. Одне дослідження у мишей не виявило тератогенних ефектів при підшкірному чи внутрішньовенному введенні, але пероральне призначення ТГК в дозі 200 мг/кг на 8-й, 9-й або 10-й дні викликало підвищення частоти пупкової кили, клишоногості, розщілини піднебіння, екзенцефалії. Окреме дослідження у мишей відзначило 50% частоту розщілини піднебіння після пренатального впливу ТГК. Інші не виявили тератогенних дефектів при материнській дозі до 150 мг/кг. Суперечливі дані отримано у кролів. У мишей концентрація цитохрому Р-450* була істотно підвищена у дорослих самців з пренатальним впливом канабіноїдів, але була знижена після постнатального впливу. Відповідь на екзогенний тестостерон також була різною зі зниженим андрогеном у плазмі у самців з пренатальним впливом ТГК. Автори припустили, що ці наслідки можуть відображати здатність пренатального впливу канабіноїдів порушувати опосередковані андрогеном процеси диференціації. У хом’яків задокументовано плацентарний трансфер ТГК.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Використання вагітними марихуани часто зустрічається. Більшість дослідників повідомила частоту на рівні 3-16%. Інші вважають, що ці дані демонструють недоповідомлення про вживання, особливо на 1 місяці неочікуваної вагітності. Оскільки таке вживання є нелегальним, багато жінок просто не визнають свого зловживання.

Дані Канадського дослідження (Ottawa Prenatal Prospective Study) зазначають, що 20% пацієнтів вживали марихуану за рік до вагітності зі зниженням показника до 10% з моменту діагностування вагітності. Крім того, інтенсивне споживання марихуани (>5 «джойнтів»/тиждень або використання гашишу; «джойнт» («joint») – одна сигарета марихуани) при порівнянні з вживанням алкоголю і нікотину знижувалось найменше при вагітності.

Хоча вагітні часто вживають марихуану, її вплив на саму вагітність та плід невідомий, частково, через тісну асоціацію між марихуаною, алкоголем, тютюнопалінням, зловживанням іншими препаратами, стилем життя, що сумарно підвищує перинатальний ризик. Більше того, дослідження покладалися на материнське самоповідомлення щодо кількості та часу впливу марихуани та інших речовин. Контролювання цих кофакторів стає складним завданням майже для всіх досліджень. Однак, достатньо даних накопичено, що дозволяє класифікувати основні занепокоєння, пов’язані з впливом марихуани в період вагітності, вони є наступними:

• Плацентарний пасаж ∆-9-TГК
• Ускладнення вагітності:
  • Тривалість гестації
  • Якість та тривалість пологів
  • Вплив на гормональний стан матері
• Ускладнення у плодів та новонароджених:
  • Внутрішньоутробний розвиток
  • Структурні дефекти
  • Нейроповедінкові дефекти
• Лейкемія
• Різноманітні ефекти

Плацентарний пасаж.

∆-9-TГК та метаболіт 9-карбокси-ТГК проникають через плаценту до плода наприкінці вагітності. Даних щодо інших термінів вагітності та інших метаболітів не має. Дослідження 1982 року виявило 9-карбокси-ТГК, але не ТГК в двох зразках пуповинної крові без визначення концентрації. При дослідженні в групі 10 жінок, які палили до 5 сигарет з марихуаною на день, зразки крові відбиралися за 10-20 хвилин до забору пуповинної крові. Інтервал між останнім впливом та отриманням зразків коливався в межах 5-26 годин. Це значно вище від часу досягнення піку концентрації ТГК, який наступає через 3-8 хвилини після початку паління. Рівень ТГК у матері був нижчим від рівня детекції (0,2 нг/мл) в 5 зразках та коливався від 0,4 до 6 нг/мл в інших. В 3 зразках пуповинної крові концентрація ТГК коливалась в межах 0,3 – 1,0 нг/мл. Співвідношення плазма матері : пуповинна кров в цих 3 зразках становило 2,7, 4 і 6. Рівень метаболіту, 9-карбокси-ТГК, який визначався у всіх зразках крові матерів та пуповинних, коливався в межах 2,3 – 125 нг/мл та 0,4 – 18 нг/мл, відповідно. Співвідношення плазма : пуповинна кров для метаболіту становило 1,7 – 7,8.

Ускладнення вагітності.

Тривалість гестації.

Індуковані марихуаною ускладнення вагітності є суперечливими за даними різних досліджень. Одним з таких не однозначних питань є вплив на тривалість вагітності. Проспективне дослідження 1980 року, охопивши 291 жінку не виявило зв’язку між впливом марихуани та тривалістю вагітності. Аналогічні результати повідомлені 2 дослідженнями, одне від 1982 року із залученням 1690 жінок, а інше – 1989 року – 1226 жінок. Цікаво, що вживання марихуани в останньому дослідженні було підтверджено аналізом сечі. Значно коротший період вагітності було виявлено у 1246 жінок, які вживали марихуану, серед 12424 вагітних в ретроспективному дослідженні, але ця різниця зникала, коли ці дані коригували щодо нікотинопаління, демографічних характеристик, медичного та акушерського анамнезу.

На противагу вищенаведеним даним три групи вчених асоціювали вживання марихуани зі скороченням тривалості вагітності, а одна група – з подовженням. Серед 36 жінок, які вживали марихуану ≥2 разів на тиждень, 9 (25%) народили передчасно, значно вищий показник в порівнянні з тими, хто вживав ≤1 разу на тиждень (5,1%) та не вживав (5,6%). Дослідження в групі 583 жінок, які народили живих дітей в одноплідних вагітностях (продовження дослідження 1980 року, зазначеного вище) виявило, що важке [інтенсивне] вживання марихуани (понад 5 сигарет на тиждень) істотно асоціювалось зі зниженням на 0,8 тижня тривалості гестації, після корекції на вагу матері до вагітності. Всього 84 жінки (14,4%) в цій групі вживали наркотик. Велике проспективне дослідження з охопленням 3857 одноплідних вагітностей, які завершились живонародженням, з’ясувало, що регулярне вживання марихуани (2-3 рази на місяць та частіше) асоціювалось з підвищенням ризику передчасних пологів (<37 тижнів) для білошкірих жінок, але не для не білошкірих. З 122 білошкірих жінок, регулярних споживачів марихуани, 8,2% народили передчасно в порівнянні з 3,8% серед 105 жінок, які вживали наркотик періодично (одна сигарета на місяць або рідше) та 4% серед тих, хто не вживає цього наркотика (N=2778). Серед не білошкірих жінок частота вкорочення вагітності серед 86 регулярних споживачів, 53 періодичних та 706 тих, що не споживають взагалі була наступною: 10,5%, 11,3% і 8,8%, відповідно. В групі жінок з нижчим соціально-економічним статусом вживання марихуани при вагітності позитивно корелювало з подовженням вагітності в середньому на 2 дні.

Якість та тривалість пологів.

Не виявлено асоціації між марихуаною та тривалістю пологів, включно з початком, в канадському (Ottawa Prenatal Prospective Study) та інших дослідженнях. На противагу цьому інші дослідники виявили істотну різницю в ініціації пологів (<3 годин в цілому) між користувачами марихуани (29%) та тими, що не вживають (3%). 31% користувачів (11 з 35) мали подовжені, тривалі, затримані пологи в порівнянні з 19% (7 з 36) у жінок, які не вживали наркотик. Через дисфункціональні пологи у 57% новонароджених від матерів-споживачів відзначали забруднення меконієм проти 25% у дітей тих матерів, які не вживали марихуану, стан, який, ймовірно, призвів до того, що 41% немовлят матерів-споживачів наркотика потребували реанімаційних міроприємств проти 21% новонароджених від матерів не споживачів. Корекція на дані щодо расової належності, доходу, паління, вживання алкоголю, першого візиту до лікаря не змінила цих результатів. Друге дослідження останніх авторів з охопленням іншої групи жінок отримало аналогічні результати щодо частоти дисфункціональних пологів, індукції пологів, забруднення меконію, але різниця між споживачами та не споживачами марихуани не була істотною.

Рівень гормонів у матерів.

У приматів марихуана порушує менструальний цикл шляхом пригнічення овуляції через вплив на гіпофізарні гормони (лютеїнізуючий і фолікулостимулюючий), пролактин і призводить до зниження рівнів естрогену та прогестерону. Аналогічні ефекти відзначали і при клінічних дослідженнях.

13 вагітних, регулярних споживачів марихуани (від 1 разу на місяць до 4 разів на день), порівняли з контрольною групою. Не виявлено впливу на рівень хоріонічного гонадотропіну людини, специфічного для вагітності β-1-глікопротеїну, плацентарного лактогену, прогестерону, 17-гідроксипрогестерону, естрадіолу, естріолу.

Ускладнення у плодів та новонароджених.

Внутрішньоутробний розвиток: дані канадського дослідження (Ottawa Prenatal Prospective Study) не виявило істотного зменшення ваги новонароджених або окружності голови (після корекції на інші фактори) у дітей від матерів-споживачів марихуани. При порівнянні з дітьми матерів, які не вживали марихуану, вага новонароджених зростала в середньому на 67 грам в не регулярних споживачів (1 сигарета на тиждень або менше) та 117 грам у помірних споживачів (2-5 на тиждень), в той час як в інтенсивних споживачів (>5 на тиждень) – не значне зниження ваги на 52 грами. Інші дослідження не спостерігали впливу на вагу новонароджених після корекції. Однак, в одному дослідженні зменшення росту новонароджених на 0,55 см, але не окружності голови корелювало з вживанням матерями 3 сигарет на день в І триместрі. Вживання в наступний період вагітності або загальна кількість, викурена протягом вагітності, істотно не впливала на ріст та окружність голови новонароджених. Однак, одне дослідження таки виявило істотне зменшення окружності голови дітей матерів, важких споживачів марихуани. Крім того, група дослідників не виявила асоціації між марихуаною та передчасними пологами і розривом плаценти.

Ряд дослідників повідомили про позитивну кореляцію між зменшенням внутрішньоутробного росту (після корекції).

В одному дослідженні використання < 3 «джойнтів» на тиждень асоціювалось з істотним зниженням ваги при народженні на 95 грам в порівнянні з контрольною групою, а використання ≥3 сигарет на тиждень зі зниженням на 139 грам. Пов’язане з цим дослідження 1989 року виявило, що вживання при вагітності марихуани, підтверджене позитивним тестом з сечею, незалежно асоціювалось з порушенням росту плода, а використання кокаїну було додатковим, але не синергічним. Однак, дослідники не змогли продемонструвати причинно-наслідкового зв’язку з марихуаною через інші фактори, такі як значно підвищений рівень в сироватці монооксиду вуглецю, що виникає при вживанні марихуани (рівень карбоксигемоглобіну в крові після паління марихуани в 5 разів вищі від показника при паління тютюну). Серед 1226 матерів у дослідженні 331 (27%) вживала марихуану при вагітності, що підтверджено анамнезом та позитивним сечовим тестом. Тільки 278 (84%) з них були б виявлені за анамнезом. Після контролю потенційних супутніх варіацій немовлята жінок-користувачів марихуани з позитивним сечовим тестом (N=202) в порівнянні з немовлятами жінок, які не є користувачами марихуани (N=895) мали при народженні істотно нижчу вагу (79 грам) та ріст (0,52 см), але не окружність голови. Виміри ваги та росту не відрізнялись істотно у випадку, якщо використання марихуани визначалось тільки за самоповідомленням жінок, що свідчить про необхідність застосування біомаркерів.

Дослідження, яке проводилось у 1975 – 1983 роках двома фазами виявило зниження ваги новонароджених тільки в другій фазі. Дві фази охопили 1434 та 1381 пацієнтку, відповідно, які перш за все відрізнялися в своїй оцінці вживання марихуани на ранніх термінах вагітності. В першій фазі 9,3% жінок споживали марихуану – 2 або 4 «джойнти» на місяць, що асоціювалось з істотним підвищенням ваги новонароджених. Не було виявлено тренду. Друга фаза з 10,3% користувачів виявила зменшення ваги у всіх класифікаціях впливу марихуани: 127 грам при вживання 2-3 «джойнтів» на тиждень, 143 грами для 4-6 «джойнтів» на тиждень, 230 грам при щоденному вживанні. Автори зазначили, що різниця між групами могла бути обумовлена вживанням інших нелегальних препаратів (наприклад, кокаїну) або змінами у складі чи забруднюючих речовинах марихуани

Дослідження 1986 року свідчить, що регулярне вживання марихуани (2-3 рази на місяць та частіше) корелювало з підвищеним ризиком зниження ваги новонароджених (<2500 грам) та малістю для гестаційного віку тільки у білошкірих жінок. Порівняння ваги та малості для гестаційного віку з дітьми жінок, які не вживають марихуану дало наступні результати – користувачів (N=122) проти не користувачів (N=3490): 8,2% проти 2,7% та 12,5% проти 4,9%, відповідно. В групі з 845 не білошкірих жінок не виявлено різниці між користувачами та не користувачами.

Згідно з повідомленням 1984 року обстеження 462 немовлят, 16% з яких зазнали впливу марихуани та алкоголю на ранніх термінах вагітності, виявлено істотну кореляцію між материнським вживанням марихуани та вкороченням росту дітей у віці 8 місяців життя. Вага та окружність голови не були значно зміненими.

Три повідомлення про цих самих 5 немовлят інформували про низьку вагу (всі <2500 грам), зменшення окружності голови та росту. Двоє дітей народились передчасно (<37 тижнів). Матері цих дітей викурювали 2-14 сигарет з марихуаною на день при вагітності, одна також вживала алкоголь, кокаїн, нікотин, а дві ще нікотин. При дослідженні 1999 року просіювали сечу жінок з позитивним тестом на вагітність на різні препарати, включно з марихуаною. У жінок з позитивним тестом на марихуану діти мали значно нижчу вагу при народженні, підвищений ризик недоношеності, менший гестаційний вік при народженні.

Мета-аналіз 1997 року щодо ефектів марихуани на вагу тіла ідентифікував 10 досліджень, результати яких скорегували щодо паління сигарет і 5 з них відповіли критеріям аналізу. Об’єднане співвідношення шансів для будь-якого використання марихуани та низької ваги при народженні становило 1,09 (95% ДІ 0,94-1,27). Автори дійшли висновку, що враховуючи кількість, яку жінки типово вживають при вагітності, доказів кореляції марихуани з низькою вагою при народженні є не достатньо. В дослідженні 2001 року вплив марихуани при вагітності не асоціювався з жодним виміром тіла або часом появи пубертатних навичок в групі з 152 підлітків (віком 13-16 років), яких тривало спостерігали від народження.

Структурні дефекти.

Більшість дослідників та оглядачів дійшли висновку, що марихуана не призводить до розвитку структурних аномалій і про відсутність достатніх даних для висновку. Однак, один оглядач застеріг, що індуковані марихуаною вроджені вади можуть рідко зустрічатися і легко бути пропущеними, а інший – дійшов висновку, що марихуана може потенціювати вплив інших відомих тератогенів, знижуючи поріг їхнього впливу. Наведене вище дослідження, яке використало сечовий аналіз для підтвердження використання марихуани, виявило, що наркотик не асоціювався з малими аномаліями (однієї або поєднання трьох) або великими вродженими вадами.

Оскільки марихуана часто вживається при вагітності і часто в поєднанні з вживанням алкоголю та інших заборонених препаратів, що викликають залежність, не дивною є поява повідомлень про вроджені вади розвитку у немовлят, чиї матері палили марихуану. За деякими винятками, більшість авторів не відносили ці дефекти до впливу марихуани, але вони наводяться для повноти картини.

Ряд повідомлень описали комбіноване вживання матерями марихуани і ЛСД у випадках з несприятливими результатами для плодів. Повідомлення 1968 року інформує про немовля з редукційною вадою кінцівки (правобічна термінальна поперечна ахейрія (недорозвиток або відсутність кисті). Мати вживала ЛСД на ранніх термінах не діагностованої на той час вагітності. Також вона курила марихуану протягом вагітності і приймала комбінований препарат з вмістом дицикломіну, доксиламіну, піридоксину з приводу нудоти в І триместрі. У 1969 році описали друге немовля з термінальним поперечним дефіцитом від матері, яка вживала два галюциногени (дефект включав частину пальців лівої кисті). Також в цієї дитини була синдактилія правої кисті з вкороченими пальцями та лівобічна клишоногість. Оглядачі дійшли висновку, що вади у двох немовлят могли бути спричинені амніотичними перетяжками. Повна екстрофія сечового міхура, епіспадія, широке розведення лонних кісток, двобічні пахові кили були діагностовано у дитини з пренатальним впливом ЛСД, марихуани, мефентерміну. Мама ніби-то використала марихуану двічі. В іншому випадку дівчинка з множинними вадами, притаманними трисомії 13 (транслокаційний варіант) народилась у 22-річної матері, яка останній раз вжила ЛСД за 9 місяців до запліднення. Жінка приймала марихуану, барбітурати, амфетаміни протягом вагітності і, ймовірно, до вагітності. На думку авторів ЛСД вплинув на статеві клітини перед заплідненням. У 1972 році описали немовля з множинними вадами очей та центральної нервової системи (брахіцефалія з широкими черепними швами, двобічні кефалогематоми, зменшення правого ока, підозра на катаракту, множинні вади головного мозку), мама якого протягом вагітності приймала марихуану, ЛСД, інші препарати. 140 жінок приймали ЛСД та марихуану, їхні 148 вагітностей закінчились з наступними результатами: 8 з 83 народжених живими мали вроджені вади розвитку, так само як і 4 з 14 абортованих обстежених ембріонів. Частота вроджених вад була високою – 8,1%, але багато з цих жінок також приймали інші заборонені препарати і не дотримувались здорового способу життя. Два інші повідомлення щодо комбінованого використання ЛСД та марихуани свідчать, що, ймовірно, жоден з цих двох препаратів не був причетний до несприятливих наслідків для плодів. Одне з таких повідомлень описало 6 випадків персистуючої артеріальної протоки, в одному випадку відбувався пренатальний вплив марихуани, про що дізналися випадково. В іншому повідомленні описали немовля, яке померло у віці 2,5 місяців від двобічного судинного внутрішньоутробного розладу, який призвів до поренцефалії (внутрішньочерепні кістозні порожнини, в яких міститься спинномозкова рідина). Мама дитини вживала марихуану, ЛСД, алкоголь, інші препарат, що викликають залежність, включно з кокаїном. Останній вважали відповідальним за ваду розвитку.

В одному з двох фатальних випадків вродженої гіпоталамічної гамартробластоми у немовляти з впливом марихуани також була вроджена вада серця і скелетні аномалії, що може припускати синдром Еліса-ван-Кревельда (хондроектодермальна дисплазія). Крім марихуани мама вживала кокаїн та метаквалон на ранніх термінах вагітності, але автори не пояснили вади впливом конкретного препарату. У випадку немовляти з випадковим паттерном ампутацій та перетяжок, притаманних синдрому амніотичних перетяжок, не регулярне вживання матір’ю марихуани було випадковим відносно вади.

На противагу вищенаведеному випадку, в якому використання марихуани, мабуть, не було пов’язаним зі структурними вадами, деякі дослідження повідомили про можливу асоціацію з препаратом. Велике дослідження із залученням 12424 жінок, з яких 1226 (10%) використовували марихуану при вагітності виявило грубу асоціацію між однією і більше великих вроджених вад розвитку та марихуаною; не виявлено асоціації з малими аномаліями. Для контролю супутніх факторів застосували логістичну регресію і, хоча, співвідношення шансів (1,36) було сугестивним, асоціація між марихуаною та вадами не було істотною. В групі 1690 пар мати-дитина, де жінки курили марихуану і вживали невелику кількість алкоголю ймовірність народити дитину з фетальним алкогольним синдромом була в 5 разів вищою в порівнянні з тими, які не вживали. Відносний ризик такого стану у користувачів марихуани становив 12,7 проти 2,0 у не користувачів. В серії клінічних повідомлень описано 5 немовлят з ознаками фетального алкогольного синдрому. Крім щоденного вживання марихуани матерями, одна з них також вживала алкоголь, кокаїн, нікотин, дві ще нікотин, а дві заперечували прийом інших препаратів. Одне дослідження в пошуку малих аномалій порівняло 25 жінок-користувачів марихуани з 25 жінками контрольної групи, не користувачів. Немовлят обстежували приблизно у віці 28,8 місяців. Не виявлено зв’язку між препаратом та малими аномаліями. Але автори не змогли виключити наявність можливого зв’язку з малими аномаліями, які присутні при народженні і зникають з віком. Цікаво, що в 3 дітей був виражений епікант, в 3 – істинний гіпертелоризм очей і всі вони були дітьми «важких» користувачів марихуани (понад 5 «джойнтів» на тиждень).

Дослідження 2004 року щодо вроджених вад випадок-контроль в Атланті (Atlanta Birth Defects Case-Control Study) ідентифікувало асоціацію між вживанням матерями марихуани при вагітності та дефектом міжшлуночкової перетинки (ДМШП) в потомків. Випадок: порівняли 122 новонароджених з ізольованим простим ДМШП з 3029 новонародженими контрольної групи. Вживання марихуани визначали за самоповідомленням матері в комбінації з проксі-повідомленням батька про таке зловживання. Після корекції співвідношення шансів для ДМШП на фоні марихуани склало 1,90 (95%, ДІ 1,29-2,81). Ризик ДМШП зростав при регулярному вживанні марихуани (>3 днів на тиждень). Аналогічний аналіз для важких споживачів алкоголю (>10 «дрінків» на тиждень) демонстрував співвідношення шансів 2,10, 95% ДІ 0,75-5,87.

В 24% (7 з 29) немовлят від матерів, яких підтримували метадоном при вагітності виявили страбізм (в повідомленні 1987 року). Це приблизно у 4-8 разів вище від очікуваної частоти дефектів очей в загальній популяції. 2 з 9 немовлят (29%) також зазнали пренатального впливу марихуани проти 3 (14%) в групі без такого впливу. Хоча використання інших препаратів, що викликають залежність, є частим, автори пояснили вади очей низькою вагою при народженні та, можливо, невідомим впливом метадону. Однак, проспективне дослідження в Оттаві (Ottawa Prenatal Prospective Study) виявило у 35% немовлят з впливом марихуани та 6% немовлят контрольної групи більш ніж одну вроджену ваду очей: міопію, страбізм, аномалію окуломоторної функції, незвичні диски. Дослідження проводилось сліпо щодо впливу марихуани.

Виявлено, що канабіноїди проникають до плода перед пологами. Доступні клінічні повідомлення про вроджені вади у людини після материнського впливу марихуани. Асоціацію з вживанням марихуани на ранніх термінах вагітності підмітили в одному дослідженні випадок-контроль з охопленням 110 немовлят з гастрошизисом, співвідношення шансів 3,0, 95% ДІ 1,3-6,8. Аналогічну асоціацію з марихуаною повідомили в іншому дослідженні випадок-контроль (N=109 немовлят) з гастрошизисом. Однак, аналіз цих даних щодо ефекту віку матері на ризик гастрошизу не припускає істотної ролі марихуани в загальній частоті цієї вади. Не виявлено асоціації з вживанням марихуани за 3 місяці до запліднення в дослідженні випадок-контроль з охопленням 538 новонароджених з дефектами нервової трубки. Вивчення можливих факторів способу життя, які можуть корелювати з ДМШП повідомило істотну асоціацію з материнським повідомленням про вживання марихуани за 3 місяці до запліднення (1,9, 95% ДІ 1,3-2,8). Дослідження причин мертвонародженості ідентифікувало використання канабісу як значний ризик, але воно не змогло відокремити ефекти паління тютюну.

Нейроповедінковий дефіцит.

Дослідження, яке проводилось в Оттаві (Ottawa Prenatal Prospective Study) відзначило істотні нейроповедінкові зміни у дітей, матері яких регулярно вживали марихуану. Після корекції на паління тютюну та вживання алкоголю пренатальний вплив марихуани асоціювався з підвищеною частотою тремору та гіперреакцією на мінімальні стимули. Також в цих дітей спостерігали зниження візуальної відповіді, включно зі слабким візуальним звиканням до світла. Крім того, спостерігали невелике підвищення дратівливості. У попередніх даних групи з Оттави зазначалося, що в багатьох дітей від матерів, що регулярно споживала марихуану, відзначали особливий крик, пронизливий, котячий крик, який нагадував крик, типовий для симптому відміни препарату. Не виявлено різниці між основною та контрольною групами щодо латералізації, м’язового тонусу, рухів рука-рот, загальної активності, жвавості, лабільності. При наступному обстеженні у 18 та 24 місяці вищенаведені зміни не призвели до гірших результатів когнітивних та моторних тестів. Дослідники попередили про нездатність визначити, чи результати фолов насправді свідчили про поверенення до норми, чи були пов’язані з нечутливістю проведених тестів.

Лонгітудинальний аналіз охопив серію додаткових повідомлень від оттавського дослідження за період 1989-2001 років. Дітей з пренатальним впливом марихуани обстежували у віці 9 та 30 днів життя. Вплив асоціювався з симптомами, аналогічними помірному синдрому відміни наркотичних препаратів (тремор, асоційований з рефлексом Моро, тонкий тремор, здригування). Дітей з пренатальним впливом оцінювали рядом тестів у віці 12 та 24 місяців життя. Було виявлено позитивну асоціацію між материнським вживанням марихуани та когнітивним показником у віці 12, але не 24 місяців. У віці 36 та 48 місяців істотно нижчі рівні вербальні та пам’яті асоціювались з пренатальним впливом марихуани. Однак, не виявлено такої асоціації у віці 60 та 72 місяців, хоча при останньому терміні обстеження було виявлену залежну від дози асоціацію з можливим дефіцитом постійної уваги та вищим рівнем імпульсивних/гіперактивних показників у матерів. У дітей віком 6-9 років батьківський рівень поведінкових проблем, візуально-перцептивних завдань, розуміння мови, відволікання після корекції на домашнє оточення не асоціювались з впливом марихуани. Не виявлено асоціації зі здатністю читання та мовлення у дітей віком 9-12 років. Хоча наступний аналіз не виявив асоціації між впливом та загальним і вербальним інтелектом, негативна асоціація була виявлена із завданнями виконавчої функції, що потребують імпульсивного контролю та візуального аналізу тестування. Пренатальний вплив марихуани не впливав несприятливо на базові візуально-перцептуальні завдання у 9-12 років, але негативна асоціація відмічена з поведінкою в ситуаціях розв’язання візуальних проблем. Цю останню знахідку можна пояснити негативним впливом марихуани на ситуації, які потребують вирішення проблем шляхом інтеграції, аналізу та синтезу (тобто, виконавчі функції). У 13-16-річних дітей пренатальний вплив марихуани асоціювався зі стійкістю уваги з часом (підвищення помилок пропусків), що було аналогічно знахідкам у дітей 6 років.

У повідомленні 1984 року проаналізовано зловживання алкоголем матерями і синдром відміни у новонароджених і виявлено, що марихуана не впливала на ознаки синдрому відміни. В іншому дослідженні не виявлено зростання здригування, тремору чи інших нейроповедінкових параметрів у новонароджених з пренатальним впливом. Також не відзначено впливу на тонус м’язів. Оцінка у віці 1 року життя не виявила істотної різниці показників росту, розумового та моторного розвитку у немовлят без та з різною кількістю марихуани.

Дослідження 1994 року з охопленням дітей з пренатальним впливом марихуани в І та ІІ триместрах виявило істотний негативний ефект на поведінку у віці 3 років згідно зі шкалою інтелекту Стенфорд Біне (Stanford-Binet Intelligence Scale). Хоча ефекти були незначними, вони свідчили про те, що діти з пренатальним впливом мали нижчий показник IQ в порівнянні з дітьми без такого впливу. В іншому дослідженні розвиток дітей оцінювали у віці 9 та 19 місяців. У 9-місячних вплив марихуани в ІІІ триместрі (> 1 «джойнта» на день) асоціювався із затримкою розумового розвитку, але не у віці 19 місяців. В третьому дослідженні цієї ж групи вчених дітей оцінювали у віці 10 років. Виявлено істотний зв’язок між пренатальним впливом марихуани та підвищенням гіперактивності, імпульсивності, неуважності, виявлено проблеми із законом та екстерналізацією.

Лейкемія.

Повідомлення 1989 року припустило розвиток лейкемії у дітей з пренатальним впливом марихуани. Мультицентрове дослідження за період 1980-1984 років від групи з дослідження раку у дітей (Children’s Cancer Study Group) виявило, що пренатальний вплив марихуани був істотно пов’язаний з розвитком гострого нелімфобластного лейкозу. З 204 проаналізованих випадків в 10 матері вживали марихуану, одна з яких ще і ЛСД. В 11 випадку жінка приймала метадон. У відповідній контрольній групі з 203 здорових дітей тільки в 1 випадку відзначено зловживання препаратами. 10-кратний ризик, індукований зловживанням марихуаною був істотно значимим. Середній вік діагнозу гострого нелімфобластного лейкозу в основній групі був значно нижчим: 37,7 місяців проти 96,1 місяця, відповідно. Виходячи з франко-американсько-британської системи класифікації морфологія лейкозу також істотно різнилася, в 70% випадків з впливом марихуани – моноцитарний (М5) та мієломоноцитарний (М4) за морфологією в порівнянні з 31% в контрольній групі. Крім того, тільки 10% основної групи мали морфологію М1 або М2 (мієлоцитарний) проти 58% контрольної групи без впливу. Автори змогли виключити упередження, але не можливість впливу інших факторів, таких як гербіциди і пестициди в марихуані.

Змішані ефекти.

Клінічне значення індукованих будь-яким препаратом хромосомних аномалій є сумнівний. Зрештою у чоловіків з важким зловживанням марихуаною знижується продукція сперми. Однак, клінічне значення цієї знахідки незрозуміле, оскільки відсутні докази впливу на плідність.

Застосування препарату під час вигодовування:

ТГК – основний активний компонент марихуани проникає до грудного молока. Аналіз ТГК та двох метаболітів 11-гідрокси ТГК та 9-карбокси ТГК проводився у зразках двох жінок, які годували дітей протягом 7 і 8 місяців і часто курили марихуану. У жінки, яка палила 1 сигарету марихуани на день, виявлено концентрацію ТГК в молоці на рівні 105 нг/мл, метаболіти – ні. В іншої жінки, яка викурювала 7 сигарет в день, концентрація ТГК, 11-гідрокси ТГК та 9-карбокси ТГК становила 340 нг/мл, 4 нг/мл та 0 нг/мл, відповідно. В другої мами аналіз повторили приблизно через 1 годину після останньої дози марихуани, використовуючи одночасні зразки молока і плазми. Концентрація (в нг/мл) активного компоненту та метаболітів в молоці і плазмі (в дужках співвідношення) були наступними: 60,3 і 7,2 (8,4), 1,1 і 2,5 (0,4), 1,6 і 19,0 (0,08), відповідно. Значну різницю в рівні ТГК у молоці та плазмі пояснили кількістю викуреної марихуани та інтервалом між палінням і відбором зразків. Зразок калу немовляти продемонстрував рівень 347 нг ТГК, 67 нг 11-гідрокси ТГК, 611 нг 9-карбокси ТГК. Через високий рівень метаболітів автори інтерпретували ці знахідки, що немовля на грудному вигодовуванні абсорбує та метаболізує ТГК з молока. Незважаючи на ознаки того, що жиророзчинний ТГК концентрувався в грудному молоці, обидва новонароджені розвивались нормально.

У тварин ТГК пригнічує продукцію молока, впливаючи на продукцію пролактину і, можливо, через прямий вплив на молочну залозу. Аналогічні дані про людину відсутні.

Два дослідження вивчали довготривалі наслідки впливу марихуани з грудним молоком. Дослідження 1985 року оцінило 27 дітей віком 1 рік, матері яких в період грудного вигодовування вживали марихуану. При порівнянні з контрольною групою з 37 дітей не виявлено істотної різниці щодо фізичного та розумового розвитку. На противагу цьому, дослідження 1990 року при оцінці 68 дітей віком 1 рік з впливом марихуани з молоком матері в перший місяць після народження та порівнянні з дітьми контрольної групи (N=68) виявило асоціацію зі зниженням моторного розвитку дітей. Виходячи з цих досліджень є потреба у проведенні додаткових для вивчення довготривалих наслідків впливу марихуани на дітей при грудному вигодовуванні.

У 2001 році американська академія педіатрії класифікує марихуану як несумісну з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У чоловіків.

Деякі дослідження повідомили, що хронічне вживання марихуани може знизити рівень тестостерону в плазмі та надалі зниження кількості, концентрації та рухливості сперматозоїдів. Ці наслідки для сперматогенезу є зворотними і не призводять до неплідності. Додавання 30 мкМ дельта-9 ТГК до зразків сперми призводило до зниження мітохондріального дихання в сперматозоїдах. Це спостереження не має клінічного значення допоки не буде продемонстровано таку ж високу концентрацію ТГК в спермі користувачів марихуани.

У жінок.

Хронічне використання марихуани може порушувати менструальний цикл у жінок, але ці ефекти були зворотними після відміни прийому або розвитку толерантності.

Медичне використання канабісу та канабіноїдів (сполук канабісу) (Medical use of cannabis and cannabinoids. Questions and answers for policymaking December 2018. European Monitoring Center for Drugs and Drug Addiction).

Останні кілька років вироби на основі канабісу були запропоновані для відкритого продажу в ряді країн Європи, виходячи з того, що вони мають менші або відсутні психоактивні ефекти, оскільки містять дуже низький рівень ТГК і тому не контролюються національними законами щодо обігу наркотичних речовин. Іноді їх називають «легкими» продуктами канабісу. Багато з них інколи згадуються, як такі, що містять високий рівень канабіолу, і ніби-то є корисними для «здоров’я та благополуччя».

Термін «медичне застосування канабісу» означає використання препаратів канабісу в медичних цілях.

Сира конопля може бути перетворена фармацевтом на формулу для використання згідно індивідуального рецепту для конкретного пацієнта або перероблена виробником (наприклад, в капсульовану форму) у великі батчі (стандартизовані препарати канабісу). Прикладами стандартизованих препаратів є препарати з квітів коноплі, таких як бедрокан (Bedrocan); гранулати, такі як бедіол (Bediol); екстракти олії, такі як Tilray 10:10 Balance.

Канабіноїди – це речовини, що містяться в рослині “конопля” і впливають на специфічні рецептори головного мозку та тіла людини, це основні активні інгредієнти як в медичних продуктах, так і в інших похідних канабісу. Найбільш вивченими є 2 сполуки: тетрагідроканабінол (ТГК) та канабідіол (КБД), але деякі інші 102 канабіоїди та терпеноїди з коноплі також мають медичне застосування. Канабіоїди також знаходяться в організмі людини (ендоканабіоїди), а ті, що призначені для медичного використання, можуть походити з коноплі (рослинні канабіноїди) або синтезуватись в лабораторії (синтетичні канабіноїди). Синтетичні канабіноїди можуть зв’язуватись зі специфічними рецепторами і/або викликати ефекти, властиві канабіноїдам (Institute of Medicine, 1999; Iversen, 2007). За хімічною структурою можуть відрізнятися від природних канабіноїдів. ТГК спричиняє психоактивні ефекти, яких шукають рекреаційні користувачі, такі як ейфорія, релаксація, посилені сенсорні переживання. Існують докази на підтвердження медичного використання ТГК для контролю нудоти та блювоти, стимулювання апетиту, зменшення болю. КБД може послаблювати психоактивні ефекти ТГК, має медичні властивості, такі як зниження епілептичних нападів (NASEM, 2017).

Ряд медичних продуктів з вмістом канабіноїдів отримали дозвіл для фармацевтичного ринку, основні з них наступні:

• Маринол та синдрос (Syndros ), активний інгредієнт дронабінол.
• Цесамет і канемес (Cesamet and Canemes), активний інгредієнт набілон: пероральні капсули з синтетичним канабіноїдом, подібним до ТГК.
• Сатівекс (Sativex), активний інгредієнт набіксомолс: містить приблизно рівні кількості ТГК і КБД з двох екстрактів канабісу. Продукт розпилюється за щоку чи під язик, застосовується для лікування м’язової спастики при розсіяному склерозі.
• Епідіолекс, активний інгредієнт КБД.

Покази для застосування: в якості допоміжної терапії, як правило у випадку невдачі затвердженого протоколами лікування, при наступних станах: в якості антиеметика, для стимуляції апетиту (затверджений маринол), при нейропатичному болю та спастичності при розсіяному склерозі, при хронічному не онкологічному болю, паліативно при онкологічних захворюваннях, тощо.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).
4. Medical use of cannabis and cannabinoids: Questions and answers for policymaking, December 2018. Сайт “European Monitoring Center for Drugs and Drug Addiction” (http://www.emcdda.europa.eu/system/files/publications/10171/20185584_TD0618186ENN_PDF.pdf).

 

Адаптовано 14.07.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 15.07.2019 р.