ГЛАТИРАМЕР

Група/призначення:

Протипухлинні та імуномодулюючі засоби.

Глатирамер (кополімер*-1) – імуносупресант, який вводиться підшкірно для зменшення частоти рецидивів у пацієнтів з рецидивуючо-ремітуючим розсіяним склерозом, включно з тими, хто  пережив перший клінічний епізод і має ознаки, які узгоджуються з розсіяним склерозом. Це ацетатні солі синтетичних поліпептидів, які містять натуральні амінокислоти: L-глутамінову кислота, L-аланін, L-лізин, L-тирозин. Хімічно глатирамер – це полімер L-глутамінової кислоти з L-аланіном, L-лізином, L-тирозином ацетатом (сіль). Макромолекули кополімерів складаються з двох або більше типів мономерних ланок.

Препарат був схвалений в США в січні 1997 року для лікування розсіяного склерозу. Він індукує утворення специфічних антиген-супресорних клітин для білка на основі мієліну і таким чином пригнічує деякі імунологічно опосередковані ушкодження, які виникають при розсіяному склерозі.

Альтернативні назви / синоніми: копаксон.

Діюча речовина: глатирамеру ацетат.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ембріо-фетальний ризик.

Рекомендації при лактації:  

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Ризик при використанні глатирамеру при вагітності видається низьким. Крім того, переваги препарату у зменшенні кількості рецидивів розсіяного склерозу перевищують потенційний невідомий ризик для ембріону/плода. Якщо жінка отримує таке лікування, то з настанням вагітності його не слід припиняти.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження в період органогенезу проводились у щурів та кролів з підшкірними дозами, які у 18 та 36 разів, відповідно перевищували рекомендовану дозу для людини (20 мг), виходячи з площі поверхні тіла, відповідно. При цьому не спостерігали побічних ефектів. Вагітним щурам також вводили дози, 18-кратні рекомендованій для людини, починаючи з 15 дня вагітності і протягом лактації. Не відзначали несприятливого впливу на перебіг пологів, розвиток потомства.

Довготривалі дослідження карциногенезу, мутагенезу, кластогенних ефектів у мишей і щурів були негативними. Дослідження фертильності та репродуктивної поведінки у щурів з використанням підшкірних доз, які у 18 разів перевищували рекомендовані для людини, не продемонстрували несприятливих ефектів.

Інформація щодо впливу на плід:

Глатирамер є активною частиною препарату глатирамеру ацетату. Згідно з даними виробника після підшкірного введення глатирамер зазнає швидкої деградації до амінокислот та коротших пептидів і не визначається в плазмі, сечі, фекаліях.

Невідомо, чи глатирамер проникає через плаценту в людини. Середня молекулярна вага не припускає проникнення шляхом простої дифузії.

Повідомлення 2009 року інформувало про ретроспективно ідентифіковані в Аргентині 3 вагітності з впливом глатирамеру. В 1 дитини діагностували стеноз уретри. Загальна частота вроджених вад у дітей жінок з розсіяним склерозом, яких лікували глатирамером та іншими імуномодуляторами (3 вади в 16 випадках) була вищою від показника у нелікованих жінок з цим захворюванням (2 вади серед 88 випадків). Проте, не виявлено характерних паттернів, а кількість суб’єктів в кожній групі була замалою.

Проспективне обсерваційне когортне дослідження від Берлінської тератологічної інформаційної служби порівняло результати вагітностей в 4 групах: 1) вплив глатирамеру (N=31); 2) вплив інтерферону (N=69) (або бета-1а [N=48], або бета 1в [N=21]; 3) жінки з розсіяним склерозом без впливу цих препаратів (N=64); 4) контрольна група (здорові; N=1556). Частота спонтанних абортів, в очікуваних межах, в 4 групах була наступною: 3,9%, 11,7%, 9,8%, 9,1%, відповідно. Вищий показник в групі 2) обумовлений показником для бета-1в інтерферону – 27,8%. Великі вроджені вади зареєстровані в 2 випадках з впливом глатирамеру, жодна в групі інтерферону, 3 в нелікованій групі і 23 в контрольній. Вади, діагностовані в групі з впливом глатирамеру були наступними: клишоногість (доношена дитина, вплив препарату до 6-го тижня вагітності); комплексна вада серця, виявлена при ультразвуковому обстеженні (мама отримувала препарат до 13 тижня; також приймала моксифлоксацин 1 день та левофлоксацин 5 днів – на 6 тижні вагітності, а також внутрішньовенно глюкокортикоїди протягом 3 днів – з приводу рецидиву; вагітність перевали за медичними показами; у плода чоловічої статі діагностували: повний атріо-вентрикулярний канал (ІІІ) з нормальним каріотипом).  В усіх групах середня вага новонароджених була в межах норми (>3200 грам), але істотно нижчою в групі з впливом інтерферону. Також вага новонароджених була істотно нижчою у матерів з рецидивом. Автори дійшли висновку, що ні глатирамер, ані інтерферон не асоціюються з істотним ризиком для розвитку.

Дослідження 2010 року повідомило результати вагітностей 13 жінок (14 новонароджених – 1 двійня) з розсіяним склерозом. В 9 випадках глатирамер використовувався протягом вагітності, відмінили в 3 випадках – у терміні 4-5 тижнів, в 1 випадку – у 19 тижнів. В 14 новонароджених не відзначали вроджених вад.

Коротке повідомлення 2011 року описало 3 жінок з розсіяним склерозом, які отримували глатирамер протягом вагітності. Результати вагітностей порівняли з результатами вагітностей 7 жінок з важчим перебігом розсіяного склерозу (більше рецидивів), яких лікували інтерфероном бета-1а протягом вагітності. Вага новонароджених була нижчою в групі глатирамеру – 3142 грами проти 3444 грам, але в цій групі діти народжувались швидше (38,3 проти 39,7 тижнів).  В групі глатирамеру у новонародженого хлопчика діагностували гіпоспадію, яка потребувала хірургічного лікування. В групі інтерферону у хлопчика діагностували стеноз клапану легеневої артерії.

Німецьке дослідження 2012 року інформувало про результати вагітностей жінок з розсіяним склерозом, яких поділили на 3 групи: 1) вплив глатирамеру (N=41); 2) вплив інтерферону бета (N=78); 3) без впливу цих препаратів (N=216). Не виявлено різниці між групами щодо ваги та росту новонароджених, гестаційного віку, передчасних пологів. Вроджені вади діагностували в 2 немовлят з групи глатирамеру (вада сечового міхура, дисплазія кульшового суглобу), в 3 з групи інтерферону (дефект міжшлуночкової перетинки; стеноз клапану легеневої артерії; дисплазія кульшового суглобу) та в 7 з контрольної групи.

Італійське дослідження 2012 року оцінило результати вагітностей 423 жінок з розсіяним склерозом. В проспективному обсерваційному мультицентровому дослідженні 17 жінок зазнали впливу  глатирамеру, 88 – інтерферону бета, 318 – не знаходились під таким впливом. Глатирамер не асоціювався з високою частотою самовільного переривання вагітності чи іншими негативними наслідками вагітності/плоду.

Ретроспективне когортне дослідження 2013 року оцінювало ризик використання хворобо-модифікуючої терапії (ХМТ) розсіяного склерозу (N=180), порівнявши з групою без лікування (N=180). Середня тривалість застосування ХМТ склала 13,4 тижні, 39 вагітних отримували глатирамер під час вагітності. В групі глатирамеру зареєстрували 5 акушерських ускладнень (прееклампсія (2), двійня, гестаційний діабет, передчасні пологи) та 5 неонатальних ускладнень (конвульсії, жовтяниця, аспірація амніотичної рідини, оцінка за шкалою Апгар 6 балів на 5-й хвилині). Не виявлено характерних паттернів ускладнень. Повідомлені результати оцінки дітей у віці 6,6 років (в середньому). В групі глатирамеру 36 дітей розвивались нормально (92%). Затримка розвитку включала: сидіння без підтримки у віці 7 місяців (N=1), ходіння у віці 18 місяців (N=1), розвиток мовлення у віці 36 місяців (N=1). Не виявлено істотного медичного анамнезу в 35 дітей, а інші включали пневмонію та запалення вуха (N=1), низький зріст (N=1), гіпертрофію аденоїдів (N=1), мігрень (N=1).

Коротке анкетування вивчало результати вагітностей жінок чоловіків з рецидивуючо-ремітуючим розсіяним склерозом. З 32 чоловіків 12 отримували глатирамер. 6 вагітностей з 46 (13%) закінчились ранніми спонтанними абортами, тільки одна з цих жінок завагітніла від чоловіка, якого лікували глатирамером. Повідомили про 2 передчасні пологи (на 36 тижні), в однієї дитини діагностували ліпому, проте в цьому випадку невідомо, який препарат приймав батько. В іншому дослідженні 16 чоловіків з розсіяним склерозом отримували глатирамер за 64 дні до або в період запліднення. Не спостерігали несприятливого впливу на вагу новонароджених чи гестаційний вік. В іншій групі з 6 чоловік лікування глатирамером з приводу розсіяного склерозу в період запліднення не призвело до підвищеного ризику самовільних абортів чи вроджених вад. Не було відзначено істотної різниці щодо середнього гестаційного віку, частоти кесаревого розтину, ваги та росту новонароджених при порівнянні з дітьми чоловіків контрольної групи.

Застосування препарату під час вигодовування:

Малоймовірно, щоб глатирамер, метаболізуючись, проникав до грудного молока через високу молекулярну вагу. У випадку проникнення препарат руйнується в шлунково-кишковому тракту немовляти, не абсорбується, пероральна біодоступність близька нулю, за винятком недоношених новонароджених і в ранньому неонатальному періоді (можлива вища кишкова проникливість).

Згідно з повідомленням 2010, описаного вище, 8 з 13 матерів обрали грудне вигодовування. Тривалість вигодовування становила від 1 дня до 6 місяців, але тільки 2 немовлят годували тривало (2 та 6 місяців). Три жінки, які приймали глатирамер протягом вагітності, продовжили лікування протягом виключно грудного вигодовування протягом 6 місяців. Немовлята не мали істотних проблем.

Наведене вище німецьке дослідження інформує, що 170 з 335 жінок з усіх 3 груп обрали виключно грудне вигодовування. Значно зменшена кількість рецидивів розсіяного склерозу протягом перших 3 місяців вагітності спостерігалась у жінок, діти яких знаходились виключно на грудному вигодовуванні в порівнянні з тими жінками, чиї діти були на змішаному вигодовуванні і з тими, які не годували немовлят (p<0.0001).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату глатирамер не спричиняє несприятливого впливу на показники репродукції у випадку підшкірного введення самцям та самкам щурів до або під час парування доз, які у 18 разів перевищують рекомендовану для людини дозу, виходячи з мг/м².

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. Сайт «Is it compatible with breastfeeding?» Асоціації сприяння культурним та науковим дослідженням грудного вигодовування (http://e-lactancia.org/breastfeeding/glatiramer-acetate/product/).
4. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501167/).

Адаптовано 07.12.2020 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 08.12.2020 р.