ЦИКЛОСПОРИН

Група/призначення:  

Імуносупресант. Циклоспорин А – антибіотик/метаболіт з певного виду грибів, який використовується в якості імуносупресанта для профілактики відторгнення трансплантату нирки, печінки, серця. Також використовується для лікування важкого активного ревматоїдного артриту та важкого псоріазу.

Рестасіс – офтальмологічний препарат, використовується для збільшення продукції сльози у хворих з передбачуваним зниженням сльозопродукції внаслідок запального ураження очей, пов’язаного із сухим кератокон’юнктивітом.

Альтернативні назви / синоніми:

Рестасіс, сандімун неорал.

Діюча речовина: циклоспорин.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з невеликого досвіду застосування при вагітності у людини не вважається, що циклоспорин представляє високий ризик для плода. Препарат також не є тератогеном для тварин і, ймовірно, для людини. В декількох немовлят виявили вроджені вади розвитку, проте без специфічного симптомокомплексу, – тільки скелетні дефекти – мальформації. При використанні в якості імуносупресанта саме захворювання матері є станом потенційного ризику та ускладнень при вагітності, найчастішою з яких є затримка внутрішньоутробного розвитку. Це, швидше за все, в більшій мірі викликано самим захворюванням матері, аніж препаратом, хоча не можна виключити впливу циклоспорину та кортикостероїдів. Залишається потреба у вивченні довготривалих наслідків впливу препарату.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Циклоспорин А призводив до токсичності у плодів щурів при призначенні протягом вагітності в дозі 25 мг/кг/день, але цього не спостерігали при дозі 10 мг/кг/день. Після лікування вищою дозою спостерігали ураження проксимальних канальців нирок плода, як і нирок деяких самок. Ці знахідки припускають, що токсичність може бути пов’заною швидше із загальною нефротоксичністю препарату, аніж із специфічним впливом препарату на плід. Призначення вищих доз протягом коротких періодів при вагітності призводило до зростання частоти резорбції плодів та зменшення їх ваги, але при цьому не відзначали підвищення частоти вроджених вад розвитку. Після впливу на вагітних щурів дози 15 мг/кг циклоспорину у новонароджених відзначали тимчасові порушення деяких кровотворних органів. Культивування плодів щурів в концентраціях понад 40 мкг/мл, що приблизно в 30 разів перевищує отримувану в сироватці концентрацію, не продемонструвало виникнення структурних аномалій. Залежне від дози пригнічення розвитку плода виявляли при концентрації циклоспорину в культурі біля 10 мкг/мл. У кролів доза 10 мг/кг протягом органогенезу порушувала розвиток плода та зменшувала масу нефронів, що призводило до системної гіпертензії та хронічної ниркової недостатності у тварин в період дозрівання.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Циклоспорин швидко проникає через плаценту до плода. Концентрація в плода коливається в межах 30-64% від концентрації в материнській плазмі. При дослідженні 1983 року підраховано співвідношення пуповинна кров:сироватка матері в пологах – 0,63. При іншому дослідженні рівень в пуповинній крові та амніотичній рідині через 8 годин після дози 325 мг становили 57 та 234 нг/мл, відповідно. Концентрація у новонародженого знизилась до 14 нг/мл через 14 годин і не визначалась (<4 нг/мл) через 7 днів. Співвідношення пуповинна кров:плазма у двох близнюків в пологах на 35-му тижні становило 0,35 та 0,57, відповідно. Аналогічне співвідношення на рівні 0,40 повідомили для випадку пологів на 31 тижні вагітності.

Порівняння ризику абортів та передчасних пологів в невеликій групі пацієнтів після трансплантації, які отримували або циклоспорин, або преднізолон та азатіоприн (імуносупресор), що припускає підвищення частоти цих наслідків від циклоспорину.

Ряд повідомлень інформують про використання циклоспорину при вагітності. Материнська доза коливалась в межах 260-550 мг/день. В основному всі випадки були пов’язані з трансплантацією нирок у пацієнток, але в однієї жінки – успішна вагітність після трансплантації серця, в іншої жінки з діабетом – комбінована трансплантація нирки та частини підшлункової залози, в третьої – після трансплантації печінки. Крім того, повідомляється про успішну вагітність в жінки з апластичною анемією, лікованою пересадкою кісткового мозку. Однак, в цьому останньому випадку жінка припинила лікування циклоспорином до запліднення.

Розроблено вказівки для консультування пацієнток після трансплантації серця, які хочуть завагітніти.

На жовтень 1987 року виробник отримав інформацію про 34 вагітності з прийомом циклоспорину. Деякі з цих випадків описуються нижче. Результати цих вагітностей наступні: 6 абортів (1 після діагностики аненцефалії на ранньому терміні, 3 медичні, 2 спонтанні, 1 в 20 тижнів вагітності), 27 народжених живими, 1 незакінчена вагітність на момент повідомлення. Одне немовля померло на 3 добу, аутопсія виявила повну відсутність мозолистого тіла.

Повідомлення 1989 року описує немовля з гіпоплазією правої ноги та стопи після пренатального впливу циклоспорину. Права нижня кінцівка була коротшою на 2 см, також відзначали гіпоплазію м’язів та підшкірних тканин. Автори запропонували можливий механізм виникнення аномалії  – пригнічення циклоспорином вивільнення лімфоцитарного інтерлейкіну-2 з наступним порушенням диференціації остеокластів.

Багато з народжених живими дітей мали затримку розвитку. Вага доношених немовлят коливалась в межах 2160-3200 грам. Згідно з рев’ю 1985 року затримка розвитку плодів/новонароджених часто спостерігалась у матерів після трансплантації нирок – 8-45% випадків. Хоча точної причини такої затримки не з’ясовано, найбільш ймовірними факторами визнали гіпертензію у матері, порушення функції нирок, вплив імуносупресивних препаратів.

При кількох дослідженнях проводили спостереження за дітьми з пренатальним впливом циклоспорину. Так, 15 з 27 немовлят, які вижили, мали нормальний постнатальний розвиток, за винятком одного з легкою затримкою росту. Постнатальний розвиток 10 дітей, які знаходились під наглядом від 1 до 13 місяців життя, продемонстрував нормальний фізичний та розумовий розвиток, також не виявлено порушень функції нирок та печінки.

У 2006 році поступила інформація про 71 вагітність 45 жінок після трансплантації печінки. Такролімус та циклоспорин призначали при 42 та 29 вагітностях, відповідно. Результати вагітностей в 2 групах були наступними: народжені живими (29 проти 21), самовільні аборти (7 проти 6), медичні аборти (5 проти 1), молярна вагітність (хоріоаденома; 1 проти 0), внутрішньоутробна загибель плода (0 проти 1). Середній гестаційний вік та вага новонароджених були наступними: 37,5 проти 37 тижнів та 2660 проти 2951 грам, відповідно. Вагітності, які наступили протягом року після трансплантації, супроводжувались вищою частотою недоношеності та низької ваги новонароджених. Вроджених вад розвитку не спостерігали.

Два рев’ю щодо лікування псоріазу (2002, 2005) визначили, що призначення циклоспорину для лікування важкого псоріазу є доцільним.

Застосування препарату під час вигодовування:

Циклоспорин проникає до грудного молока. Дві групи клініцистів не рекомендують грудне вигодовування на фоні прийому препарату. Американська академія педіатрії у 2001 році класифікувала циклоспорин як цитотоксичний препарат, який може порушувати клітинний метаболізм немовляти, що знаходиться на грудному вигодовуванні. Однак, інші автори повідомляють про успішне грудне вигодовування матерями, які отримували циклоспорин А.

Два невеликі дослідження у щурів в період лактації свідчать, що прийом препарату матерями може пошкодити структуру вилочкової залози новонародженого та порушити функцію нирок, але ці зміни є зворотними.

Підрахунки неонатального впливу циклоспорину через грудне молоко виявили, що такий вплив є набагато меншим, аніж пренатальний. Наприклад, визначення циклоспорину в грудному молоці жінки, яка отримує циклоспорину 225 мг/день, продемонструвало, що немовля дістане 0,01% материнської дози, скоригованої на вагу. Визначали дозу циклоспорину А в групі з 7 немовлят на грудному вигодовуванні – діти отримували менше, ніж 300 мкг/день і у всіх немовлят рівень препарату в крові був нижчим від 30 нг/мл (межа визначення). Не виявлено суттєвих нефротоксичних ефектів або інших побічних наслідків в цих або інших немовлят, які зазнали впливу циклоспорину А через грудне молоко. В одному випадку концентрація циклоспорину була нижчою від межі визначення протягом 10,5 місяців при виключно грудному вигодовуванні жінкою, яка отримувала препарат. Новіше повідомлення описує 2 випадки прийому матерями циклоспорину в дозах 120 та 200 мг/день протягом перших двох тижнів лактації, в дітей концентрація в сироватці була нижчою від межі визначення. Повідомляється про 5 пар мати-дитина з впливом циклоспорину, в одного немовляти була терапевтична концентрація циклоспорину незважаючи на відносно низьку концентрацію препарату в молоці.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Хоча в кролів відзначали токсичність для яєчників при дозі циклоспорину 15 мг/кг, такі ефекти не спостерігали у жінок, які отримували циклоспорин через трансплантацію нирки. У самців щурів у препубертатному періоді тривале призначення низьких доз циклоспорину порушувало продукцію тестостерону, сперматогенез та фертильність. Серед пацієнтів з трансплантацією нирки, які отримували циклоспорин, четверо хотіли стати батьками, три спроби були вдалими, що припускає відсутність впливу циклоспорину на фертильність у чоловіків.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 13.03.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 14.03.2017 р.