Розглядається питання, чи існує зв’язок між геморагічною хворобою новонародженого та лікуванням матері антиепілептичними препаратами, що індукують печінкові ферменти (карбамазепін, фенобарбітал, топірамат).

Альтернативні назви / синоніми:

Антиепілептичні препарати при вагітності та геморагічна хвороба новонароджених.

Коротка інформація.

Жінок з епілепсією, які приймають антиепілептичні препарати, що індукують ферменти, слід попереджати про відсутність адекватних доказів, які б підтверджували або спростовували ефект вітаміну К на пізніх термінах вагітності у запобіганні кровотечі в новонароджених.

В той час, як докази тератогенності протиепілептичних препаратів є досить послідовними, залишається незрозумілим питання існування підвищеного ризику геморагічної хвороби новонароджених, вторинної до лікування матері цими препаратами.

Новонароджені схильні до геморагічних порушень через обмежений трансплацентарний трансфер вітаміну К та обмежене зберігання цього вітаміну в плода. Поточна частота виникнення дефіциту вітаміну К в перший тиждень життя в дітей, які не отримували профілактику вітаміном К, оцінюється в 0,01-0,44%. Однак, клінічна картина кровотечі в новонароджених часто важка, смертність становить 20%, внутрішньочерепні крововиливи виникають в 50%, частими є також стійкі неврологічні порушення. Частота геморагічних ускладнень у немовлят, які знаходяться на виключно грудному вигодовуванні і які не отримували вітаміну К при народженні, становить 1:15000 та 1:20000 народжень.

У 1961 році почали широко застосовувати профілактику геморагічних ускладнень вітаміном К незабаром після пологів всім новонародженим. Однак, було визнано, що «аналоги вітаміну К, призначені матері, часто можуть бути неефективними у попередженні аномалій коагуляції у немовлят» (American Academy of Pediatrics, Committee on Nutrition. Vitamin K compounds and their water-soluble analogues. Pediatrics 1961;28(3):501–7).

Результати досліджень.

В 1970 та на початку 1980 років декілька досліджень описали можливу асоціацію між лікуванням матері антиепілептичними препаратами та геморагічною хворобою новонароджених. Ці невеликі дослідження припустили, що використання антиепілептичних припаратів, які індукують ферменти (карбамазепін, фенобарбітал, топірамат) може індукувати печінкові ферменти плода, що призводитиме до дефіциту вітаміну К і, таким чином, підвищуватиме ризик неонатальних кровотеч. У 1882 році невелике дослідження порекомендувало рутинну профілактику вітаміном К всім жінкам з епілепсією незадовго до пологів. Було запропоновано добову дозу 20 мг вітаміну К, проте не було доведено її ефективності.

Після узагальнення всіх наявних даних американська академія неврології у 1998 році дійшла висновку, що «пренатальне призначення перорально вітаміну К вагітним жінкам з епілепсією, які приймають протисудомні препарати, для попередження ранніх кровотеч новонароджених (в перші 24 годин життя) є теоретично корисним. Додавання вітаміну К пренатально в дозі 10 мг/день, починаючи з 36 тижня вагітності і до пологів було запропоновано. Хоча такі рекомендації не були підтримані жодним специфічним дослідженням, вони стали загальноприйнятими.

У 2002 році група вчених провела перше доказове дослідження щодо антиепілептичних препаратів, що індукують ферменти, у вагітних, проаналізувавши 667 дітей 452 жінок, яких лікували цими препаратами. Жодна з матерів не приймала вітамін К в період вагітності, але всі новонароджені отримали 1 мг вітаміну K₁ внутрішньом’язово при народженні. Контрольну групу становили 1324 жінки без епілепсії (1334 новонароджених) з відповідними показниками віку, кількості плодів, дати пологів. Геморагічні ускладнення спостерігали в 5 (0,7%) немовлят з пренатальним впливом антиепілептичних препаратів, індукторів ферментів, та у 5 (0,04%) дітей контрольної групи (p=0,3). Після логістичної регресії геморагічні розлади асоціювались з народженням до 32 тижня вагітності (співвідношення шансів 13, 95% ДІ 2,7-64), зловживанням алкоголю матір’ю (17, 95% ДІ 1,8-162), але не впливом антиепілептичних індукуючих ферменти препаратів (1,1, 95% ДІ 0,3-4,6). Це дослідження не підтримало гіпотези про підвищення ризику неонатальних геморагічних ускладнень від використання антиепілептичних, індукуючи ферменти препаратів.

Ретроспективне дослідження 2004 року проаналізувало 169 немовлят з впливом антиепілептичних препаратів та 77 немовлят контрольної групи без такого впливу. Тільки одна жінка отримала добавку вітаміну К на останньому тижні вагітності. Незважаючи на відсутність добавок вітаміну К у всіх жінок, крім однієї, дослідження не підтвердило тенденцію до кровотечі у немовлят з впливом протисудомних препаратів: 12 (7,1%) немовлят в основній групі та 10 (12,9%) в контрольній.

Висновки.

Американська академія неврології оновила свої рекомендації в квітні 2009 року. Оцінили «наявні докази, виходячи з огляду структурованої літератури та класифікації відповідних статей за період між 1985 роком та жовтнем 2007 року». У висновках стверджується, що «немає адекватних доказів для визначення, чи новонароджені матерів з епілепсією, які приймають антиепілептичні препарати, що індукують ферменти, мають підвищений ризик геморагічних ускладнень». Крім того, немає достатніх доказів того, що пероральний прийом добавок вітаміну К жінками з епілепсією зменшує неонатальні геморагічні ускладнення. В клінічному аспекті цей аналіз підкреслює практику призначення вітаміну К в пологах новонародженим з пренатальним впливом фермент-індукуючих протисудомних препаратів, що і є звичайною практикою для всіх новонароджених.

Адаптовано за матеріалами:

1. Сайт “Motherisk: Treating the Mother – Protecting the Unborn” (http://www.motherisk.org/).

 

Адаптовано 18.03.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 21.03.2019 р.

Група/призначення:

Хімічний елемент, галоген, газ. Цей високо каустичний, блідо жовтий газ не зустрічається у своєму елементарному стані в природі, але він виготовляється для промислового застосування, включаючи травлення скла. Фториди, різноманітні іонні солі фтору, широко розповсюджені в навколишньому середовищі та зазвичай додаються у малих кількостях до питної води в багатьох громадах.

Повідомляється про зменшення частоти карієсу зубів у людей, які приймали фтор під час процесу розвитку зубів. Солі фтору також часто додають до зубних паст та ополіскувачів ротової порожнини.

Гостра інтоксикація фтором (для прикладу, від отрути комах) провокує нудоту, блювання, біль в животі, діарею та судоми, що часто призводить до смерті від кардіоваскулярного колапсу. Хронічне отруєння фтором (флюороз) характеризується втратою ваги, слабкістю, анемією, ламкістю кісток та жорсткістю суглобів. Плями на зубах є раннім індикатором інтоксикації фтором, але цей симптом можна визначити тільки тоді, коли вплив триває в період формування емалі. Чітко виражена частота флюорозу асоціюється з прийомом фтору дозою 20 мг/день у дорослих. У дітей фтор дозою 4 мг/день може спровокувати плями на зубах.

Альтернативні назви/ синоніми: флуор.

Діюча речовина: фтор.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний в рекомендованих дозах.

Рекомендації при лактації:

Сумісний в рекомендованих дозах.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Не очікується підвищення ризику несприятливого результату вагітності від концентрації фтору в питній воді. В експериментальних тварин токсичний вплив фтору на матерів асоціюється з несприятливим результатом вагітності. Вплив на вагітну питної води з концентрацією фтору, що у 12-18 разів перевищує рекомендовану, асоціюється із порушенням розвитку молочних зубів у малюків.

Безпечна та адекватна доза фтору для дорослих становить 1,5 – 4 мг/день.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Деякі дослідження не виявили зростання токсичного впливу на розвиток, якщо вагітні щури та кролі були під впливом фтористого натрію дозою у 100 разів вищою від встановленої норми в їжі та фторованій (1 ppm; parts per million; частин на мільйон) питній воді, скорегованої на вагу. Фетотоксичні ефекти у щурів були виявлені при рівні фтору, токсичному для матерів.

В іншому повідомленні потомство щурів показало негативний вплив на навчання, пам’ять, координацію та рівень кров’яного тиску тільки у самців після впливу на матір фтористого натрію дозою 5 мг/кг/день (масивна доза). Вплив на тварин фтористого натрію в дозі 4,5 ppm протягом вагітності та лактації викликав пониження сперматогенезу та стероїдогенезу в потомства чоловічої статі.

Інформація щодо впливу на плід:

В одному дослідженні, яке брало до уваги 25 жінок, концентрація фтору в пуповинній крові становила 60% від концентрації у матерів. При концентрації у материнській крові вищій за 0,4 ррm (мг/л) плацента спрацьовує як селективний бар’єр для фтору.

Існують суперечливі повідомлення щодо значення добавок фтору при вагітності. Надлишкова кількість фтору протягом вагітності може порушити формування молочних зубів у потомків. Цей вплив досліджувався у щурів та повідомлений клінічно в дітей, чиї матері пили джерельну воду, що містила від 12 до 18 ppm фтору.

Одна група дослідників вивчала рівень розповсюдженості карієсу молочних та постійних зубів дітей з постнатальним впливом оптимальної кількості фтору у питній воді (1 ppm), але з різними моделями пренатального впливу. Дослідники підвели підсумки, що не було істотних додаткових переваг від прийому фтору з водою вагітними жінками, якщо діти приймали фторовану воду від народження.

На противагу цьому, інше дослідження повідомило на 99% нижчу частоту карієсу в дітей, чиї матері приймали фторид натрію дозою 2,2 мг щоденно протягом вагітності в порівнянні з тими дітьми, чиї мами вживали лише фторовану воду. Вони порекомендували приймати щоденно фтор, починаючи з третього місяця вагітності.

Пізніше дослідження показало, що 1 мг добавок щоденно протягом останніх 6 місяців вагітності істотно не понижував частоту карієсу в дітей у віці 3 та 5 років. Однак, відсоток дітей без карієсу в обох групах, із застосуванням добавок фтору та групою з плацебо, був дуже високим (92% та 91%, відповідно), що робить виявлення ймовірного істотного покращення малоймовірним. М’який флюороз було виявлено у 26 із 798 лікованих дітей.

Одне дослідження припустило, що фторування води у чилійських містах підвищило рівень малюкової смертності та вроджених вад до 288%. Це повідомлення не включало задокументованих даних щодо параметрів впливу фтору з такими серйозними наслідками, проте, немає ознак того, щоб добавки фтору в дозі 1 ppm асоціювались з такими наслідками.

Інші дослідники не виявили асоціації між частотою синдрому Дауна та фторуванням води, хоча такі припущення обговорювались.

В мексиканському дослідженні було виявлено зворотну асоціацію між концентрацією фтору в сечі матері в першому та другому триместрах та показниками психомоторного розвитку Бейлі (Bayley Scales of Infant Development)  у дітей віком 3-15 місяців. У віці 4 та 6-12, концентрація фтору в сечі матерів протягом вагітності також асоціювалась з нижчими оцінками когнітивного тестування. Підвищення концентрації фтору в сечі матері на 0,5 мг/л (приблизно 1 міжквартильний діапазон) асоціювалось з трохи менше половини стандартного зниження результату когнітивних тестів. На час проведення досліджень вода в Мексиці регулярно не фторувалася.

Застосування препарату під час вигодовування:

Фтор виділяється у грудне молоко людини в невеликій кількості. Кількість фтору в молоці людини не сильно відрізняється, навіть коли годуюча мама приймає добавки фтору, малюк, який споживає грудне молоко отримає дозу фтору між 5 та 19 мкг/день. На противагу цьому, малюки, яких годують сумішами, приготованими з фторованої питної води отримують дозу фтору від 160 до 800 мкг/день.

Рекомендована щоденна доза коливається між 100 та 1000 мкг/день протягом першого року життя та 500-1500 мкг/день протягом наступних двох років. Деякі автори запропонували рутинне використання добавок фтору для всіх немовлят у районах без фторування питної води.

Фторид натрію F-18 використовується при позитронно-емісійній томографії (ПЕТ) для візуалізації ділянок зміненої остеогенної активності. Згідно інструкції у випадку проведення такої діагностичної процедури рекомендовано призупинити грудне вигодовування на 24 години після введення препарату.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок:

В чоловічої статі.

Дані від експериментальних тварин щодо можливого впливу фтору на сперматогенез є спірними. У самців щурів не було виявлено несприятливих наслідків навіть після прямого введення фтору в яєчка. Вплив на самців мишей дози 100 ppm або на щурів дози 2 ppm фтору через питну воду, що вдвічі перевищує використовувану концентрацію у питній воді для людини, протягом 6 місяців спровокував зниження якості сперми та ваги репродуктивного органу. Аномалії сперми були описані у кролів після довготривалого впливу фтору. Разом з токсичним впливом на різні інші системи органів, експерименти над тваринами припустили, що флюороз, ймовірно, включає патологічний вплив на яєчка.

У жіночої статі.

Китайські дослідники повідомили, що 6- місячний вплив дози 100, 150 або 200 ppm фтору через питну воду затримує продукцію гонадотропіну та понижує фертильність у самок щурів. Не було надано інформації щодо споживання їжі або ваги тіла у тварин, а загальна токсичність може бути причиною несприятливого репродуктивного ефекту.

Присутність фториду натрію у питній воді тварин зменшує споживання ними води. У самок щурів доза 100 або 200 ppm фтору у питній воді індукувала апоптоз у клітинах яєчників через окислювальний стрес. Вплив фториду натрію на мишей дозою 50-200 мг/л через питну воду протягом 5 тижнів зменшив кількість зрілих ооцитів, що стало причиною нижчого рівня фертильності у лікованих самок, коли вони спарювалися з нелікованими самцями.

Негативна асоціація була виявлена між загальним рівнем фертильності та концентраціями фтору в декількох округах США. Ці знахідки залучили середній рівень фертильності великої кількості населення і не обов’язково поширюються на фертильність окремих жінок.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

 

Адаптовано 10.03.2019 р.
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено: Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.03.2019 р.

Назва англійською мовою: Thalidomide.

Група/призначення:

Седативний препарат; імуномодулятор. Один з перших препаратів, який визнаний тератогеном для людини.

ТАЛІДОМІД  Є  ВИЗНАНИМ ТЕРАТОГЕНОМ  ДЛЯ  ЛЮДИНИ

Драматична та трагічна історія талідоміду в деталях описана на сайті I.B.I.S. Вроджені вади розвитку: Міжнародні інформаційні системи – Талідомід: спеціальне видання.

Альтернативні назви / синоніми:

Контегран, диставал, кевадон, таломід, мірин, софтенон.

Діюча речовина: талідомід.

Рекомендації при вагітності:

Протипоказаний, включно з періодом планування вагітності.

Рекомендації при лактації:

Протипоказаний, допоки не має інших даних.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Це потужний тератоген для людини. Вживання талідоміду вагітними асоціюється з вродженими вадами у плода в 20-50% випадків – талідомідна ембріопатія. Вроджені вади включають дефекти кінцівок, осьового скелету, голови та обличчя, очей, вух, язика, зубів; центральної нервової, респіраторної, кардіоваскулярної, сечової, статевої систем, шлунково-кишкового тракту. Неврологічні ускладнення полягають у важкій затримці розумового розвитку, вторинній до сенсорної депривації.

Критичним періодом впливу талідоміду є 34-50 дні після першого дня останньої менструації (20-36 дні після запліднення).

Термінологія:

Амелія – повна відсутність кінцівки, крім тазу та плечового поясу.

Мікромелія – ненормально зменшені кінцівки.

Фокомелія – «тюленяча кінцівка», розвинені кисті і стопи (або гомілки і передпліччя) починаються безпосередньо від тулуба, нагадуючи ласти тюленя.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Велика кількість (>30) репродуктивних досліджень у тварин (мишей, щурів, кролів та мавп) була переглянута у праці 1976 року. Ембріолетальність та тератогенність, зазвичай, відзначали в деяких видів. Свідчення істотної тератогенності талідоміду виявили у мавп, але у мишей та щурів не спостерігали редукційних вад кінцівок і, в деяких випадках, проявів тератогенності. Амелію та мікромелію відзначали в двох плодів миші та вади кінцівок в іншого, дуже схожі на ті, що спостерігали у людини, проте ці повідомлення були визнані недоказовими. Однак, при дослідженні у щурів у 1983 році спостерігали підвищення рівня ембріолетальності та вроджених вад із залученням скелету (ребер та хребта) і очей (офтальморексис (розрив очного яблука) та мікрофтальмію). Автори спекулювали, що різниця між результатами їхніх та попередніх досліджень у щурів була, можливо, обумовлена гідролізом препарату перед призначенням, використанням токсичних розчинників, які замаскували тератогенні ефекти талідоміду, або низькою розчинністю талідоміду в розчиннику, що попередило потрапляння ефективної дози до таргетного сайту.

Експерименти у кролів постійно виявляли вади кінцівок у плодів, дуже схожі на дефекти в немовлят з пренатальним впливом талідоміду. Інші аномалії у кролів включали гемангіоми носа, дефекти черепа, ніздрів, зовнішніх геніталій, хвоста. При іншому дослідженні у кролів спостерігали аномалії кінцівок, артрогрипоз, дисплазію нирок та жовчного міхура, розщілину піднебіння, кили, гіпоплазію шлунку. Досліди з курячими ембріонами продемонстрували індукцію талідомідом кардіоваскулярних аномалій.

Дослідження 2014 року у кролів, чутливого до талідоміду виду, продемонструвало, що вроджені вади не виникають після вагінального впливу на вагітних тварин дози, яка у 10000 разів вища від очікуваної в спермі людини.

Механізм тератогенного впливу талідоміду:

Механізм виникнення індукованих талідомідом вроджених вад невідомий. Це питання обговорювалось в рев’ю 1988 та 2000 років. 4 інші статті розвинули гіпотези додаткових поясненнь виникнення вад від впливу талідоміду. В рев’ю 1988 року перераховано 24 можливі механізми тератогенності талідоміду. 8 гіпотез було відкинуто авторами з різних причин. 16 запропонованих механізмів, що залишились, класифікували, як такі, що пов’язані з біохімічними або молекулярними механізмами (N=9), клітинними (N=2) або тканинними (N=5) механізмами. Однак, відсутність чітких експериментальних доказів поданих механізмів призвела до висновку, що жоден не може адекватно врахувати тератогенність талідоміду. Дослідження 1981 року вважає, що токсичний метаболіт оксиду арену відіграє роль в тератогенності талідоміду. В експерименті in vitro токсичність метаболіту талідоміду для лімфоцитів людини посилювалась в присутності інгібіторів епоксидгідролази та зникала при додаванні чистого ензиму. Токсичний метаболіт талідоміду не продукувався мікротомами печінки щурів, але вироблявся в препаратах печінки крольчих та плодів кролів, мавп і людини. Ці результати узгоджуються з відсутністю чутливості до тератогененності талідоміду у щурів, на відміну від чутливості кролів, мавп, людини. Зниження рівнів аскорбінової кислоти (вітаміну С) запропоновано, як можливий механізм тератогенності талідоміду. Двома важливими наслідками дефіциту вітаміну С у плодів є пригнічення синтезу колагену та дизрупція розвитку нервових гангліїв, що іннервують зародки кінцівок.

Дослідження 1996 року використало ембріони курчат, що розвиваються, для тестування гіпотези, яка полягає в тому, що елімінація мезонефросу за відсутності рубцювання буде призводити до аномалій кінцівок, аналогічних тим, що спостерігаються з талідомідом. Було використано бар’єри з танталової фольги на різних рівнях проміжної мезодерми для попередження каудального подовження мезонефросу. Редукційні вади кінцівок виникали у випадку перешкоджання формування з мезонефросу 14 соміту. Типи та відсоток дефектів кінцівок у цих ембріонів були наступними: тільки верхні кінцівки (57%), верхні і нижні кінцівки (31%), тільки нижні кінцівки (12%). Для порівняння, аналогічний відсоток редукційних вад кінцівок у 1252 випадках талідомідної ембріопатії у людини був наступним: 64%, 2%, 2%, відповідно. Виходячи з цих результатів та попередніх досліджень, вчені дійшли висновку, що дизрупція мезонефросу (або факторів, що виробляються в мезонефросі) призводить до редукційних вад кінцівок і що механізм індукованих талідомідом аномалій кінцівок, ймовірно, також включає дизрупцію мезонефросу.

В дослідженні, яке прямо порівнювало талідомід-стійких щурів та талідомід-чутливих кролів, було використано культуру цілих ембріонів. Продемонстровано, що різні концентрації талідоміду істотно знижували концентрацію глутатіону у вісцеральних жовткових мішках кролів, але не щурів. Концентрація цистеїну в обох видів не змінювалась, але рівні цистеїну в контрольних кролів були на 65% нижчими від такого показника у контрольних щурів. Тому було зроблено припущення про можливу роль глутатіону.

У дослідженні, опублікованому у 1996 році, високо тератогенне похідне талідоміду (ЕМ 12) використали в експерименті на не людиноподібних приматах (мармозетках). ЕМ 12 був обраний, оскільки він є потужнішим за талідомід тератогеном, більш стійким до гідролізу і має бизько 100% тератогенність у мармозеток. Більше того, паттерн мальформацій у мармозеток ідентичний до виявленого у людини після пренатального впливу талідоміду. Дані свідчать, що талідомід викликає статистично значиму даун-регуляцію (знижуючу регуляцію), в деяких випадках повне зникнення певних поверхневих адгезивних рецепторів, виявлених в клітинах ранніх зачатків кінцівок та інших органів. Ідентифіковані адгезивні рецептори були рецепторами сімейства інтегринів, імуноглобулінів, селектинів. Ці рецептори залучені до розвитку кінцівок, серця, голови, тіла. Даун-регуляція цих рецепторів, яка була найбільш вираженою в розвитку кінцівок, як очікувалось, порушує взаємодію клітина-клітина і клітина-позаклітинний матрикс.

У повідомленні 1998 року було запропоновано, що механізм виникнення редукції кінцівок, індукований талідомідом, пов’язаний з пригніченням мезенхімальної проліферації в зародках кінцівок. В моделі зони прогресу (шар мезодермальних клітин) проксимальні та дистальні структури кінцівок визначаються послідовно безперервним сигналом (вважаються фактором росту фібробластів [FGF]) з апікальної ектодермальної гряди. Мезенхіма на верхівці зародку кінцівки респецифікується FGF для отримання дистальних структур, тоді як ті, що не отримують безперервний сигнал FGF, розвиваються як проксимальні структури. Якщо талідомід блокує ріст мезенхімальних клітин, всі клітини зони прогресу залишаються під впливом FGF і програмуються для фомування тільки дистальних елементів (фокомелія).

Два огляди 2000 року цієї ж групи дослідників оцінили 30 механістичних гіпотез талідомідної ембріопатії. З них 14 відкинули через необгрунтованість або не доведену життєздатність. 16 гіпотез згрупували до 6 категорій з ураженням талідомідом а) синтезу або транскрипції ДНК, синтезу та/або функції в) факторів росту (інсуліноподібний фактор росту та FGF) або с) інтегринів; d) ангіогенезу, е) хондрогенезу або f) клітинної смерті або ураження. Гіпотези не вважалися обов’язково взаємовиключаючими, згодом могли бути вбудовані в єдину модель. Посилаючись на докази з літератури, було запропоновано, що талідомід, або метаболіт, інтеркалює в ДНК специфічних промоторних областей генів, які кодують білки, що беруть участь у нормальному розвитку кінцівок. Зв’язування з талідомідом пригнічує транскрипцію цих генів, що призводить до втручання в розвиток нових кровоносних судин і до трункації (зрізу) кінцівки.

Останні дослідження припустили, що талідомід спричиняє дизрупцію специфічних генів, відповідальних за нормальний розвиток кінцівок. Якби цей механізм був повністю зрозумілим, було б можливим створення нетератогенних похідних.

У 2007 році McCredie підсумував теорію, яка з’явилась багато років тому і полягає в тому, що талідомідна ембріопатія виникає внаслідок недостатності трофічного впливу чутливих нервів відповідно до нейротоксичних властивостей цього препарату.

Інформація щодо впливу на плід:

Вплив талідоміду при вагітності асоціюється з вродженими вадами розвитку (талідомідна ембріопатія).

Критичним періодом формування вроджених вад при впливі талідоміду є 20-36 (21-37) дні після запліднення або 34-50 днів після початку останньої менструації. 20-50% вагітностей з впливом препарату в цей період закінчуються народженням дітей з вродженими аномаліями, інші діти з таким пренатальним впливом народжуються мертвими або помирають в ранньому дитячому віці (див. статтю “Критичні періоди розвитку плоду та вплив різних факторів”).

Ризик вроджених вад розвитку у випадку прийому талідоміду після І триместру невідомий.

Щодо критичного періоду (найбільш чутливого періоду впливу): вади, які асоціюються з приблизним періодом часу протягом цього 17-денного інтервалу є наступними (дні після першого дня останньої менструації; не всі автори погоджуються зазначати два вищенаведені діапазони терміну впливу): анотія (34-38 дні), мікротія (39-43 дні), подвоєння великого пальця (35-38 дні), аплазія великого пальця (35-43 дні), гіпоплазія великого пальця (38-40 дні), трифаланговий великий палець (46-50 дні), дефекти очей (35-42 дні), кардіоваскулярні дефекти (протоки, конотрункальні* вади, вади перетинок; 36-45 дні), подвоєння вагіни (35-39 дні), параліч черепних нервів (35-37 дні), амелія верхніх кінцівок (38-43 дні), фокомелія верхніх кінцівок (38-47 або 49 дні), амелія нижніх кінцівок (41-45 дні), фокомелія нижніх кінцівок (40 або 42-47 дні), атрезія хоан (43-46 дні), атрезія дванадцятипалої кишки (40-47 дні), атрезія ануса (41-43 дні), аплазія жовчного міхура (42-43 дні), пілоростеноз (40 – 47 дні), стеноз дванадцятипалої кишки (41-48 дні), стеноз прямої кишки (49-50 дні), ектопія нирок або гідронефроз (38-43 дні), інші сечостатеві дефекти (45-47 дні), аномальна лобуляцію легенів (43-46 дні).

Напевно, найкращий опис спектру вроджених вад, спричинених талідомідом, надав Newman. Редукційні вади кінцівок є двобічними, дуже симетричними, а аномалії верхніх кінцівок часто асоціюються з дефектами нижніх кінцівок. Зі збільшенням важкості дефектів верхніх кінцівок виникають аномалії плеча та стегна. Аномалії хребців включають підвищення частоти прогресуючої оссифікації передніх спинномозкових зв’язок, що перетворює тіла крижових та поперекових хребців в одну кісткову масу, втрату дистального сегменту крижу та спонділолістезу. Підвищується частота закритої розщілини хребта (Spina bifida occulta) та менінгомієлоцеле. Може виникати неспецифічна асиметрія обличчя, як і гіпоплазія зубів та зменшення їх кількості. Можлива гіпоплазія перенісся з розширенням кінчику носа, атрезія хоан одно- або двобічна. Спостерігаються аномалії гортані та трахеї, аномальна лобуляція легенів. Вади очей включають порушення рефракції, аномалії зіниці, дисфункцію м’язів, колобому, мікрофтальм, катаракти, аномалії всіх 3-х складових окуломоторного нерву. Дефекти вух часто асоціюються з аномаліями очей, як і паралічом лицевого нерву. Дефекти вух включають аномалії зовнішнього, середнього та внутрішнього вуха, які часто асоціюються з глухотою (кондуктивною, сенсонеавральною, або одразу обидва види). Описані капілярна гемангіома середньої лінії або невус носа та ділянки фільтру, що може зникати з ростом дитини. Вади серця, особливо конотрункальної ділянки, виникають часто і є основною причиною ранньої смерті (30% при народженні, 6% у тих, що вижили). Дефекти шлунково-кишкового тракту включали атрезію та стеноз, відсутність жовчного міхура і апендиксу. Можливі пахові кили. Сечостатеві вади залучають нирки (ектопія, підковоподібна, гідронефроз, подвійний уретер), дуплікація вагіни, крипторхізм.

Найважчою та найбільш відомою вадою в результаті пренатального впливу талідоміду є редукція кінцівок, проте талідомідна ембріопатія цим не обмежена. Відредагована доктором М.Кіда доповідь 16 японських експертів наводить вичерпні дані та перспективи щодо вираженості впливу талідоміду на японських дітей (“Thalidomide Embryopathy in Japan”, 1987, Ed. M.Kida, Teikyo Univ School of Med Press) – на основі дослідження 137 пацієнтів з 309 випадків вроджених вад розвитку (цитовано за http://www.ibis-birthdefects.org/start/ukrainian/uthal4.htm) – наводить повний спектр вроджених вад, індукованих талідомідом.

Ріст:

• коротка статура – 23%
• карликовість – 8%

Кінцівки:

• вади кінцівок – 74%
• вади тільки верхніх кінцівок – 58%
• вади тільки нижніх кінцівок – 15%

Обличчя:

• параліч нерва – 28%
• синдром Дуейна (Duane Syndrome; вроджений рідкісний тип косоокості, нездатність ока рухатись назовні) – 23%
• косоокість – 12%
• мальформації вуха – 41%
• поєднання з вадами кінцівок – 85%

Інші:

• аномальна електроенцефалограма – 60%
• аритмія – 47%
• втрата слуху – 26%
• вади хребта та центральної нервової системи – 76%
• сколіоз – 59%

Найчастіше зустрічається поєднання вад слуху та кінцівок. Ізольовані вади кінцівок зустрічаються досить рідко.

Доступний ще один детальний перелік уражених органів при талідомідній ембріофетопатії на основі багатьох джерел (Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0).

Дефекти кінцівок

• Верхні та нижні: двобічна амелія або фокомелія, відсутність або гіпоплазія променевої/ліктьової та/або великої/малої гомілкової кістки, гіпоплазія стегна, преаксіальна аплазія верхніх та нижніх кінцівок, відсутність пальців кисті та/або стопи, дефекти великих пальців кисті, такі як подвоєння, гіпоплазія та трифалангові, подвоєння великого пальця стопи та трифаланговий палець.
• Остеохондроз голівки стегна: хвороба Пертеса (можливо, пізнє ускладнення внаслідок порушення росту верхнього кінця стегнової кістки, виникає в ранньому дитинстві.
• Колінні суглоби: слабкість хрестоподібних зв’язок.

Інші скелетні дефекти.

• Хребет: оссифікація крижових та поперекових хребців, втрата дистального сегменту крижа, спондилолістез, сколіоз.
• Плече: гіпоплазія/дисплазія суглобової западини лопатки, дисплазія шийки лопатки, змінена голівка плечової кістки.
• Стегно/таз: вивих, гіпоплазія тазового поясу.
• Щелепа.

Краніофаціальна область.

• Очі: аномалії рефракції, зіниці, рухливості; колобоми райдужки, судинної оболонки, кришталика, мікрофтальм, катаракта, глаукома, синдром крокодилячих сліз (синдром Богорада; сльозотеча під час їжі).
• Вухо: аномія, мікротія, низько розташоване, глухота, ураження середнього та внутрішнього вуха.
• Обличчя/череп: асиметрія обличчя, ромбовидної форми череп.
• Язик: дисплазія вуздечки язика у формі анкілоглосії (коротка у формі сухожилка вуздечка), роздвоєний кінчик язика.
• Ніс: гіпоплазія перенісся, широкий кінчик носа.
• Атрезія хоан.
• Зуби: гіподнтія, гіпердонтія, мальформація коронок, гіпоплазія емалі, знебарвлення, мальоклюзія, відсутні зуби.
• Серединна гемангіома або невус: ніс, верхня губа, чоло.

Центральна нервова система.

• Параліч лицевого нерву: часто асоціюється з аномаліями ока та вуха.
• Гідроцефалія.
• Розщілина хребта закрита (spina bifida occulta).
• Менінгомієлоцеле.
• Аутизм.
• Епілепсія.
• Феномен/синдром Маркуса Гунна (аномальний рух повік, однобічний птоз, який зникає при відкриванні рота або русі щелепи в протилежний бік).
• Синдром крокодилячих сліз (див. Очі).

Основні системи органів.

• Респіраторна: аномалії гортані та трахеї, аномалії лобуляції легень.
• Серцево-судинна: дефект міжшлуночкової перетинки, дефект міжпередсердної перетинки, тетрада Фалло, трикамерне серце, випот у перикард, гіпертрофія передсердь та шлуночків, коарктація аорти, систолічні шуми.
• Шлунково-кишковий тракт: атрезія стравоходу, атрезія дванадцятипалої кишки, атрезія загальної жовчної протоки, атрезія анусу, ректо-промежинний свищ, мальротація, стеноз, аномальна лобуляція печінки, аплазія апендикса, аплазія сліпої кишки, аплазія жовчного міхура.

Сечостатева система:

• Аномалії нирок
• Вади та подвоєння сечоводу
• Аплазія фаллопієвих труб
• Дефекти матки та/або піхви
• Недорозвиток статевого члену
• Крипторхізм.

Інші

• Надмірне потовиділення
• Пахові кили

Розщілина губи з або без розщілини піднебіння спостерігається у новонароджених з талідомідною ембріопатією, але не вважається, що це пов’язано з впливом талідоміду.

Необхідно диференціювати вроджені вади кінцівок, викликані талідомідом від подібних вад, спричинених іншими факторами. Доктор К. Хаманіші обстежив 70 пацієнтів із вродженим вкороченням стегнової кістки, (49 випадків однобічного вкорочення і 21 двобічного). Результати дослідження показали суттєву різницю між цими вадами, залежно від того, виникли вони через талідомід чи з інших причин (журнал “J. Bone and Joint Surg.”.- 1980.- т.62.- с.307), цитовано за http://www.ibis-birthdefects.org/start/ukrainian/uthal13.htm.

Неталідомідні вади кінцівок:

• мала і велика гомілкові, ліктьова кістки (Ч:Ж=37:19)
• варусні деформації ніг
• постаксіальні вади пальців

Талідомідні вади кінцівок:

• мала і велика гомілкові, променева кістки (Ч:Ж=8:6)
• вальгусні деформації ніг
• преаксіальні вади пальців

Ураження вух.

Дослідження, опубліковане у 1965 році наголосило на важливості раннього обстеження на предмет аномалій вуха для визначення ураження слуху. Автор спостерігав 14 випадків двобічної вродженої атрезії слухового каналу в дітей з пренатальним впливом талідоміду в своєму центрі, а також мав інформацію про 50 таких випадків по всій Англії. В 11 з цих випадків (3 не підлягали оперативному втручанню) було проведено або двобічну, або однобічну хірургічну реконструкцію звукопровідного механізму. Рентгенологічне обстеження та томографія виявили великі вади в 14 випадках (28 вух) із залученням кісточок (32%), середнього вуха (21%), лабіринту (25%). Пізніше дослідження, опубліковане у 1976 році, оцінило аномалії вух у 18 дітей віком 12-16 років з індукованими талідомідом вродженими вадами. У 15 дітей (83%) виявили порушення слуху та вестибулярну гіпофункцію або відсутність функції. В 11 з 18 знайдено аномалії зовнішнього та середнього вуха, включно з двобічною мікротією (N=5), двобічною мікротією та двобічною атрезією слухового каналу (N=5), двобічною мікротією та однобічною атрезією слухового каналу (N=1). В однієї 13- річної дівчинки хірургічне дослідження виявило, що стремінця та овальне і кругле вікна внутрішнього вуха не розвинуті, довга ніжка коваделка була у формі полоски, молоточок був майже нормальний.

Рентгенологічне обстеження виявило мальформації внутрішнього вуха у 15 випадках (83%), що включало аплазію (N=9), кістозну деформацію переднього півколового каналу (N=4), великий кістозний дефект (N=1), двобічне звуження слухового каналу (N=1). Окрім вад вуха в 12 дітей відзначали порушення рухливості очей – двобічний параліч відвідного нерву (N=5), двобічний параліч відвідного нерву та двобічне порушення аддукції (N=6), однобічний параліч відвідного нерву (N=1). Також спостерігали двобічний (N=3) або однобічний (N=3) параліч лицевого нерву та синдром крокодилячих сліз (сльозотеча під час їжі; N=7).

Ураження щелепи та зубів.

У 1968 році описали результати клінічного, ортодонтичного та рентгенологічного обстеження обличчя та щелепи дітей з талідомідною ембріопатією. Знахідки у 127 дітей (приблизний вік 4-6 років) з талідомідною ембріопатією (група 1) порівняли з 57 дітьми з не індукованою талідомідом дизмелією (група 2) та 120 дітьми без мальформацій кінцівок (група 3). Талідомід не впливнув ні на форму, ні на кількість молочних та постійних зубів. Однак, в 103 дітей групи 1 з постійними зубами спостерігали підвищення частоти аномалій верхньої та/або нижньої щелепи. Іншими важливими знахідками були мальформації основи черепа, асиметрія черепа, дисплазія кінчика язика та вуздечки. Один дослідник категоризував вади, виявлені у 154 дітей з талідомідною ембріопатією, використавши розроблену ним систему класифікації основних дефектів. Типи вад були аналогічні переахованим вище для талідомідної ембріопатії. У 8 групах переважали дефекти кінцівок, але інші вади часто були присутні, в той час як у 2 групах вади кінцівок були мінімальними або взагалі відсутні. Класифікація вад та їх кількість і середній відсоток дітей в кожній групі були наступними: амелія верхніх кінцівок або фокомелія з нормальними нижніми кінцівками (N=60, 39%); амелія або фокомелія верхньої кінцівки з іншими дефектами нижніх кінцівок (N=18, 12%); дефекти передпліччя з нормальними нижніми кінцівками (N=17, 11%); фокомелія всіх кінцівок (N=15, 10%); аномалії вух (N=16, 10%); важкі дефекти нижніх кінцівок з менш вираженими вадами верхніх кінцівок (N=10, 6%); інші вади кінцівок (N=9, 6%); дефекти передпліччя з дефектами нижніх кінцівок (N=5, 3%); дефекти нижніх кінцівок з нормальними верхніми кінцівками (N=3, 2%); інші аномалії (N=1, <1%). До опису додавався аналіз випадків.

Ураження очей.

В центрі уваги восьми досліджень були індуковані талідомідом мальформації очей. Повідомлення 1964 року описало 4 дітей з вадами очей та типовою талідомідною ембріопатією. Ці вади очей були наступними: диск лівого оптичного нерву з дуже глибоким фізіологічним заглибленням; двобічна колобома райдужки, однобічна колобома судинної оболонки та сітківки із залученням диску зорового нерву, однобічний мікрофтальм; однобічна колобома судинної оболонки та сітківки; двобічна колобома райдужки, судинної оболонки, сітківки із залученням диску зорового нерву з одного боку, однобічний мікрофтальм. В одному офтальмологічному центрі в деяких дітей виявили [малі] аномалії очей, а саме: пігментну ретинопатію, значне порушення рефракції, зниження гостроти зору.

Дослідження 1963 року оцінило 20 дітей з вадами кінцівок внаслідок відомого або запідозреного впливому талідоміду щодо аномалій очей. У 13 дітей зафіксували нормально анатомічно розвинуті очі з нормальною функцією, а в 7 (35%) – порушення зору. У 5 з цих 7 дітей були структурні вади: одно- або двобічні колобоми райдужки, судинної оболонки, кришталика, інколи із залученням макули чи диску, мікрофтальм. Інші двоє дітей з анатомічно нормально розвинутими очима мали порушення зору. Прогноз щодо зору було розцінено як хороший в 3 випадках, поганий у двох, незрозумілий у двох.

Шведське дослідження 1966 року обстежило 38 дітей з аномаліями зору та індукованими талідомідом дефектами. Параліч відвідного нерву виявлено у 17 дітей, в 13- двобічний, у 4 – однобічний. Двобічний параліч окорухового нерву виявлено в двох з цих випадків, однобічний – в одному. Інші супутні аномалії включали косоокість, нерівні зіниці (реактивні до світла), не реактивні до світла зіниці, мікрофтальм (двобічний та однобічний), анофтальм одного ока і важкий мікрофтальм іншого; колобома судинної оболонки, двобічна аплазія макули з ністагмом, двобічна епіфора (сльозостояння та сльозотеча; з вільними слізними каналами та в цілому нормальною дренажною системою). Окрім того, в понад половини дітей було порушення слуху різного ступеня вираженості.

У повідомленні 1967 року переглянуто попередньо описані випадки індукованих тіладомідом вад очей і представлено додаткові дані щодо 21 канадської дитини (віком 3-4,5 років) з пренатальним впливом талідоміду. Тільки в 4 з них були мальформації очей і жодна не мала колобоми.

Про аномалії очей, асоційовані з талідомідною ембріопатією, повідомили у 1991 році – дослідження в групі 21 шведського пацієнта віком 28-29 років. Горизонтальна косоокість, зазвичай по типу синдрома Дуейна, була найчастішою руховою аномалією очей, але інші також виявлялись. Аномальна сльозотечія, параліч лицевого нерву (VII черепний нерв), аномалії вуха також були присутні в деяких випадках. Посилаючись на попередні дослідження параліч лицевого нерву та аномалії вух вважалися наслідком впливу талідоміду на 20-29 дні після запліднення. Це співпадає з інтервалом 34-43 дні після першого дня останньої менструації. Через два роки ці ж автори повідомили результати офтальмологічного дослідження, проведеного у групі 86 зі 100 шведів із задокументованим впливом талідоміду. Вік суб’єктів, 49 чоловіків та 37 жінок, коливався в межах 27-30 років. 46 (54%) мали одну або більше аномалій очей, які включали: а) рухові порушення (N=43, 50%), з них 37 з горизонтальною косоокістю (26 із синдромом Дуейна, 4 зі значним обмеженням аддукції, 7 з парезом погляду) та 6 з горизонтальною косоокістю (у всіх езотропія (одне або обидва ока повертаються всередину); в) параліч лицевого нерву (N=17, 20%); с) аномальна сльозотечія (N=17, 20%); d) колобома судинної оболонки та оптичного диску (N=1, 1%) або тільки оптичного диску (N=2, 2%); е) мікрофтальм (N=2, 2%); f) по одному: вроджена глаукома, ліподермоїд кон’юнктиви, гіпертелоризм. В наступній статті автори знову переглянули наведені вище дані про ураження очей, але також включили до аналізу інші множинні індуковані талідомідом вади, виявлені у 86 суб’єктів. Дефекти та число випадків (наголошується, що всі випадки включали більше, ніж одну ваду) були наступними: великі пальці (трифалангові, відсутні, неправильно розміщені, гіпопластичні, додаткові) – N=70 (81%); верхні кінцівки за виключенням пальців – N=(69%); нижні кінціки – N=21 (24%); вуха/слух – N=33 (38%); параліч лицевого нерву – N=17 (20%); нирки (відсутні, підковоподібні, гідронефроз, дисфункція) – N=12 (14%); кардіоваскулярні (дефект міжшлуночкової перетинки, аритмія, боталова протока, шум) – N=7 (8%); грудна клітина/легені (легенева атрезія, збільшена грудна клітина або структурні аномалії) – N=4 (5%); геніталії (відсутня матка та вагіна, подвійна вагіна) – N=3 (3%); атрезія анусу – N=4 (5%); атрезія хоан N=2 (2%); аномалії зубів – N=4 (5%); затримка розумового розвитку (від помірної до вираженої) – N=5 (6%); аутизм (всі із затримкою розумового розвитку) – N=4 (5%). Автори також розширили перелік аномалій ока двома випадками мієлінізації нервового волокна, двома випадками птозу, по-одному випадку колобоми та мікрофтальму.

Ураження нервової системи.

Неврологічні ускладнення при талідомідній ембріопатії включають епілепсію. В дослідженні 1976 року частоту епілепсії визначали, виходячи з бази даних всіх дітей з підтвердженою талідомідною ембріопатією в Об’єднаному королівстві, які вижили (N=408). В 7 дітей (1,7%) виявлено критерії епілепсії, їх розділили на 2 групи: а) з нормально розвинутими вухами (в 4 дітей були дефекти верхніх кінцівок, в двох – порушення розумового розвитку, в однієї – аномалії очей, параліч лицевого нерву та нормальний розумовий розвиток; N=4); в) діти з аномальними вухами (крім того, в однієї дитини вади очей та параліч лицевого нерву, в однієї – дефекти великих пальців, в однієї дитини параліч лицевого нерву та двобічний параліч шостої пари нервів; N=3). В третій групі з кардіоваскулярними аномаліями діагноз епілепсії був сумнівним. В двох дітей з цієї групи також були амелія верхніх кінцівок, пілоростеноз, вади очей та вух (одна дитина) і вади верхніх кінцівок в другої. Ці два випадки виключили з розрахунків поширеності. Поширеність епілепсії у різному віці була істотною при порівнянні із загальною популяцією: активна епілепсія – 5 випадків, 12,5/1000 проти 2,7/1000 (р<0,01); епілепсія в період від народження і до 9 років життя – 7 випадків, 17,2/1000 проти 2,42/1000 (р<0,0001); нові випадки в перші 7 років життя – 6 випадків, 2,1/1000 проти 0,43/1000 (p<0,01). Епілепсія в першій групі (нормальні вуха), як вважається, була пов’язана зі структурними вадами кори головного мозку. Більше того, в двох дітей з цієї групи була рефрактерна епілепсія з поширеністю 5/1000 проти 0,5/1000 в загальній популяції. Нелокалізовані або генералізовані судоми в другій групі (аномалії вух) припускають ураження стовбуру мозку. 5 суб’єктів із значними проблемами з навчанням (IQ <20 – 70-84) були виявлені в групі зі 100 пацієнтів, яких до цього обстежували з приводу аномалій очей. Цих пацієнтів оцінили щодо наявності аутизму (вік 30-31 рік, три чоловіки, 2 жінки). У всіх були фізичні стигми (порушення руху очей, інші дефекти черепних нервів, вух та верхніх кінцівок), характерні для талідомідної ембріопатії внаслідок пренатального впливу препарату на 20-24 дні після запліднення (34-38 дні після першого дня останньої менструації). В 4 (2 чоловіки, 2 жінки) виявлено аутизм. Виходячи з частоти 4% в порівнянні з приблизно 0,08% в загальній популяції, дослідники визначили, що частота аутизму при талідомідній ембріопатії в 50 разів перевищує загально популяційний показник.

Ураження хребта.

Повідомлення 1977 року надало оцінку деформації хребта у 28 дітей віком 10-14 років з талідомідною ембріопатією. Ці дефекти вперше обстежили у віці 4-8 років в рамках постійної оцінки загального статусу. Початкова група включала 32 випадки, але 4 були або втрачені з-під нагляду, або померли. Всі мали характерні вади кінцівок. Аномалії хребта класифікували за 5 типами. Початковими та поточними (в дужках) знахідками в кожній групі були наступні: а) окремі аномалії розвитку кісток (розщілина хребта (спинномозкова кила; spina bifida) (N=3); зрощення сусідніх остистих відростків хребців (N=2); дефекти рефлекторної дуги більш очевидні, підвищення числа малих змін; в) сколіоз (N=18), 20 дітей зараз мають сколіоз; c) клиноподібна деформація тіл окремих хребців (N=4), погіршення в 4 випадках); d) кальцифікація дискового простору (N=3); е) дефекти диску (N=16), два додаткові випадки злиття хребців, поширення злиття в двох інших, зменшення поперекового лордозу в 10 випадках.

З історії.

Талідомід було впроваджено в клініках Західної Німеччини у 1956 році, первинно він призначався в якості седативного та транквілізатора. Через зв’язок з вродженими вадами талідомід було вилучено з ринку більшості країн наприкінці 1961 року. У 1961 році на конференції педіатрів повідомили про два випадки вроджених вад кінцівок. На цьому заході Ленц (Lenz) запропонував вважати причиною цих дефектів талідомід. Коротке повідомлення 1961 року було першим англомовним описом вроджених вад, причиною яких підозрювали талідомід. McBride відзначає приблизно 20% частоту полідактилії, синдактилії, редукції кінцівок у вигляді аномально короткого стегна та ліктьової кістки у немовлят з пренатальним впливом талідоміду. На початку 1962 року Ленц підрахував, що у Західній Німеччині народилось 2000-3000 дітей з впливом талідоміду, починаючи з 1959 року. У 1962 році Ленц та Кнапп проаналізували відомий на той час вплив талідоміду. З 293 випадків, відомих авторам або опублікованих, середній відсоток кожної вади/ураження був настпуним: тільки руки (52%), руки і ноги (28%), руки, ноги, вуха (3%), руки і вуха (6%), тільки вуха (7%), тільки ноги (2%), інші вади (3%). У 8 немовлят аномалії розцінили як «інші вади», що включало по одному випадку правобічного полікістозу нирок з аплазією лівої нирки; аплазію лівої маткової труби та лівого рогу матки; мультикістоз нирок; стеноз анусу з гідронефрозом; шийний свищ; вроджену ваду серця; атрезію хоан; атрезію анусу. Крім того, вади кінцівок та вуха супроводжувались пілоростенозом, стенозом дванадцятипалої кишки, атрезією дванадцятипалої кишки, вадами серця, мікрофтальмом, анофтальмом, атрезією анусу, атрезією хоан. Два додаткові рев’ю Ленца щодо індукованих талідомідом вад з’явились у 1966 та 1971 роках, одне з них з коментарями Варкані (Warkany).

У 1963 році японські дослідники повідомили про фокомелію та інші вади в 10 випадках (5 живих немовлят та 5 мертвонароджених/ з ранньою малюковою смертністю). Інший вчений оцінив 160 випадків талідомідної ембріопатії в Японії. 99 з цих випадків мають добре задокументовану історію вживання талідоміду на ранніх термінах вагітності. 70% з цих дітей мали тільки вади рук, 14% – рук та ніг, 5% – рук, ніг, вух, 5% – тільки вух, 3% – рук і вух, 3% – інших органів. В 41 випадку ураження верхніх кінцівок та вух автопсія виявила множинні вади інших органів та систем, подібних до повідомлених Ленцом та Кнаппом.

Хоча талідомід вилучили з фармацевтичних ринків Англії та Європи наприкінці 1961 року, препарат залишався доступним у 8 з 10 країн Південної Америки для лікування лепри. Він виробляється в Аргентині і Бризилії і є доступним або через аптеки (Бразилія), або державні установи охорони здоров’я (Бразилія і Аргентина).

Бразильське клінічне повідомлення 1987 року описало плід в терміні 17 тижнів вагітності, в якого при пренатальному ультразвуковому дослідженні виявили деформації, вторинні до талідоміду. Після переривання вагітності аутопсія виявила фокомелію верхніх кінцівок, відсутність великої та малої гомілкових кісток (обидві стопи були сполучені зі стегновою кісткою), відсутність великих пальців на стопах, відсутність зовнішніх вух. Цей випадок був, очевидно, першим повідомленим пренатально встановленим діагнозом талідомідного синдрому.

Інше повідомлення інформує про 34 дітей з талідомідною ембріопатією, які народились в Південній Америці після 1965 року і були виявлені латиноамериканським колаборативним дослідженням вроджених вад (ECLAMC, the Latin American Collaborative Study of Congenital Malformations) в ендеміних для лепри зонах. Наведено типові індуковані талідомідом вади в 11 з цих випадків.

Дослідження, результати якого були опубліковані у 1988 році, проаналізувало історію талідомідної ембріопатії і послалось на 4336 ідентифікованих в різних країнах випадків. Однак, кількість випадків була неповною, мінімальною, бо не було враховано мертвонародження та випадки ранньої пренатальної смерті, також статистика в багатьох країнах щодо тих, що втижили, була неповною. Наводиться перелік країн та кількість уражених плодів/немовлят (жоден випадок зі США не включено): Австралія – 26, Австрія – 7, Бельгія – 35, Бразилія – 99, Канада – 122, Данія – 20, Фінляндія – 8, Ірландія – 51, Італія – 86, Японія – 299, Мексика – 4, Нідерланди – 34, Норвегія – 11, Португалія – 8, Іспанія – 5, Швеція – 153, Швейцарія – 12, Тайвань – 36, Об’єднане Королівство – 271, Західна Німеччина – 3049.

За 17 років до цього повідомлення рев’ю медико-соціальних наслідків талідомідної трагедії визначило, що всього було уражено від 5000 до 6000 дітей, біля 4000 з них – у Західній Німеччині.

Критичною дозою для вагітної є, принаймні, 100 мг. Однак, зареєстровано нормальні результати вагітності навіть у випадку прийому талідоміду в критичний період. Окрім того, інші випадки редукційних вад кінцівок та вад серця, такі як синдром Холта-Орама (синдром «рука-серце», аутосомно-домінантний тип успадкування; Holt-Oram syndrome), можуть імітувати індуковані талідомідом мальформації.

Ризик вроджених вад після впливу в критичний період становить 20-50%. Великий ступінь невизначеності оцінюваного ризику є наслідком відсутності епідеміологічних досліджень та будь-якої організованої спроби визначити кількість нормальних дітей з пренатальним впливом талідоміду.

Частота специфічних мальформацій вважається в наступному порядку: тільки руки > руки і ноги > тільки вуха > руки і вуха > руки, ноги, вуха > тільки ноги. Частота інших аномалій, асоційованих з талідомідом невідома, частково через те, що багато з них визначаються на аутопсії або тільки в в більш пізньому віці і в спеціалізованих групах, або не проаналізовані повністю.

На щастя, талідомід не отримав дозвіл в США через настороженість FDA. І хоча він не був схвалений для використання в США на момент виявлення талідомідної ембріопатії, принаймі 17 таких дітей народились в США жінками, які отримали препарат з іншої країни. Повідомляється про близнюків, народжених в США, з різного ступеня важкості вираженою талідомідною ембріопатією. Дівчинка вагою 2244 грами народилась з атрезією дванадцятипалої кишки, ректоперитонеальним свищем, гіпопластичними неправильно розміщеними великими пальцями (більш виражено справа). Хлопчик вагою 2240 грам мав фокомелію верхніх кінцівок та серединну гемангіому чола, відсутні або гіпопластичні пальці обох рук.

Зараз талідомід призначений (схвалено FDA) для лікування шкірних ускладнень лепри (вузлова еритема; erythema nodosum leprosum), але він також може застосовуватись при інших важких станах, таких як хронічна реакція «трансплантат проти хазяїна», висипка при системному червоному вовчаку, синдром Бехчета, запальні захворювання кишечника, рак простати, метастатичний рак молочної залози, ревматоїдний артрит, уремічний свербіж, важка атопічна еритродермія, втрата ваги при туберкульозі, ускладнення набутого імунодефіцитного синдрому (афтозні виразки, діарея при мікроспоридіозі, макулярна дегенерація, виснаження, саркома Капоші, реплікація вірусу імунодефіциту людини).

FDA схвалило продаж талідоміду під торговою назвою таломід у червні 1998 року під системою суворого контролю для попередження впливу при вагітності (програма STEPS (System for Thalidomide Education and Prescribing Safety (програма впровадження системи талідомідної освіти та безпеки його вживання), надалі програма REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategy). Вимоги STEPS полягали в наступному: перевірка на вагітність, контроль за пологами, навчання лікарів, обов’язкове навчання пацієнтів, реєстрація, розписка пацієнта про усвідомлення можливих наслідків лікування талідомідом.

В доповіді до FDA у серпні 2000 року зазначено відсутність вагітностей з впливом талідоміду в США в результаті такого маркетингу.

Проаналізовано пацієнтів, зареєстрованих в програмі STEPS за період з вересня 1998-го року до 31 грудня 2004 року. За період від 30 липня 2001 року до 31 грудня 2004 року в 3 жінок відзначено позитивний тест на вагітність. В однієї пацієнтки був негативний тест на вагітність на 8 день менструального циклу і було призначено талідомід. Протягом першого місяця лікування два тести на вагітність були негативними. На 35-36 дні лікування виявлено позитивний бета-хоріонічний гонадтропін людини в сироватці, тому на 35 день від початку лікування талідомід відмінили. Вагітність закінчилась самовільним перериванням. Протокол STEPS запобіг прийому талідоміду іншими двома пацієнтками при вагітності. Призначення талідоміду обмежене тими лікарями, які зареєстровані та погодились приймати участь в програмі REMS.

Діти батьків з талідомідною ембріопатією.

Шведське дослідження не виявило підвищення частоти вроджених вад або функціональних аномалій у дітей 38 батьків з талідомідною ембріопатією. Частоту кесаревого розтину при 68 народженнях в порівнянні з контрольною групою пояснили вищою частотою вад тазових органів та матки у жінок з талідомід-індукованими вродженими вадами. Автори відзначили, що їхнє дослідження, яке включало тільки 14 жінок та 20 чоловіків було обмеженим у здатності ідентифікувати споріднені вроджені вади у потомків. Випадки дефектів кінцівок у потомства батьків з впливом талідоміду були результатом генетичних розладів, які неправильно діагностували як наслідок впливу талідоміду на батьків.

Результати вагітностей жінок з талідомідною ембріопатією були представлені в публікації 1988 року і обговорені у 1989 році. Вагітність однієї жінки описана детально. Це 24-річна першовагітна з амелією верхніх кінцівок та фокомелією нижніх. Хоча було багато технічних ускладнень (вимірювання артеріального тиску, забір крові, ожиріння), жінка успішно народила здорову доношену дівчинку вагою 3,4 кг, без видимих аномалій. При першому постнатальному огляді дитина була в порядку. В процесі кесаревого розтину виявлено, що лівий рудиментарний ріг матки не був з’єднаним з порожниною матки. ОКрім того, автори описали результати 70 вагітностей 35 жінок з талідомідною ембріопатією, які проживали в Англії (8 з відсутністю верхніх та/або нижніх кінцівок; 27 з мінімальними дефектами верхніх кінцівок та вух). Повідомлено про 6 самовільних переривань (9%). У 64 народжених живими не виявлено вроджених вад. Ниркова недостатність ускладнила 5 вагітність 26-річної жінки з фокомелією верхніх кінцівок та мальформацією нирок і сечоводу, вторинною до впливу талідоміду. У віці 11 років в неї діагностували двобічний рефлюкс, мегауретер з розширенням ниркових чашечок та потоншенням кори нирок внаслідок хронічних інфекцій сечового тракту, було проведено двобічні антирефлюксні процедури. Перша вагітність у віці 19 років була нормотерзивною, але ускладненою протеїнурією, гематурією та передчасними пологами, що вважалось обумовленим інфекцією сечового тракту. Народилась дівчинка вагою 660 грам, яка надалі нормально розвивалась. Наступні 3 вагітності закінчились спонтанним абортом та 2 медичними абортами. На 24 тижні останньої вагітності ускладнення включали нормохромну нормоцитарну анемію, гіпертензію, протеїнурію, гематурію, інфекцію сечових шляхів, ниркову недостатність (кліренс креатиніну 11 мЛ/хвилину). Ультразвукове дослідження виявило зменшені нирки з дифузним злиттям чашечок, дуже тонкою паренхімою, розширеними сечоводами. Було проведено окрім гіпотензивної, антібіотикотерапії та препаратів заліза перитонеальний діаліз з токолізом** ритодрином. Через 2 тижні, однак, виявили відсутність розвитку плода, а гіпертензія та ниркова недостатність погіршувалися. Проведено кесаревий розтин з народженням хлопчика вагою 460 грам, який помер через 6 годин. Через наростаючу ниркову недостатність пацієнтці здійснили трансплантацію нирки.

Застереження.

Талідомід протипоказаний при вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не застосовують два надійні методи контрацепції, принаймні, за місяць до початку лікування і протягом місяця після закінчення терапії (хоча період напіввиведення становить 8,7 годин). Талідомід може знижувати ефективність оральних контрацептивів. Окрім того, препарат протипоказаний жінкам, які не відповідають конкретним вимогам програми STEPS (System for Thalidomide Education and Prescribing Safety)/REMS. Програму створив виробник для обмеження призначення та використання до жорстко контрольованих ситуацій для попередження випадкового впливу на вагітних. Про будь-яку підозру щодо впливу талідоміду на плід необхідно повідомляти FDA (програма Medwatch) та/або виробника.

Застосування препарату під час вигодовування:

Вплив препарату при грудному вигодовуванні не вивчався.

Молекулярна вага припускає екскрецію до грудного молока. Нічого невідомо про проникнення метаболітів талідоміду до грудного молока. Жінкам, які приймають талідомід, не слід годувати дитину, оскільки вплив як талідоміду, так і метаболітів невідомий.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату тестування самців кролів дозою 1,5- кратною максимальній рекомендованій для людини, виходячи з площі поверхні тіла, продемонструвало легкий патологічний вплив на яєчка.

Чи може талідомід затруднити настання вагітності? Одне невелике дослідження у жінок із запальними захворюваннями кишечника, які приймали талідомід, припустило, що препарат може зменшувати число яйцеклітин в яєчниках, але невідомо чи це впливатиме на фертильність.

Дані щодо невеликої кількості чоловіків припустили, що талідомід виводиться зі спермою і, можливо у вищій концентрації, ніж в плазмі. Така інформація спонукала рекомендувати чоловікам, які лікуються талідомідом, використовувати бар’єрні контрацептиви, однак вагінальної абсорбції тератогенної концентрації талідоміду не продемонстровано у людини та інших видів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Талідомід і здоров’я (Thalidomide and Health) – Інформація для батьків.
4. Талідомід. Спеціальне видання.
5. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

 

Адаптовано 11.03.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.03.2019 р.

Назва англійською мовою: belimumab

Група/призначення:

Антинеопластичні та імуномодулюючі лікарські засоби. Селективні імуносупресанти. Белімумаб – моноклональне антитіло людини, що пригнічує фактор активації В-лімфоцитів, застосовується для лікування системного червоного вовчака.

Альтернативні назви/ синоніми: бенліста, лімфостат-В.

Діюча речовина: белімумаб.

Рекомендації при вагітності: немає даних.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дослідження у мавп не показало несприятливого впливу белімумабу при вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Преклінічні дослідження проводили на макаках циномолгус, яких лікували дозою 0 мг, 5 мг та 150 мг/кг внутрішньовенно кожні 2 тижні, починаючи з 20 до 150 днів вагітності. Це дослідження підсумовано в інструкції до препарату і детальніше на сайті Управління по контролю за продуктами харчування та лікарськими засобами США (FDA). Крім того, це дослідження опубліковане у рецензованій літературі. Високорівневі дози, за визначенням FDA, у 9 разів перевищували максимальну рекомендовану для людини, виходячи з AUC*.

Не спостерігали материнської токсичності, хоча було не значне пониження числа В-клітин на пізніх термінах вагітності при обох рівнях дози в порівнянні з контролями. Відзначали втрату плодів та новонароджених при всіх рівнях доз, включаючи контрольну групу. Маркування FDA означає, що неонатальні втрати можуть бути пов’язані з лікуванням. Опубліковане дослідження відзначає, що втрати були в межах очікуваної частоти неонатальної смерті для цих видів. Концентрація белімумабу в пуповинній крові становила приблизно ¼ від концентрації в крові матері, припускаючи, що цей препарат проникає через плаценту на пізніх термінах вагітності. Не було зростання частоти випадків вроджених вад, виходячи з результатів обстеження 8-9 плодів з кожної групи в залежності від дози. Така сама кількість плодів народилась і знаходилась під наглядом до 1 року життя. Не було випадків аномального розвитку або змін в імунній відповіді новонароджених. У новонароджених мавп після пологів концентрації препарату в крові знижувалась, а число В-клітин зростало, не зважаючи на потенційно триваючий вплив через молоко.

Інформація щодо впливу на плід: обмежені дані.

Дані, зібрані від непланованих вагітностей людини протягом ІІ та ІІІ фаз клінічних досліджень бенлісти повідомляють наступні результати 83 вагітностей, для яких результати відомі: 24% медичних переривань вагітностей, 27% спонтанних абортів, 42% народжених живими дітей. Вроджені вади не спостерігалися серед цих вагітностей.

Створено реєстр вагітних з впливом белімумабу.

Застосування препарату під час вигодовування:

Белімумаб визначався в молоці 2 або 4 мавп з преклінічного дослідження. Концентрація була дуже низькою. Невідомо, чи цей незначний вплив буде мати якесь значення для новонароджених, які знаходяться на грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок: немає даних.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

 

Адаптовано 03.03.2019 р.
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 04.03.2019 р.

Група/призначення:

Фунгіцид, акарицид. Хімічний препарат для захисту рослин, фунгіцид системної дії.

Альтернативні назви/ синоніми:

Беноміл, фундазол, карбендазим.

Діюча речовина: беноміл.

Рекомендації при вагітності: уникати впливу.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Беноміл викликає аномальний розвиток ембріону у гризунів при рівнях доз, набагато вищих від референтної дози, встановленої Міністерством охорони навколишнього середовища США (EPA) – це максимальна допустима пероральна доза для токсичної сполуки.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Цей препарат був тератогенним у мишей при рівні дози 100 мг/кг. Дослідження у щурів також показали, що достатні рівні дози цього препарату та його метаболіту (метил 2-бензімідазолекарбамату (карбендазим), який теж є пестицидом) підвищували частоту випадків вроджених вад, особливо коли його давали недостатньо вгодованим тваринам. Центральна нервова система здається особливо чутливою до беноміл-індукованих аномалій розвитку при цих рівнях дози. Можливий механізм впливу беномілу на розвиток може включати зміни в зв’язуванні тубуліну та формуванні мікротрубочок.

Повідомляється, що в ембріонів, культивованих в середовищі з вмістом беномілу, була підвищена частота вроджених вад розвитку при не ембріотоксичних концентраціях, але цей вплив не можна порівнювати із впливом на здоровий внутрішньоутробно розташований ембріоном.

На противагу дослідженням у гризунів, лікування вагітних кролів беномілом дозами до 180 мг/кг/день не показало зростання аномалій, за виключенням малих ниркових сосочків. При цьому рівні дози материнська токсичність є значною. Наступний найнижчий рівень дози (90 мг/кг/день) не асоціювався з материнською токсичністю або токсичним впливом на розвиток.

Референтна доза EPA 0,05 мг/кг/день базується на пониженні маси дитинчат при відлученні від грудного годування, що було виявлено виробником при дослідженнях в декількох поколіннях тварин.

Інформація щодо впливу на плід:

Невеликий кластер народжень дітей з анофтальмом у Великій Британії та Італії спонукав до досліджень можливого зв’язку із впливом беномілу, але ця асоціація не підтвердилась.

Епідеміологічне дослідження 2006 року повідомило про істотну асоціацію між випадками дефектів нервової трубки та наближеністю місця проживання матерів в межах 1000 м до території використання пестицидів з беномілом разом з 58 іншими агентами. Статистичні оцінки, основані на 35 випадках з підозрою на вплив беномілу, були значними лише в деяких розрахунках регресії. Автори відзначили обмеження щодо точності, якщо такий аналіз використовує дані про місце проживання як доказ свідчення впливу.

Застосування препарату під час вигодовування: немає даних.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок:

Тестикулярна токсичність спостерігалась після лікування беномілом самців щурів при рівнях дози від 10 до 200 мг/кг. Було повідомлено про зменшення концентрації сперми та аномалії гістології яєчок. Як короткотривалий, так і довготривалий гістопатологічний наслідок впливу беномілу включає передчасне розшарування зародкових клітин та закупорювання еферентних проток у яєчках. Токсичним компонентом в яєчках, ймовірно, є карбендазим, первинний метаболіт беномілу. Не було замічено зростання домінантних летальних мутацій та змін у копулятивній поведінці.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

 

Адаптовано 03.03.2019 р.
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 04.03.2019 р.

Група/призначення: органічна сполука.

Фенол є простою органічною сполукою, що застосовується у багатьох без рецептурних медикаментах, включаючи місцеві та пероральні анестетики. Він також широко використовується як дезінфікуючий засіб та як початковий матеріал у виробництві пластмаси та на хімічному виробництві. В концентрації 5% або вищій фенол є каустичним (їдким) для тканин людини. Фенол-слизова суміш використовувалась у 1980 роках для закупорки фалопієвих труб у безопераційному стерилізаційному процесі. Розведений фенол інколи використовувався хірургами-косметологами у процесі хімічної чистки.

Альтернативні назви/ синоніми: фенол.

Діюча речовина: карболова кислота.

Рекомендації при вагітності: інформація відсутня.

Рекомендації при лактації: інформація відсутня.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Фенол провокує аномальний розвиток плода в деяких дослідженнях у гризунів при наявності материнської токсичності.

Пероральна доза, така низька як 2 мл зрідженого фенолу може викликати суттєву корозію слизової оболонки, сильний біль, блювання та пригнічення центральної нервової системи, що може стати фатальними. Фенол абсорбується при усіх шляхах введення та може досягнути циркуляції, навіть коли потрапляє на неушкоджену шкіру. Фенол може проникати через плаценту щурів до циркуляції плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

В одній короткій доповіді повідомлено, що введення фенолу не спровокувало вроджених вад у щурів Спрег-Доули (щури-альбіноси), що піддавалися впливу на 9-11 або 12-14 дні вагітності.

Частота вроджених вад розвитку не підвищилася серед потомків мишей, яким давали фенол при рівнях доз 70-140 мг/кг/день. При дозі 280 мг/кг/день було помічено зростання розщілини піднебіння, асоційоване з материнською токсичністю. У дослідженні, де фенол вводився через зонд щурам та мишам на 6-15 дні вагітності рівнями доз 120 та 280 мг/кг, відповідно, виникала залежна від дози фетотоксичність в обох видів, проте частота вроджених вад не зростала.

В окремому дослідженні у щурів, в якому щоденні дози фенолу, рівнем до 53 мг/кг вводили через зонд, було повідомлено про зменшення розміру посліду щурів та материнську токсичність, а також зростання випадків скрученого хвоста у потомства.

Інформація щодо впливу на плід: немає даних.

Застосування препарату під час вигодовування: немає даних.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок:

У дослідженні двох поколінь щурів щодо можливої репродуктивної токсичності від перорального введення фенолу, зниження ваги тіла та затримка процесу зрілості, ймовірно, в першу чергу відносились до аверсії (антипатії), спровокованої фенолом, який підмішувався до питної води тварин. В цьому дослідженні рівень, при якому був відсутній несприятливий вплив на репродуктивність становив 1000 ppm (parts per million; частин на мільйон).

Немає даних, які б припустити, що застосування ліків, що містять фенол або вплив малої концентрації фенолу з комерційних продуктів асоціюється із зростаючим ризиком репродуктивної шкоди.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

 

Адаптовано 24.02.2019 р:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 25.02.2019 р.

Група/призначення: хімічна сполука.

Альтернативні назви/синоніми:

Цитрат, лимонна кислота, лимоннокислий калій, трикалію цитрат.

Діюча речовина: калію цитрат.

Рекомендації при вагітності: немає даних.

Рекомендації при лактації: немає даних.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Не очікується підвищення ризику вроджених вад розвитку, виходячи з даних від експериментальних тварин та обмеженого досвіду застосування у людини.

Лимонна кислота широко представлена у рослинних, тваринних та тканинах людини. Лимонна кислота застосовується як підкислював та ароматизатор їжі та напоїв. Вона також використовується у виробничих процесах. Через те, що лимонна кислота легко метаболізується до гідрокарбонату, її призначають (часто у поєднанні із солями натрію або калію) як алкілуючий агент. Самі по собі солі лимонної кислоти можуть служити буферами для зниження кислотності шлунку. Одна схема профілактики кислотної аспірації під час кесаревого розтину включає введення цитрату натрію. Лимонна кислота є доступною у вигляді харчової добавки.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Не було виявлено тератогенного впливу на потомків мишей, щурів, хом’яків або кролів, яких лікували великими рівнями дози цитрату протягом вагітності. Калію цитрат не був асоційований зі зростанням частоти випадків вроджених вад розвитку в опублікованій інформації про препарати, які приймали протягом вагітності. Виглядає малоймовірним, що цитрат матиме несприятливий репродуктивний вплив, якщо тільки не застосовуватиметься у кількості, що значно порушує фізіологічний кислотно-лужний баланс.

Інформація щодо впливу на плід: немає даних.

Застосування препарату під час вигодовування: немає даних.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок:

Лимонна кислота є нормальним секреторним продуктом сім’яних міхурців та простати людини. Лікування лимонною кислотою сперматозоїдів людини in vitro залишає їх незмінним; однак цей ефект також присутній при впливі інших органічних кислот та, можливо, є неспецифічним проявом зміни pH.

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

 

Адаптовано 22.02.2019 р:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 25.02.2019 р.

Група/призначення:

Хімічна сполука, розчин електролітів.

Альтернативні назви/синоніми:

Хлорид калію, калієва сіль соляної кислоти.

Діюча речовина: калію хлорид.

Рекомендації при вагітності:

Спеціальні покази (редукція багатоплідної вагітності).

Рекомендації при лактації: немає даних.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Калій хлорид є сіллю природнього походження. Коли калій хлорид застосовувався з метою редукції багатоплідної вагітності, то плоди, які вижили не мали аномалій розвитку. Калію хлорид є сіллю, яка містить істотно важливий компонент плазми. Він застосовується терапевтично для виправлення деяких електролітичних аномалій. Також застосовується у фотографуванні.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Зростання випадків смертності плодів та затримки розвитку були виявлені в асоціації з випадками материнської токсичності, коли вагітних щурів лікували калію хлоридом, в 10 разів вищими рівнями доз за терапевтичні. Японські дослідники повідомили, що харчування із використання 5% калію хлориду, яким годували мишей протягом вагітності та лактації,  зменшувало набір ваги у мишей жіночої статі та їх потомків.

Інформація щодо впливу на плід:

Ін’єкції концентрованого калію хлориду застосовуються для  редукції багатоплідної вагітності та для усунення позаматкових вагітностей. Інколи зустрічались випадки смерті ембріона або плода, якому не робили ін’єкцію, коли калій хлорид було введено іншому ембріону або плода у випадках багатоплідної вагітності, особливо якщо вагітність монозиготна.

У дітей, які народились від 369 монозиготних вагітностей, при яких вводився калію хлорид одному або більше плодів, не виявили підвищення частоти ішемічного ураження або коагулопатії.

Одноцентрове дослідження 49 мультизиготних вагітностей застосовувало цей же метод для редукції плода і не виявило хромосомних аномалій у плодів/немовлят, які вижили.

Одна група дослідників припустила, що використання калію хлориду є більш успішним для редукції плода, аніж застосування гіпертонічного розчину, оскільки не було виявлено вад розвитку плода в асоціації з цим препаратом.

Застосування препарату під час вигодовування: немає даних.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок: немає даних.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

 

Адаптовано 10.02.2019 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.02.2019 р.

Група/призначення:

Природна (одержують з нафти) або штучно одержана суміш вуглеводнів різної будови.

В минулому тетраетиловий свинець додавався до автомобільного бензину як антидетонуючий агент. На даний момент бензин містить не більше як 0,05 грам свинцю на галон бензину (3,785 літра). Бензин, що не містить свинцю, містить в собі метилтретинний бутиловий етер  для підвищення октанового числа. Використання три карбоніл-метилциклопентадіеніл-марганцю, органічної марганцевої сполуки, може підвищити вплив марганцю, асоційований з використанням газоліну.

Альтернативні назви/синоніми:

Газолін, нафтопродукти, паливо.

Діюча речовина: суміш вуглеводнів.

Рекомендації при вагітності:

Уникати професійного та надмірного впливу.

Рекомендації при лактації: немає даних.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Газолін не асоціювався з несприятливими впливами на розвиток ембріону у дослідженнях на експериментальних тваринах при використанні високих рівнів доз.

Повідомляється про народження дітей з аномаліями у жінок, які зловживали газоліном інгаляційно; зловживання етанолом також спостерігалося серед цих жінок.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Вплив протягом усього життя на самок мишей високих доз інгаляційним способом (2056 ppm (частини на мільйон; parts per million) газоліну спровокувало атрофію матки у 35% тварин; атрофія не спостерігалася в групі з меншим рівнем дози. Такий вплив був асоційований зі зростанням кліренсу печінкового естрогену, можливо з врахуванням маткового ефекту.

Вплив під час вагітності парів бензину окремо або парів бензину разом з етанолом до 9000 ppm протягом 6,5 годин щоденно не спровокував несприятливого впливу на розвиток у щурів. У наступному дослідженні цієї ж групи пренатальний вплив газоліну, дозою 6000 ppm (в 4-6 разів вище звичайного впливу на людину), порушував когнітивні тести у щурів вже у дорослому віці.

У мишей вплив під час вагітності конденсату парів бензину в суміші з метилтретинним бутиловим ефіром не спровокував істотного несприятливого впливу на розвиток, за винятком підвищення частоти  випадків розщілини піднебіння при токсичних для матерів рівнях метилтретинного бутилового ефіру.

Не виявляли тератогенних наслідків у потомків щурів, які піддавалися впливу доз від 400 до 600 ppm бензину протягом 6 годин щоденно при вагітності. Не виявляли несприятливого ефекту в потомків вагітних щурів, які піддавалися впливу доз до 9000 ppm/20000 мг/м³ парів бензину інгаляційно, це рівні доз, які провокують материнську  токсичність. Дослідження 2 поколінь щурів не виявило істотної репродуктивної токсичності або токсичного впливу на розвиток при застосуванні концентрації парів 5000, 10000 та 20000 мг/м³. Після впливу газоліну на вагітних щурів, дозою до 9000 ppm разом з парами етанолу протягом 6 годин щоденно на 9-20 дні вагітності, щури чоловічої статі тестувалися в дорослому віці і не показали зміни периферичних нервів, сомато-сенсорних, слухових, зорових функцій.

Інформація щодо впливу на плід:

При дослідженні можливих репродуктивних ефектів при професійному впливі бензину та інших нафтопродуктів виявлено істотно підвищений ризик спонтанних викиднів у жінок, які працюють на заводах з частим впливом нафтохімічних продуктів (8,8 %, діапазон 5,8-9,8%) в порівнянні з тими, які працюють на виробництві без впливу хімічних речовин (2,2%, діапазон 0,0-7,1%) (співвідношення ризиків впливу газоліну 1,8; 95% ДІ 1,1-2,9).

При порівнянні груп, які були під впливом та тих, які не мали впливу в межах одного заводу, вплив нафтопродуктів кожен раз асоціювався з підвищеним ризиком спонтанних викиднів. Обмеженість цих знахідок включала залежність від повідомлення суб’єктів дослідження для встановлення хімічного впливу та підтвердження лише для спонтанних викиднів, що могло пропустити велику кількість подій. Справді процент повідомлених спонтанних викиднів був нижчим від очікуваного у всіх групах.

Дослідження близькості місця проживання до автозаправок та ризику передчасного народження не повідомило істотного зв’язку як тільки ці дані були адаптовані для соціально-економічного  статусу.

Можливий вплив на вагітність рекреаційного використання інгаляцій бензину був припущений у повідомленнях про громаду корінних американців, серед яких таке використання було звичним. Було виявлено двох дітей з гіпотонією прогресуючою до гіпертонії, скафалоцефалією, слабким збільшенням розміру голови, розумовою відсталістю та спастичністю. Одна дитина мала сестру, яка народилась після того, як мати припинила зловживання газоліном, ця сестра також мала розумову відсталість та спастичний тетрапарез. На додачу, були діагностовані 4 інші випадки розумової відсталості із спастичним тетрапарезом в цій громаді. У первинних двох випадках діти були двоюрідними сибсами,  а одна з інших 4 дітей також була пов’язана з першими двома дітьми. Загальна кількість випадків становила 4% від народжених живими дітей та перевищувала очікуваний рівень розумової відсталості. Хоча етанол також інтенсивно використовувався деякими матерями,  дослідники вірили, що вони могли виключити алкогольний синдром плоду дослідженнях серед проаналізованих випадків. Наступні статті повідомили про 2 додаткові випадки в цій же громаді. Матері зловживали газоліном та етанолом, діти мали скафалоцефалію та знижене виживання, когнітивні функції і спастичність не розглядалися. Обидві дитини мали підвищену концентрацію свинцю в крові. Одній дитині з першого дослідження та одній з другого проводилась автопсія, яка показала порушення кори головного мозку та мозочка. Можливий вплив етанолу, газоліну, свинцю або інших аспектів  постійного зловживання препаратів не можливо відокремити при цих дослідженнях. На додачу, сімейна спорідненість деяких дітей у першому дослідженні та народження сестри або брата, який/яка не були під впливом газоліну підвищує ймовірність генетичної ролі.

В одному дослідженні випадок-контроль  вплив на батька газоліну був істотним фактором ризику у дітей з синдромом Прадера-Віллі (ожиріння, гіпогонадизм, гіпотонія, розумова відсталість).

У одному випадку жінка на 38 тижні вагітності випила бензин в спробі суїциду. При огляді у неї виявили змішаний ацидоз, плід з  кардіотокографічними змінами та маловіддя. Дитина народилася методом кесаревого розтину під загальною анестезією. Через 15 днів після прийому ускладнень не було, материнські функції життєдіяльності були в нормі, у новонародженого важких ускладнень не виявлено.

Застосування препарату під час вигодовування: немає даних.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок: немає даних.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

 

Адаптовано 10.02.2019 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.02.2019 р.

Група/призначення:

Неорганічна сполука. Оксид азоту (NO) і діоксид азоту (NО₂) в атмосфері зустрічаються разом, тому найчастіше оцінюють їх спільну дію на організм людини. Тільки поблизу від джерела викидів відзначається висока концентрація NO. При згоранні палива в автомобілях і в теплових електростанціях приблизно 90% оксидів азоту утворюється у формі монооксиду азоту. Решта 10% припадає на діоксид азоту. Проте, в ході хімічних реакцій значна частина NO перетворюється на NО₂ – набагато небезпечніше з’єднання. Монооксид азоту NO є безбарвним газом. У міру видалення від джерела викиду все більша кількість NO перетворюється на NО₂ бурий газ (червоно-бурий), що має характерний гострий неприємний запах. Діоксид азоту сильно дратує слизові оболонки дихальних шляхів. Вдихання отруйної пари діоксиду азоту може призвести до серйозного отруєння. Діоксид азоту викликає сенсорні, функціональні і патологічні ефекти.

Діоксид азоту застосовується в процесі нітрації інших компонентів.

Альтернативні назви/синоніми:

Оксид азоту (IV), нітроген (IV) оксид.

Діюча речовина: діоксид азоту.

Рекомендацій при вагітності: уникати впливу.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Діоксид азоту може порушувати розвиток ембріону в експериментальних тварин. Деякі, але не всі  повідомлення щодо людини асоціюють вплив від забрудненого повітря, що містить діоксид азоту з несприятливими ефектами у плодів.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Вплив діоксиду азоту на вагітних щурів дозою 1 або 10 мг/м3 був описаний в короткому повідомленні як асоційований з порушенням метаболічної функції печінки у щурят. У схожому дослідженні тієї ж групи дослідників, лікування вагітних щурів відобразилося у аномальній поведінці щурят.

Італійські дослідники повідомили, що вплив діоксиду азоту, дозою 3 частини на мільйон (ppm, parts per million), (5,3 мг/м3) протягом вагітності понизив тривалість ультразвукової  вокалізації у щурят чоловічої статі на 10 та 15 дні після народження.

Дослідження, повідомлені в російській літературі припустили, що діоксид азоту, дозою 0,045 ppm (0,08 мг/м3) та вище були ембріотоксичними та тератогенними у щурів.

Вплив на вагітних мишей діоксиду азоту рівнями дози 22 або 45 ppm на 7-18 дні вагітності призвів до народження істотно менших дитинчат, аніж у контрольній групі, які мали порушення в результатах тестування нервово-м’язової координації на 1 та 12 дні після народження.

Інформація щодо впливу на плід:

Повідомлення щодо впливу забрудненого повітря, яке містить діоксид азоту та несприятливого впливу на здоров’я матері, життєздатність плода, розвиток та нормальне функціонування легень після народження є суперечливими.

Дослідження, які слідкують за впливом забрудненого повітря та ризиком розщілини хребта, вроджених вад серця, ракових захворювань та аутизмом також отримали спірні або не підтверджені результати. Ці дослідження є обмеженими відсутністю специфічності забруднювачів повітря, які можуть містити численні та різноманітні компоненти, так само як і відсутність біомаркерів для індивідуальної оцінки впливу.

Одне дослідження повідомило про підвищення на 50% ризику передчасного розриву мембран від впливу діоксиду азоту протягом всієї вагітності та у останні 3 місяці перед розривом мембран.

Дефекти нервової трубки зросли у потомків з високим рівнем внутрішньоутробного впливу діоксиду азоту, їхні матері жили у більш акультурних районах долини Сан Хоакін (Каліфорнія) або були латиноамериканками, народженими в США. Багаторазові порівняння в цьому дослідженні могли призвести до випадкових висновків.

Проспективне когортне дослідження народжень у Південній Кореї ідентифікувало погіршення психомоторного розвитку, пов’язаного з потенційним впливом діоксиду азоту на матерів.

Вплив діоксиду азоту із забрудненого повітря у пренатальному періоді затримував розумовий розвиток у віці 6 місяців після народження, але не у віці 12 або 24 місяців.

Інші дослідники також повідомили про негативні асоціації між діоксидом азоту або іншими забрудниками повітря та психомоторним розвитком дітей.

Існувала асоціація між оцінкою пренатального впливу діоксиду азоту та кількістю плацентарної мітохондріальною ДНК в іспанській, але не бельгійській когорті.

У всіх цих дослідженнях асоціації були основані на оцінці впливу, отриманій від регіональної оцінки забруднення повітря, і самі  асоціації були часто статистично слабкими або не істотними.

Повідомлено, що забруднення повітря за оцінкою впливу діоксиду азоту підвищило ризик низької ваги при народженні, що отримано з сукупності даних 14 популяційних досліджень когорти мати-дитина 12 країн Європи.

Японські дослідники не виявили статистично істотної асоціації між контрольованими рівнями діоксиду азоту  у 3 містах та низькою вагою новонароджених.

Застосування препарату під час вигодовування: немає інформації.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок:

Вплив діоксиду азоту, дозою 1 ppm на самців щурів протягом 35 год/тиждень не призвів до  гістологічних порушень в яєчках. Цей рівень дози діоксиду азоту використовувався тому, що це є максимальна величина забруднення, допустима в медицині для оксиду азоту.

Самці мишей піддавалися впливу діоксиду азоту дозою 10 ppm і не показали зростання хромосомних порушень у спермі.

В Чехії спостерігалося пониження рівня плідності серед пар, які планували зачаття в період підвищення концентрації діоксиду азоту.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

 

Адаптовано 03.02.2019 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 04.02.2019 р.