Назва англійською мовою: Mipomersen.

Група/призначення: антистресові олігонуклеотиди.

Антиліпідемічний препарат, який знижує рівень холестерину, також знижує рівні ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ), аполіпопротеїну В (апоВ), ліпротеїнуу [холестерин] невисокої щільності (non-HDL-C).

Призначається разом з низько-жировою дієтою та іншими препаратами для зниження загального холестерину у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. Не використовується у осіб з гетерозиготним фенотипом.

Препарат доступний тільки в сертифікованій аптеці за спеціальною програмою, може призначатись тільки лікарем, зареєстрованим у даній програмі Kynamro REMS ((Risk Evaluation and Mitigation Strategy) від FDA.

Альтернативні назви / синоніми: кінамро.

Діюча речовина: міпомерсен.

Рекомендації при вагітності: не рекомендований.

Рекомендації при лактації: не рекомендований.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Відсутні повідомлення про використання міпомерсену у вагітних жінок, що не дозволяє оцінити ембріо-фетальний ризик. Дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у кролів, мишей, щурів. Не було виявлено ознак порушення фертильності або шкоди для плода у мишей і кролів на фоні підшкірних доз, які у два та п’ять разів відповідно перевищували клінічний вплив від 200 мг/тиждень, виходячи з площі поверхні тіла у випадку введення у період від парування і протягом періоду органогенезу. Якщо щури отримували підшкірно трикратну відносно клінічної дозу, починаючи з 6-го дня вагітності і до 20-го дня лактації, відзначали зниження виживання дитинчат.  На фоні двократної клінічній дозі спостерігали залежне від дози зниження ваги тіла, порушення рефлексів і сили хвата.

Дворічне дослідження карциногенності у мишей з підшкірними дозами призводило до підвищення частоти гепатоцелюлярної аденоми та комбінованого ризику аденоми і карциноми і ангіосаркоми у самок та фібросаркоми шкіри/підшкірної тканини у самців.

У самок щурів спостерігалися фібросаркоми шкіри/підшкірної тканини та поєднання фіброми, фібросарком і злоякісної фіброзної гістіоцитоми шкіри/підшкірної тканини. У обох статей відмічали підвищений ризик злоякісних фіброзних гістіоцитом шкіри/підшкірної тканини. Численні дослідження мутагенності були негативними. Не спостерігали впливу на фертильність у мишей.

Інформація щодо впливу на плід:

Міпомерсен вводиться підшкірно раз на тиждень. Характеристики препарату: рівень зв’язування з білками плазми >90%; період напіввиведення 1-2 місяці.

Невідомо, чи міпомерсен проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага та високий рівень зв’язування з білками плазми припускають плацентарний трансфер, принаймні, на ранніх термінах вагітності. Хоча більшість препаратів проникають до плода на пізніх термінах вагітності, довгий період напіввиведення міпомерсену може призвести до впливу на плід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання міпомерсену в період лактації у людини. Молекулярна вага та високий рівень зв’язування з білками припускають обмеження екскреції до грудного молока, але дуже довгий період напіввиведення може сприяти проникненню до грудного молока.

Якщо препарат все ж таки проникне до грудного молока, пероральна абсорбція дуже низька. Незважаючи на це, можливе порушення метаболізму ліпідів. Тому кращою рекомендацією є уникнення грудного вигодовування. У дорослих найчастішими побічними ефектами є грипоподібні симптоми, нудота, головний біль, підвищення рівня трансаміназ в сироватці, особливо АЛТ.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.
2. Mipomersen (Kynamro) Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
3. Kynamro (Mipomersen Sodium Injection): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.

Адаптовано 07.08.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.08.2023 р.

Назва англійською мовою: Bafiertam.

Це капсули з уповільненим вивільненням монометилфумарату. Проліками (prodrugs) є диметилфумарат, який метаболізується до монометилфумарату.

Група/призначення: селективні імунодепресанти.

Покази: лікування рецидивуючих форм розсіяного склерозу у дорослих.

Альтернативні назви / синоніми: монометилфумарат.

Діюча речовина: монометилфумарат.

Рекомендації при вагітності: не рекомендований.

Рекомендації при лактації: не рекомендований.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Дані від експериментальних тварин свідчать про несприятливі наслідки на фоні застосування клінічно відповідних доз. Контрольованих досліджень у людини в період вагітності на проводилось.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Виявлено підвищення рівня летальності, зниження ваги тіла, затримку статевого дозрівання, зниження ваги яєчок, нейроповедінкові порушення та токсичний вплив на організм матері.

Більш детально у статті Диметилфумарат.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування у вагітних відсутній.

Невідомо, чи монометилфумарат проникає через плаценту у людини (диметилфумарат не визначається в плазмі). Молекулярна вага та низький рівень зв’язування з білками плазми монометилфумарату припускають плацентарний трансфер.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відомо, що в грудному молоці виявляється невелика кількість монометилфумарату.

У двох жінок підрахували відносну дозу монометилфумарату, яку отримає немовля з грудним молоком – 0,019% та 0,007%.

Якщо жінка годує немовля, то його слід моніторувати на предмет набирання ваги, оцінювати етапи розвитку, особливо це стосується новонароджених, які знаходяться на виключно грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.
2. Monomethyl fumarate (Bafiertam) Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
3. Bafiertam (Monomethyl Fumarate Delayed-release Capsules): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
4. BAFIERTAM – monomethyl fumarate capsule. Інформація з сайту “DAILYMED – US National Library of Medicine”.

Адаптовано 01.08.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 01.08.2023 р.

Назва англійською мовою: Lomitapide.

Ломітапід доступний тільки в сертифікованій аптеці за спеціальною програмою для тих, хто зареєстрований в даній програмі і усвідомлює ризики та переваги препарату.

Це орфанний препарат для лікування гомозиготної сімейної гіперхолестеринемії та сімейної хіломікронемії.

Група/призначення: антиліпідеміні препарати.

Механізм дії: пригнічує білок мікросомального транспорту тригліцеридів (microsomal triglyceride transfer protein (MTP або MTTP), який є необхідним для секреції ліпопротеїдів дуже низької щільності в печінці.

Альтернативні назви / синоніми: лоюкста, джукстапід.

Діюча речовина: ломітапід.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Відсутні повідомлення про використання ломітапіду в період вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають ризик, але відсутність досвіду використання у людини не дозволяє оцінити ембріо-фетальний ризик. Виробник класифікує препарат як протипоказаний для вагітних через відому токсичність у 3 видів тварин.

Жінок, які застосовують естрогенвмісні оральні контрацептиви, необхідно інформувати про можливе зниження їх ефективності через діарею та/або блювоту. У цьому випадку слід застосувати додаткові методи контрацепції до зникнення таких симптомів. Якщо епізод діареї або блювання триває більше двох днів слід застосувати альтернативний метод контрацепції (механічний) протягом семи днів після зникнення симптомів.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів, кролів і тхорів. У щурів пероральні дози на рівні ≥2 разів від рівня впливу у людини на фоні максимальної рекомендованої дози (MRHD) 60 мг в період від 6-го дня вагітності протягом періоду органогенезу, виходячи з AUC (MRHD-AUC), призводили до виникнення мальформацій у плодів (AUC – фармакокінетичний параметр, який характеризує сумарну концентрацію лікарського препарату в плазмі крові протягом всього часу спостереження; це абревіатура від англ. Area Under the Curve (площа під кривою). Це були наступні вроджені вади: пупкова кила, гастрошизис, атрезія ануса, зміна розміру і форми серця, мальротація кінцівок, скелетні зміни хвоста, затримка осифікації черепа, хребців, тазових кісток. У випадку введення з 7-го дня вагітності до припинення годування на 20-й день лактації з системним впливом на рівні отримуваного у людини на фоні (MRHD-AUC) відмічали мальформації. Дози, які в 4 рази перевищували MRHD-AUC спричиняли підвищення частоти смертності дитинчат. У кролів вплив трикратної до MRHD-AUC дози, виходячи з площі поверхні тіла (MRHD-BSA), з 6-го дня гестації протягом періоду органогенезу не асоціювався з несприятливими наслідками. А вплив на рівні ≥6 разів від MRHD-BSA призводив до загибелі ембріонів/плодів. Тхорам вводили препарат з 12-го дня вагітності протягом органогенезу з впливом на рівні <1-5 разів від MRHD-AUC, що призводило до материнської токсичності та наступних мальформацій у плодів: пупкова кила, медіально ротовані або короткі кінцівки, відсутні або зрослі пальці, розщілина піднебіння, низько розташовані вуха, загнутий хвіст.

Дворічне дослідження карциногенності у мишей виявило істотне підвищення частоти аденоми печінки та карциноми тонкого кишечника у самців та комбіновані аденоми і карциноми у самок. Дворічне дослідження у щурів не виявило залежне від препарату підвищення частоти пухлин. Численні дослідження не продемонстрували мутагенності. Не виявлено впливу на фертильність у самок та самців щурів на фоні дози на рівні 4-5 від MRHD-AUC.

Інформація щодо впливу на плід:

Невідомо, чи ломітапід проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага та високий рівень зв’язування з білками плазми обмежуватимуть вплив на ембріон/плід, але довгий період напіввиведення сприятиме плацентарному трансферу.

Ломітапід – це пероральний синтетичний препарат. Інтенсивно метаболізується до неактивних метаболітів. Рівень зв’язування з білками плазми становить 99,8%, середній період напіввиведення 40 годин.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання ломітапіду в період лактації у людини. Молекулярна вага та високий рівень зв’язування з білками плазми обмежуватимуть проникнення препарату до грудного молока, але довгий період напіввиведення сприятиме екскреції до молока.

Наслідки впливу на немовля на грудному вигодовуванні невідомі. Найчастішими несприятливими реакціями у дорослих є діарея, нудота, блювання, диспепсія, абдомінальний біль. Враховуючи гепатотоксичність ломітапіду виробник рекомендує відмовитись від грудного вигодовування на період лікування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. 1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.
   2. Lomitapide Uses, Side Effects & Warnings. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
   3. Інформаційна система “Teratogen Information System (TERIS)”.
   4. Juxtapid (Lomitapide Capsules): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
   5. Lojuxta: Summary of Product Characteristics. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів “European Medicines Agency”.
   6. Lomitapide (Juxtapid). Інформація з сторінки “Search Orphan Drug Designations and Approvals” сайту U.S. Food & Drug Administration (FAD).
   7. JUXTAPID – lomitapide mesylate capsule. Інформація з сайту “DAILYMED – US National Library of Medicine”.

Адаптовано 26.07.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 26.07.2023 р.

Назва англійською мовою: Ponesimod.

Група/призначення: селективні імуносупресанти.

Це модулятор сфінгозин 1-фосфат рецептору (Sphingosine 1-Phosphate (S1P) Receptor). Покази: лікування рецидивуючих форм розсіяного склерозу.

Альтернативні назви / синоніми: понворі.

Діюча речовина: понесімод.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Виходячи з механізму дії та даних від експериментальних тварин понесімод може несприятливо впливати на плід при лікуванні в період вагітності. Досвід застосування відсутній, але дані про використання інших модуляторів сфінгозин 1-фосфат рецептора свідчить про ризик виникнення великих вроджених вад. Це пов’язано з тим, що сфінгозин 1-фосфат рецептор відіграє важливу роль в ембріогенезі, включно з розвитком судин та нервової системи.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У випадку перорального введення експериментальним тваринам протягом вагітності та лактації виявлено підвищення частоти мальфомарцій у плодів, зниження виживання, зниження темпів набирання ваги, зниження фертильності, а також підвищення рівня пре- та постімплантаційних втрат на фоні найвищих тестованих доз та підвищення рухової активності на фоні середніх та високих доз. Всі дози спричиняли затримку сексуального розвитку. Оскільки при цьому не було відзначено ознак материнської токсичності, такі ефекти вважаються проявом вибіркового впливу на плід.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування в період вагітності у людини.

Застосування препарату під час вигодовування:                     

Відсутня інформація про використання в період грудного вигодовування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Ponesimod (Ponvory) use while Breastfeeding. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
2. Інформаційна система “Teratogen Information System (TERIS)”.
3. Ponesimod: Generic, Uses, Side Effects, Dosages, Interactions, Warnings. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
4. Ponvory: Summary of Product Characteristics. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів “European Medicines Agency”.
5. PONVORY – ponesimod tablet, film coated PONVORY – ponesimod kit. Інформація з сайту “DAILYMED – US National Library of Medicine”.

Адаптовано 26.07.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 26.07.2023 р.

Назва англійською мовою:  Ocrelizumab.

Окрелізумаб є рекомбінантним гуманізованим моноклональним антитілом до поверхневого антигену В-лімфоцитів CD20.

Група/призначення:

CD20-моноклональні антитіла, селективні імуносупресанти. Призначення: лікування дорослих з розсіяним склерозом – препарат окревус (Ocrevus).

Альтернативні назви / синоніми: окревус.

Діюча речовина: окрелізумаб.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Після призначення окрелізумабу вагітним мавпам в дозах на рівні клінічної або вищих відзначено підвищення частоти перинатальної смертності, виснаження популяції В-клітин, токсичний вплив на нирки, кістковий мозок, яєчка без ознак материнської токсичності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Після внутрішньовенного введення окревуса мавпам в період органогенезу (навантажувальна доза 15 або 75 мг/кг на 20, 21 і 22 дні вагітності, надалі щотижнево в дозах 20 або 100 мг/кг) спостерігали виснаження В-лімфоцитів в лімфоїдній тканині (селезінка та лімфатичні вузли) у плодів на фоні обидвох доз. Введення таких самих доз вагітним мавпам протягом періоду органогенезу та надалі протягом неонатального періоду призвело до перинатальних смертей (деякі асоціювались з бактеріальними інфекціями), токсичного впливу на ниркову тканину (гломерулопатія та запалення), формування лімфоїдних фолікулів в кістковому мозку, вираженого зменшення числа циркулюючих В-лімфоцитів у новонароджених. На фоні найвищої дози відмічали зменшення ваги яєчок. Не було з’ясовано, яка доза не спричиняє такі ефекти. Дози, які призначали мавпам, у 2 та 10 разів перевищували рекомендовану для людини, виходячи з мг/кг.

Інформація щодо впливу на плід:

Плацентарний трансфер очікується переважно в ІІ та ІІІ триместрах вагітності. Існує стурбованість щодо анти CD20 препаратів, націлених на В-лімфоцити, оскільки згідно інструкції  інші препарати цієї групи у випадку призначення вагітним спричиняють виснаження В-лімфоцитів у потомства.

Повідомляється про 14 вагітностей у 12 жінок з розсіяним склерозом, які зазнали впливу окрелізумабу за 6 місяців до запліднення або в період вагітності з наступними результатами: 13 народжених живими, 1 випадок переривання вагітності через хромосомну аномалію. Одна вагітність ускладнилась плацентарною недостатністю. Не діагностовано великих вроджених вад, передчасних пологів, мертвонароджень, низької ваги новонароджених.

База даних від виробника містить інформацію про 107 випадків пренатального впливу препарату без підвищення частоти вроджених вад. 50 жінок не отримували окрелізумаб в період вагітності, 64% лікувались в період від 6 до 3 місяців перед зачаття.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про екскрецію окрелізумабу до грудному молока людини. Також невідомо про вплив на немовля та на продукцію грудного молока.

Відомо, що у лікованих мавп окрелізумаб проникав до грудного молока.

IgG людини проникає до грудного молока, але не відомо, чи абсорбція окрелізумабу призводитиме до виснаження В-клітин невовляти.

Лікар повинен зважити користь грудного вигодовування з одного боку та потребу матері в лікуванні окрелізумабом з іншого.

Тобто, лікування матері в період вагітності цим препаратом впливає на графік вакцинації новонародженого.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Ocrelizumab Uses, Dosage, Side Effects, Warnings. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3. Інформаційна система “Teratogen Information System (TERIS)”.
4. Ocrelizumab: Generic, Uses, Side Effects, Dosages, Interactions, Warnings. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
5. Ocrelizumab – NCBI Bookshelf. Інформація з бази даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
6. Ocrevus: Summary of Product Characteristics. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів “European Medicines Agency”.
7. OCREVUS – ocrelizumab injection. Інформація з сайту “DAILYMED – US National Library of Medicine”.

Адаптовано 20.06.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 20.06.2023 р.

Назва англійською мовою:  Ofatumumab.

Офатумумаб є синтетичним препаратом, рекомбінатним людським моноклональним антитілом до поверхневого антигену В-лімфоцитів CD20.

Група/призначення: CD20-моноклональні антитіла, селективні імуносупресанти.

Призначення:

• Лікування онкогематологічних захворювань (хронічний лімфолейкоз) – препарат арзерра (Arzerra);
• Лікування дорослих з розсіяним склерозом – препарат кесімпта (Kesimpta).

Альтернативні назви / синоніми: кесімпта, арзерра.

Діюча речовина: офатумумаб.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації:

Не рекомендовано в перші 2 тижні після пологів.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Інформація про епідеміологічні дослідження з офатумумабом відсутня.

Дослідження в експериментальних тварин не продемонстрували материнської токсичності чи тератогенності, проте свідчать про виснаження периферичних В-клітин та зменшення ваги селезінки і плаценти.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились над мавпами. Тварини отримували щотижня в період органогенезу (20-50 дні вагітності) дози на рівні 0,7 та 3,5 від рекомендованої для людини, виходячи з маси тіла. Не було виявлено токсичного впливу на материнський організм та тератогенності. Проте обидві тестовані дози призвели до виснаження циркулюючих В-клітини у самок. Офатумумаб проникав через плаценту, а у плодів, народжених на 100 день вагітності, відзначали зменшення середнього числа периферичних В-клітин (приблизно на 10% від контрольного рівня), числа В-клітин селезінки (на 15-20%), ваги селезінки (15% на нижній дозі і 30% на фоні високої дози), ваги тимуса (на 15%). Також була зменшена вага плаценти на 10% від показника в контрольній групі. Потенційні довготривалі наслідки виснаження В-клітин або зменшення ваги селезінки і тимуса у тварин не вивчались.

Також не проводилось досліджень карциногенності, мутагенності і впливу на фертильність.

Інформація щодо впливу на плід:

Невідомо, чи офатумумаб проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага є високою, проте ми знаємо, що імуноглобулін G проникає через плаценту на пізніх термінах вагітності. Крім того, повідомлено про плацентарний трансфер офатумумабу у мавп, а плацента у цих тварин подібна до людської. Таким чином, очікується аналогічний процес у людини.

У здорових дорослих препарат виводиться з організму в середньому за 96 днів.

У новонароджених, мами яких лікувались іншими анти-CD-20 антитілами, спостерігали транзиторне виснаження периферичних В-клітин та лімфоцитопенію. Тривалість такого виснаження В-клітин у немовлят з пренатальним впливом офатумумабу, вплив цього явища на безпечність та ефективність вакцинації наразі невідомі.

Застосування препарату під час вигодовування:

Використання офатумумабу в період лактації не вивчено. Невідомо, чи препарат проникає до грудного молока людини. Щодо IgG, то такий трансфер відбувається в перші дні після пологів з поступовим зниженням концентрації. Тому не можна виключити ризику для немовляти протягом цього короткого періоду.

Якщо жінку лікували на останніх місяцях вагітності, то грудне вигодовування можна розпочинати одразу після народження дитини.

Існують побоювання щодо виснаження В-клітин плода, виходячи з даних від експериментальних тварин.

Виробник рекомендує відмовитись від грудного вигодовування на період лікування та ще 12 місяців після його закінчення. Згідно з іншим джерелом, грудне вигодовування допускається через 2 тижні після пологів.

Тобто, лікування матері в період вагітності цим препаратом впливає на графік вакцинації новонародженого.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3. Fingolimod Pregnancy and Breastfeeding Warnings. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Інформаційна система “Teratogen Information System (TERIS)”.
5. Kesimpta (Ofatumumab Injection): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
6. Ofatumumab – NCBI Bookshelf. Інформація з бази даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
7. Kesimpta: Summary of Product Characteristics. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів“European Medicines Agency”.
8. DailyMed – KESIMPTA- ofatumumab injection, solution. Інформація з сайту “DAILYMED – US National Library of Medicine”.
9. Ofatumumab (Kesimpta, Arzerra). Інформація з сайту “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)”.

Адаптовано 12.06.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 12.06.2023 р.

Назва англійською мовою: Vumerity (Diroximel fumarate).

Дироксимель фумарат є проліками монометил фумарату (англ. prodrugs — хімічно модифіковані форми продуктів (речовин), які в біосередовищах організму внаслідок метаболічних процесів перетворюються на ліки). Диметифумарат також метаболізується до монометилфумарату.

Під назвою вумеріті дироксимель фумарат застосовується для лікування розсіяного склерозу.

Альтернативні назви / синоніми: дироксимель фумарат.

Діюча речовина: дироксимель фумарат.

Рекомендації при вагітності:

Дані від експериментальних тварин припускають ризик – не рекомендований.

Рекомендації при лактації:  потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Інформація про використання диметилфумарату у вагітних відсутня або дуже обмежена, що унеможливлює оцінку ризику для ембріону/плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дані, отримані при проведенні досліджень в експериментальних тварин, підсумовані в інфтрукції до препарату та в огляді FDA. Вагітні щури отримували 350 мг/кг/день і продемонстрували скелетні мальформації на фоні ознак материнської токсичності. Доза, яка не призводила до негативних наслідків становила 50 мг/кг/день (двократна в порівнянні з терапевтичною). Лікування самок щурів в період вагітності та лактації спричиняло зменшення ваги плодів та нейроповедінкові порушення. Доза, яка не призводила до таких наслідків, втричі перевищувала терапевтичну дозу для людини. У вагітних щурів спостерігали зменшення ваги плодів, зниження рівня виживання та скелетні мальформації. Дози, що не спричиняли подібних ефектів, були на рівні клінічної дози для людини, виходячи з концентрації у плазмі.

Важливо: відсутні деталі щодо вжитого опису «скелетні мальформації», оскільки іноді мальформаціями називають варіації, пов’зані з токсичним впливом на ораганізм матері або плода.

Вплив на самок та самців щурів 7-9 кратної терапевтичної дози, виходячи з концентрації у плазмі, не призводив до порушення фертильності.

Інформація щодо впливу на плід:

Відомо про вагітності, описані в клінічних дослідженнях: 2 спонтанні аборти, 2 медичні аборти, 3 здорові доношені немовлята.

Препарат не виявляється в плазмі, позаяк швидко метаболізується до активного метаболіту – монометил фумарату з періодом напіввиведення 1 година.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про клінічне використання диметилфумарату в період грудного вигодовування. Відомо, що в грудному молоці виявляється невелика кількість монометилфумарату.

У двох жінок підрахували відносну дозу монометилфумарату, яку отримає немовля з грудним молоком – 0,019% та 0,007%.

Якщо жінка все ж таки годує немовля, то його слід моніторувати на предмет набирання ваги, оцінювати етапи розвитку, особливо це стосується новонароджених, які знаходяться на виключно грудному вигодовуванні. Деякі автори пропонують також моніторувати немовлят щодо почервоніння, блювоти, діареї.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
2. Vumerity: Uses, Dosing, Side Effects, Warnings. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
3. Vumerity: For MS, Uses, Side Effects, Warnings, Dosages, Interactions. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
4. Diroximel Fumarate – NCBI Bookshelf (nih.gov). База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
5. Vumerity: Summary of Product Characteristics. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів “European Medicines Agency”.
6. VUMERITY- diroximel fumarate capsule. Інформація з сайту “DAILYMED – US National Library of Medicine”.

Адаптовано 29.05.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 29.05.2023 р.

Назва англійською мовою:  Levoketoconazole.

Група/призначення:

Інгібітор синтезу кортизолу. Механізм дії – пригнічення синтезу кортизолу та тестостерону.

Покази: лікування ендогенної гіперкортизолемії у дорослих з синдромом Кушинга, для яких хірургічне втручання не є варіантом або не було ефективним. Левокетоконазол не схвалений для лікування грибкових інфекцій, на відміну від кетоконазолу.

Синдром Кушинга – ендокринне захворювання, для якого характерними є  хронічна гіперпродукція кортизолу, значні  супутні захворювання, підвищений рівень смертності переважно через кардіоваскулярні ускладнення. Першою лінією лікування є хірургічне, а медикаментозне призначається у випадку протипоказань, затримки або неефективності хірургічного втручання.

Левокетоконазол є 2S,4R енантіомером, який походить з рацеміного кетоконазолу (однакова концентрація лівих і правих енантіомерів). Призначається перорально.

Альтернативні назви / синоніми: рекорлев.

Діюча речовина: левокетоназол.

Рекомендації при вагітності: не рекомендований.

Рекомендації при лактації:  не рекомендований.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Даних для оцінки впливу левокетоконазолу в період вагітності недостатньо. Активний синдром Кушинга в період вагітності пов’язаний з ризиком для матері та плода: гестаційний діабет, гестаційна гіпертензія, прееклампсія, смерть матері, самовільне переривання вагітності, внутрішньоутробна загибель плоду, передчасні пологи, загибель немовляти.

Жінку слід інформувати про потенційний ризик для плода.

Необхідно керуватись станом жінки і зважувати користь для матері та потенційний ризик для плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження з використанням рацемічного кетоконазолу у мишей, щурів, кролів в період органогенезу продемонстрували ембріотоксичні ефекти на фоні доз на рівні максимальної рекомендованої для людини та нижчих. Крім того було відзначено дистоцію (важкі пологи) у мишей і щурів на фоні дози левокетоконазолу, нижчої від максимально рекомендоваої для людини.

Дослідження фертильності у собак продемонстрували залежний від дози прицільний вплив на тканини репродуктивних органів самців – порушення сперматогенезу та процесу дозрівання сперматозоїдів. Такі наслідки були зворотними – зникали після припинення лікування.

Інформація щодо впливу на плід:

Після введення рацемічного кетоконазолу 70% впливу спричиняв левокетоконазол – у тварин та людини.

Відсутня інформація про контрольовані дослідження у вагітних жінок.

Застосування препарату під час вигодовування:

Даних для оцінки ризику для немовляти на грудному вигодовуванні недостатньо. Відомо, що кетоконазол проникає до грудного молока. Доступна інформація про визначення концентрації левокетоконазолу в грудному молоці однієї жінки: присутній, в невеликій кількості, не відзначено негативного впливу на дитину.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Левокетоконазол може знижувати рівень тестостерону і порушувати фертильність жінок і чоловіків.

Адаптовано за матеріалами:

1. Levoketoconazole Uses, Side Effects & Warnings. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
2. McCartney NK, Baker DE. Levoketoconazole. Hospital Pharmacy. 2022;57(5):605-614. doi:10.1177/00185787221115368.
3. Recorlev (Levoketoconazole Tablets): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
4. RECORLEV – levoketoconazole tablet. Інформація з сайту “DAILYMED – US National Library of Medicine”.
5. Ketoconazole. Інформація з бази даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.

Адаптовано 29.05.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 29.05.2023 р.

Назва англійською мовою: Dimethyl fumarate.

Група/призначення:

Імуномодулятор для лікування псоріазу та розсіяного склерозу.

Диметилфумарат метаболізується до монометилфумарату – активної речовини.

 Альтернативні назви / синоніми: текфідера, фумадерм.

Діюча речовина: диметилфумарат.

Рекомендації при вагітності:

Дані від експериментальних тварин припускають ризик – не рекомендований.

Рекомендації при лактації:  потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Інформація про використання диметилфумарату у вагітних відсутня або дуже обмежена, що унеможливлює оцінку ризику для ембріону/плода. Якщо в період лікування діагностовано вагітність, то жінці рекомендовано зареєструватись в реєстрі від виробника.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дані від експериментальних тварин доступні в інструкції до препарату та на вебсайті FDA. Продемонстровано зменшення ваги плодів та затримку осифікації на фоні дози 250 мг/кг/день у щурів. Порівняння з дозами у людини проводилось, виходячи з монометилфумарату, який був присутнім у плазмі щурів у втричі вищій концентрації за AUC (AUC – фармакокінетичний параметр, який характеризує сумарну концентрацію лікарського препарату в плазмі крові протягом всього часу спостереження; це абревіатура від англ. Area Under the Curve (площа під кривою). Порушення постнатального розвитку потомства щурів виникало після застосування дози 25 мг/кг/день в період вагітності і лактації. Ця доза є нижчою від рекомендованої для людини. У кролів на фоні 5-кратної для людини дози відзначали ембріолетальність та материнську токсичність.

Диметилфумарат продемонстрував карциногенність у мишей і щурів. В одному дослідженні диметилфумарат та монометилфумарат не призводили до мутагенних наслідків. Обидва препарати проявили кластогенність в другому дослідженні, але диметилфумарат не продемонстрував такої властивості у третьому дослідженні.

Інформація щодо впливу на плід:

Невідомо, чи монометилфумарат проникає через плаценту у людини (диметилфумарат не визначається в плазмі). Молекулярна вага та низький рівень зв’язування з білками плазми монометилфумарату припускають плацентарний трансфер.

Огляд 2014 року наводить дані про 38 вагітностей з впливом диметилфумарату з наступними результатами: 3 вагітності продовжувались, 1 була втрачена з-під нагляду, 22 народжені живими дитини, 3 спонтанні аборти, 9 медичних абортів. Не повідомляється про токсичні наслідки.

Домаркетингові дослідження у вагітних з впливом диметилфумарату з приводу розсіяного склерозу продемонстрували наступне: 63 вагітні зазнали впливу у І триместрі з наступними результатами: 37 народжених живими, 4 спонтанні переривання, 14 медичних абортів, 5 незавершених вагітностей, 2 втрачені з-під нагляду. Результати 135 повідомлень про постмаркетингове використання диметилфумарату у І триместрі: 10 народжених живими 13 спонтанних абортів, 2 ектопічні вагітності, 5 медичних переривань, 103 незавершені вагітності, 2 втрачені з-під нагляду. В одному випадку медичного переривання вагітності діагностована вроджена вада (синдром каудальної регресії), яку не вважають спричиненою диметилфумаратом, оскільки жінка припинила лікування через 2 тижні після діагностування вагітності.

Дані проспективного реєстру з 345 жінок: 91% доношених немовлят, 82% з них відповідали середнім гестаційним показникам. Результати 351 вагітності: 277 народжених живими, 17 (5%) спонтанні аборти, 1 молярна вагітність, 1 ектопічна вагітність. Серед народжених живими діагностовано 8 вроджених вад (2,9%), 95 ДІ 1,3%-5,6%.

Повідомляється про 58 вагітностей з впливом диметилфумарату: 34 народжені живими, 9 спонтанних переривань, 15 медичних абортів. Серед народжених живими 1 дитина мала для гестаційного віку, а в 3 діагностовано вроджені вади.

Повідомляється про 27 випадків впливу препарату в І триместрі та 1 вроджену ваду (підковоподібну нирку).

Відсутня інформація про специфічні патерни вроджених вад.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про клінічне використання диметилфумарату в період грудного вигодовування. Відомо, що в грудному молоці виявляється невелика кількість монометилфумарату.

У двох жінок підрахували відносну дозу монометилфумарату, яку отримає немовля з грудним молоком – 0,019% та 0,007%.

Якщо жінка годує немовля, то його слід моніторувати на предмет набирання ваги, оцінювати етапи розвитку, особливо це стосується новонароджених, які знаходяться на виключно грудному вигодовуванні. Деякі автори пропонують також моніторувати немовлят щодо почервоніння, блювоти, діареї.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Диметилфумарат токсично впливає на яєчка у щурів, мишей, собак та несприятливо змінює показники сперми у щурів і собак на фоні доз, аналогічних використовуваним у людини. Щодо самок щурів, то описано порушення еструсу та загибель ембріонів на фоні дози, 5-кратної використовуваній у людині, виходячи з площі поверхні тіла.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3. Dimethyl fumarate Uses, Side Effects & Warnings. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Інформаційна система “Teratogen Information System (TERIS)”.
5. Tecfidera (Dimethyl Fumarate Delayed Release Capsules): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
6. Dimethyl Fumarate. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
7. Dimethyl fumarate Accord: Summary of Product Characteristics. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів “European Medicines Agency”.

Адаптовано 01.05.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 29.07.2023 р.

Назва англійською мовою:  Ozanimod.

Група/призначення:
Імуномодулятор, модулятор сфінгозин 1-фосфат рецепторів (Sphingosine 1-Phosphate (S1P) Receptor).

Це селективний модулятор, який зв’язується з високою афінністю з рецепторами S1P типів 1 і 5. До прикладу, фінголімод з аналогічним механізмом дії має ширший спектр – модулює рецептори типів 1, 3, 4 та 5. Тому озанімод, як більш селективний препарат був створений для усуннення деяких побічних ефектів фінголімоду, включно з тахікардією.

Основний показ – лікування пацієнтів з релапсуючою формою розсіяного склерозу для зниження частоти клінічних загострень, а також виразкового коліту.

Це хворобо-модифікуюча терапія.

 Альтернативні назви / синоніми: зепозія.

Діюча речовина: озанімод.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації:  протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Озанімод впливає на сфінгозин 1-фосфат рецептори, які залучені до процесу ангіогенезу та формування судин в період ембріогенезу.

Дані від експериментальних тварин продемонстрували токсичний вплив на розвиток ембріону/плоду. Контрольованих досліджень у людини не проводилось.

КОРОТКІ ЗАУВАЖЕННЯ:

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження у вагітних тварин продемонстрували несприятливий вплив на розвиток, включно з ембріолетальністю, підвищенням частоти мальформацій (кровоносних судин,  неправильне розміщення яєчок та хребців, генералізований набряк (анасарка)  та нейроповедінкових відхилень – за відсутності токсичного впливу на материнський організм.

Дослідження у мишей тривалістю до 4 тижнів, щурів – до 26 тижнів та мавп – до 39 тижнів продемонстрували, що озанімод значно впливає на лімфатичну систему (лімфопенія, атрофія, зниження відповіді антитіл), призводить до збільшення ваги легень та частоти виникнення мононуклеарних альвеолярних інфільтратів, що узгоджується з основною активністю щодо рецепторів S1P1.

Призначення озанімоду вагітним щурам переорально в період органогенезу в дозах 0, 0,2, 1 або 5 мг/кг/день призводило до вираженого підвищення частоти загибелі ембріонів/плодів, скелетних варіацій (аномальна/затримана осифікація), зниження ваги плодів – на фоні найвищих тестованих доз – без ознак токсичного впливу на матерів. На фоні дози 1 мг/кг/день, яка не викликала несприятливих ефектів,  AUC в плазмі для озанімоду приблизно у 60 разів перевищував показник у людини на фоні максимальної рекомендованої дози 0,92 мг/день (AUC – фармакокінетичний параметр, який характеризує сумарну концентрацію лікарського препарату в плазмі крові протягом всього часу спостереження; це абревіатура від англ. Area Under the Curve (площа під кривою). AUC плазми для основних метаболітів озанімоду у людини (CC112273 і CC1084037) були аналогічними або нижчими відповідно за показники у людини на фоні максимальної рекомендованої дози.

Призначення озанімоду вагітним кролям перорально в період органогенезу спричиняло суттєве зростання смертності ембріонів/плодів на фоні найвищих тестованих доз та підвищення частоти мальформацій у плодів (кровоносних судин) і скелетних варіацій на фоні середніх і високих доз – також без ознак материнської токсичності. У кролів доза, яка не призводила до несприятливих наслідків для плодів становила 0,2 мг/кг/день, на її фоні AUC плазми приблизно вдвічі перевищувала аналогічний показник у людини у випадку використання максимальної рекомендованої дози; показник AUC для основних метаболітів у людини (CC112273 і CC1084037) був нижчим від отримуваного в людини на фоні максимальної рекомендованої дози.

Призначення озанімоду в пероральних дозах 0, 0,2, 0,7 або 2 ,0 мг/кг/день самкам щурів протягом періоду вагітності та лактації призводило до стійкого зниження ваги тіла, довготривалого впливу на репродукцію (пролонгація еструсу) та нейроповедінкових змін у потомства (підвищення моторної активності) на фоні найвищих тестованих доз, які не асоціювались з материнською токсичністю. На фоні дози, яка не призводила до негативних наслідків в пре- та постнатальному періодах (0,7 мг/кг/день) показник AUC для озанімоду в плазмі в 30 разів перевищував аналогічний у людини на фоні максимальної рекомендованої дози, а для метаболітів (CC112273 і CC1084037) був нижчим за показник у людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Озанімод інтенсивно метаболізується до кількох активних метаболітів, серед яких є два основні -CC112273 і CC1084037, які мають аналогічну активність та селективність до S1P1 та S1P5 рецепторів, як і основна сполука.

Максимальна концентрація в плазмі та AUC для озанімоду, CC112273 та CC1084037 наростають пропорційно зі збільшенням дози озанімоду від 0,46 мг до 0,92 мг (0,5 або 1 рекомендована доза). Після багаторазового призначення 94% циркулюючих активних сполук розподіляються наступним чином: озанімод  – 6%, CC112273 – 73%, CC1084037 – 15%.

Максимальна концентрація озанімоду досягається приблизно через 6-8 годин після введення, CC112273 – через 10 годин.

Рівень зв’язування з білками плазми озанімоду 98,2%, CC112273 99,8%, CC1084037 99,3%.

Виведення: період напіввиведення озанімоду з плазми становить приблизно 21 годину, CC112273 – 11 днів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Хоча озанімод та його активні метаболіти щільно зв’язуються з білками плазми і екскреція до грудного молока у великій кількості є малоймовірною, препарат є потенційно токсичним для немовляти на грудному вигодовуванні. Досвід застосування в період лактації відсутній, але подібний препарат фінголімод експертами вважається протипоказаним в період грудного вигодовування, особливо недоношених немовлят. Однак, виробник не вказує таких рекомендацій.

 Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Ozanimod: Uses, Dosage, Side Effects & Warnings – Drugs.com. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
2. Ozanimod. Інформація з сайту “Cleveland Clinic”.
3. Інформаційна система “Teratogen Information System (TERIS)”.
4. Zeposia (Ozanimod Capsules): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
5. Ozanimod – Drugs and Lactation Database. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
6. Zeposia: Summary of Product Characteristics. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів “European Medicines Agency”.
7. What You Should Know About Taking ozanimod oral when pregnant, nursing, or administering to children or adults over 60. Інформація з сайту WebMD.
8. DailyMed – ZEPOSIA- ozanimod hydrochloride capsule ZEPOSIA 7-DAY STARTER PACK- ozanimod hydrochloride kit ZEPOSIA STARTER KIT- ozanimod hydrochloride kit. Інформація з сайту “DAILYMED – US National Library of Medicine”.

Адаптовано 24.04.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 24.04.2023 р.