МБФ "ОМНІ-мережа для дітей"
Інформація про чинники, які порушують розвиток дітей

Теропи

1 2 3 126

ЦЕВІМЕЛІН

Назва англійською мовою:  cevimeline.
Група/призначення: парасимпатоміметик.
Альтернативні назви / синоніми: евоксак.
Діюча речовина: цевімелін.
Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини – відсутні релевантні дані від експериментальних тварин.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання цевімеліну в період вагітності у людини. Дані про використання препарату в експериментальних тварин без захоплення періоду органогенезу дуже обмежені, також відсутній досвід застосування в період вагітності у людини, що не дозволяє визначити ризик для плоду.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів з використанням дози, 5-кратної рекомендованій для людини вагою 60 кг, виходячи з площі поверхні тіла. Введення такої дози за 14 днів до парування і до 7-го дня вагітності призводило до зниження імплантації. Такі наслідки можуть бути викликані материнською токсичністю.

Інформація щодо впливу на плід:

Цевімелін – це пероральний холінергічний препарат, який призначається для лікування сухості в ротовій порожнині у пацієнтів з синдромом Шегрена.

Відсутні повідомлення про дослідження плацентарного трансферу препарату, його молекулярна вага це припускає.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання цевімеліну в період лактації у людини. Молекулярна вага препарату припускає проникнення до грудного молока.

Наслідки такого впливу на немовля на грудному вигодовуванні невідомі, тому поки що найкращою рекомендацією, у випадку необхідності лікування матері, є відмова від грудного вигодовування

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.
Адаптовано за матеріалами:
  1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
  2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

 

Адаптовано 09.05.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, асистент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету
Переглянуто редакційною колегією 09.05.2022 р.

ЦЕТУКСИМАБ

Назва англійською мовою:  cetuximab.
Група/призначення: антинеопластичний препарат.

Це синтетичний препарат, який є генно-інженерним моноклональним антитілом до рецептора епідермального фактора росту людини (epidermal growth factor receptor (EGFR).

Альтернативні назви / синоніми: ербітукс.
Діюча речовина: цетуксимаб.
Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини – відсутні релевантні дані від експериментальних.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про використання цетуксимабу в період вагітності у людини та експериментальних тварин. Також не відомо, чи це антитіло проникає через плаценту, але, якщо такий трансфер відбувається, можливе порушення нормального розвитку ембріону/плоду.  Цетуксимаб зв’язується з рецептором епідермального фактору росту, який залучений до контролю пренатального розвитку  і може бути необхідним для нормального органогенезу, проліферації, диференціації ембріону. Через потенційну шкоду для ембріону/плода це антитіло не слід використовувати в період вагітності. Виходячи з дуже довгого періоду напіввиведення, також не рекомендується вагітніти ще приблизно 60 днів після останньої дози. Препарат призначається для лікування важких станів (рак голови і шиї, колоректальний рак), тому не слід припиняти терапію, якщо цього потребує жінка у випадку незапланованої вагітності. В такому випадку жінку слід інформувати щодо потенційного ризику для ембріону/плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження у тварин не проводились, як і довготривалі дослідження карциногенності. Тести на мутагенність були негативними. В ході 39-тижневого дослідження токсичного впливу самкам мавп циномолгус вводили дозу на рівні 0,4-4 від рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла. Спостерігали тенденцію до порушення менструального циклу у вигляді підвищення частоти нерегулярних або відсутніх періодів. Такий ефект виникав на 25 тижні і тривав до 6-го тижня одужання. У самців мавп не спостерігали змін.

Інформація щодо впливу на плід:

Цетуксимаб – це рекомбінантне химерне моноклональне антитіло людини/миші, яке вводиться внутрішньовенно 1 раз на тиждень. Специфічно зв’язується з  рецептором епідермального фактора росту людини (epidermal growth factor receptor (EGFR).

В комбінації з променевою терапією призначається для лікування локального або поширеного плоскоклітинного раку голови і шиї. Окремо застосовується у пацієнтів з рецидивуючим або метастатичним плоскоклітинним раком голови і шиї у випадку неефективності попереднього лікування препаратами платини. Окремо або в комбінації з іринотеканом використовується для лікування метастатичної колоректальної карциноми, що експресує EGFR, у пацієнтів, які не відповідали на хіміотерапію на основі іринотекану або не переносили такого лікування.

Середній період напіввиведення становить приблизно 112 годин (63-230 годин).

Препарат може призводити до важкої, залежної від інфузії токсичності, включно з гіпотензією, іншими несприятливими наслідками. Рекомендується застосувати премедикацію антигістамінними препаратами, наприклад, внутрішньовенним введенням 50 мг дифенгідраміну. Гіпотензія у вагітних може негативно вплинути на перфузію плаценти, наносячи шкоду ембріону/плоду.

Невідомо, чи цетуксимаб проникає через плаценту у людини. Висока молекулярна вага не припускає такого трансферу. Проте відомо, що імуноглобулін G людини проникає до ембріону/плода і тому такий процес виключено для цетуксимабу.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання цетуксимабу в період лактації у людини. Незважаючи на дуже високу молекулярну вагу, препарат може проникати до грудного молока по аналогії з IgG людини. Наслідки такого впливу на немовля на грудному вигодовуванні невідомі, проте не виключені потенційні ускладнення, включно з імуносупресією.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.
Адаптовано за матеріалами:
  1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
  2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
  3. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK500578/.

 

Адаптовано 06.05.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, асистент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету
Переглянуто редакційною колегією 06.05.2022 р.

ЛЕФЛУНОМІД

Назва англійською мовою:  leflunomide.
Група/призначення:

Імуносупресанти. Селективні імуносупресивні засоби.

Лефлуномід – це хворобомодифікуючий антиревматичний засіб з антипроліферативними властивостями.

Альтернативні назви/синоніми: лефно, арава.
Діюча речовина: лефлуномід.
Рекомендації при вагітності: протипоказаний.
Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини – потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Лефлуномід є тератогеном для тварин і тому протипоказаний в період вагітності. Препарат і його активний метаболіт (терифлуномід) виводяться з організму дуже повільно, навіть до двох років, допоки вже не буде виявлятись в плазмі. В той же час обмежений досвід застосування у людини не продемонстрував підвищеного ризику великих та малих аномалій. Вважається, що ризик передчасних пологів та низька вага доношених новонароджених залежать від самого захворювання (ревматоїдний артрит) або прийому інших препаратів. Жінки репродуктивного віку перед початком лікування лефлуномідом повинні виключити вагітність і забезпечити надійну контрацепцію. У випадку настання не планованої вагітності проводиться процедура виведення препарату з використанням холестираміну, яка може бути клінічно неефективною і яка повинна проводитись не пізніше, ніж термін першої пропущеної менструації. Це не попередить втрату вагітності або аномалії, що виникають на ранній стадії органогенезу, але попередить індуковану препаратом мікроцефалію та затримку розумового розвитку.

Настанова 2016 року Європейської ліги проти ревматизму (European League against Rheumatism (EULAR) свідчить про відсутність різниці в ризику спонтанних абортів (9,8%) та мальформацій (3,9%) при використанні лефлуноміду в 2 когортах, 1 контрольному випадку, 4 серіях. Процедуру виведення потрібно завершити до вагітності та уникнути в період вагітності. Для моніторингу результатів впливу на плід у випадку пренатального впливу лефлуноміду з приводу лікування ревматоїдного артриту створено реєстр вагітних та проводяться когортні дослідження.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів, яким в період органогенезу вводили перорально дозу, яка призводила до системного впливу на рівні 10% від аналогічного показника у людини, виходячи з AUC*. Ця доза була тератогенною  – спричиняла анофтальмію або мікрофтальмію або внутрішню гідроцефалію. Ця доза препарату також призводила до підвищення частоти ембріолетальності та зниження ваги матерів і плодів, які вижили.

*AUC – фармакокінетичний параметр, який характеризує сумарну концентрацію лікарського препарату в плазмі крові протягом всього часу спостереження; це абревіатура від англ. Area Under the Curve (площа під кривою).

У кролів пероральна доза, еквівалентна максимальній рекомендованій для людини, виходячи з AUC, введена в період органогенезу, спричиняла формування зрослих, диспластичних кісток грудини. При використанні нижчих доз в обох видів тварин  не фіксували тератогенних ефектів. У щурів дози на рівні 1% від максимальної рекомендованої для людини, введені протягом 14 днів перед паруванням та надалі до кінця лактації призводили до того, що понад 90% потомства не вижили в постнатальному періоді.

Лефлуномід не продемонстрував карциногенності у щурів, а у мишей спостерігали залежне від дози підвищення частоти лімфоми у самців та поєднання бронхоальвеолярних аденом і карцином у самок. Частоту пухлин легень фіксували на популяційному рівні. Препарат не був мутагенним і кластогенним в різних дослідженнях, а незначний метаболіт (4-трифлуорометиланілін) продемонстрував такі властивості в ряді експериментів. Але цей метаболіт знаходиться в такій малій кількості, що не має клінічного значення.

Інформація щодо впливу на плід:

Лефлуномід є інгібітором синтезу піримідину. Препарат метаболізується до активного метаболіту з періодом напіввиведення 2 тижні.

Через описану в експериментальних тварин тератогенність та ембріо-фетальну токсичність  препарат протипоказаний в період вагітності.

Невідомо, чи препарат проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага припускає такий трансфер. Невідомо, чи активний метаболіт проникає через плаценту. Також невідомо, чи плід метаболізує основну сполуку до активного метаболіту. Рівень, нижчий від границі визначення активного метаболіту (<0,02 мкг/мл) досягається за 2 роки, у зв’язку з чим виробник розробив наступні процедури виведення у випадку, якщо жінка не плановано завагітніла: 1) призначення холестираміну в дозі 8 грам тричі на день протягом 11 днів (не обов’язково послідовно, якщо не має необхідності різко знизити рівень в плазмі); 2) перевірити рівень в плазмі двома окремими тестами ≥14. Якщо визначиться рівень в плазмі понад 0,02 мкг/мл, то потрібно додатково продовжити лікування холестираміном.

В огляді 2000 року щодо лікування ревматологічних захворювань зазначено, що лефлуномід протипоказаний в період вагітності. Референс 2001 року проаналізував репродуктивні ризики препарату та надав детальну інформацію щодо консультування чоловіків і жінок з впливом препарату, які планують вагітність або вже вагітні. Безпечним визначено рівень 0,03 мкг/мл, який є у 123 та 136 разів нижчий від рівня в щурів та кролів відповідно, що не спричиняє наслідків. Щодо активного метаболіту: безпечна концентрація на рівні 0,1%. Приблизно 30 жінок завагітніли на фоні прийому лефлуноміду, 29 з них отримали терапевтичну дозу на ранній стадії органогенезу, незважаючи на початок виведення згідно з протоколом як тільки вагітність було діагностовано.  Тільки 3 вагітності продовжились (результати їх не відомі), а 27 жінок вирішили перервати вагітність.

У 2003 році опублікували результати опитування 600 членів Американського коледжу ревматології для визначення результатів вагітностей з впливом протиревматичних хворобомодифікуючих препаратів: етанерцепт, інфліксімаб, лефлуномід, метотрексат. Згідно з відгуками 175 респондентів наводяться результати 10 вагітностей з пренатальним впливом лефлуноміду: 2 доношених здорових дітей; 1 передчасні пологи; 1 спонтанний аборт; 2 медичні аборти; 2 невідомі результати; 2 вагітності продовжуються на момент опитування. Ймовірно, у всіх жінок використовувався холестирамін, про двох це відомо достеменно.

Дослідження 2004 року повідомило дані виробника щодо використання інфліксімабу. Одна вагітна отримувала також лефлуномід перед та протягом вагітності, у новонародженого зареєстрували мальротацію кишківника.

Італійська тератологічна інформаційна служба описала 5 вагітностей з пренатальним впливом лефлуноміду та 1 випадок впливу препарату на батька. Три жінки лікувались до 1,5 місяців перед заплідненням, до 5 тижня вагітності, до 9 тижня відповідно і обрали переривання вагітності. Жінка, яка зазнала впливу за 6,5 місяців до запліднення на 39 тижні народила здорового хлопчика вагою 2600 грам, а інша з впливом до 9 тижня вагітності – на 36 тижні здорового хлопчика вагою 2200 грам.

Вплив на батька з 6 місяця до запліднення та надалі протягом вагітності без використання презервативів. На 38 тижні народився здоровий хлопчик вагою 3350 грам. В жодному з 6 випадків не застосовувався протокол виведення препарату.

Англійське повідомлення 2007 року інформує про 43-річну жінку з ревматоїдним артритом, яка завагітніла через 8 місяців після початку лікування лефлуномідом в дозі 20 мг/день. На 21 тижні препарат відмінили і стартували з холестираміном.  В недоношеного хлопчика (31-й тиждень) діагностували сліпоту правого ока та ДЦП з лівобічною спастичністю. Результати попередніх вагітностей цієї жінки: 1) неонатальна загибель дитини з вродженою вадою серця через 24 години після народження; 2) здорова донька; 3) син з аутизмом.

Повідомляється про попередні результати проспективного колаборативного дослідження щодо препаратів для лікування ревматоїдного артриту у вагітних, яке проводилось тератологічною інформаційною службою OTIS (Organization of Teratology Information Specialists). Станом на січень 2004 року відомо 168 результатів щодо немовлят: 43 з впивом лефлуноміду, 78 жінок з ревматоїдним артритом без такого лікування, які склали контрольну групу та контрольна група з 47 здорових жінок. Частка великих та малих вроджених вад була подібною у всіх групах. Щодо двох груп жінок з ревматоїдним артритом: більша ймовірність  передчасних пологів в порівнянні  зі здоровими – співвідношення шансів в групі лефлуноміду (OR; 12,0, 95% ДІ 2,5-59,2; для групи з ревматоїдним артритом – 10,1, 95% ДІ 2,2-47,3. Середня вага доношених немовлят також була істотно нижчою в обох групах з ревматоїдним артритом в порівнянні з дітьми  здорових матерів: 3158 грам, 3336 грам, 3487 грам відповідно. Припускається, що саме захворювання – ревматоїдний артрит разом з іншими медикаментами, таким, як кортикостероїди, є відповідальним за підвищення частоти передчасних пологів та меншої ваги доношених новонароджених.

У продовженні вищенаведеного проспективного когортного дослідження повідомляється про 250 результатів вагітностей: 64 з впливом лефлуноміду (з них 61 отримувала холестирамін); 108 вагітних з ревматоїдним артритом – контрольна група; 78 здорових жінок. Було виключено вагітних, які на будь-кому терміні отримували метотрексат або циклофосфамід. Число народжених живими в трьох групах було наступним: 56, 95, 72 відповідно. З них 51 (91,1%), 90 (94,7%), 65 (90,3%) дітей були оглянуті педіатром-дизморфологом, який не отримав інформацію про поділ на групи.  Не виявлено істотної різниці у кількості великих вад (всі народження та втрати): 4,8%, 6,6%, 4% відповідно. Виявлено три великі вади у немовлят з впливом лефлуноміду: spina bifida occulta, одностороння непрохідність сечовідно-мискового з’єднання, мультикістоз нирок і мікроцефалія. Також не було різниці між групами з точки зору функціональних порушень, але у немовлят з впливом препарату зареєстровано значно вищу частоту малих аномалій (р=0,05) та вищу частку трьох та більше малих аномалій (47,1% проти 32,2% проти 29,2%, р=0,10). Не було виявлено специфічного патерну великих вад та малих аномалій. Немовлята в обох групах матерів з ревматоїдним артритом народились меншими та передчасно, але в межах цих груп не було значної різниці. Крім того, серед дітей 19 матерів, лікованих лефлуномідом і з різних причин не включених до когортного дослідження у двох діагностували великі вади: вроджена аплазія шкіри і двійні, яка вижила та множинні вроджені вади, до комплексу яких входили послідовність П’єра-Робена, розщілина м’якого піднебіння, хондродисплазія крапчаста (мама лікувалась з приводу системного червоного вовчака). Отримані  дані свідчать про відсутність значного ризику несприятливих наслідків у жінок, які отримували лефлуномід і пройшли процедуру елімінації холестираміну на ранніх термінах вагітності.

Повідомлення 2010 року описало 22-річну жінку з артеріїтом Такаясу, яка завагітніла, приймаючи лефлуномід (10 мг/день), адалімумаб (40 мг підшкірно що 4 тижні), преднізолон (5 мг/день), дальтепарин (500 МО/день). На 8 тижні відмінили лефлуномід, а іншими препаратами жінка лікувалась до кінця  вагітності. На 37 тижні шляхом кесаревого розтину народився здоровий хлопчик вагою 2550 грам, оцінкою за шкалою Апгар 9, 9, 10 балів на 1-й, 5-й, 10-й відповідно.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання лефлуноміду в період грудного вигодовування у людини. Молекулярна вага припускає екскрецію до грудного молока. Наслідки такого впливу на немовля на грудному вигодовуванні невідомі.

Враховуючи потенційний несприятливий вплив та відсутність інформації про кількість препарату, яка потрапляє до грудного молока найкращою рекомендацією є відмова від грудного вигодовування у випадку лікування матері лефлуномідом.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.
Адаптовано за матеріалами:
  1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
  2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
  3. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK500629/.

 

Адаптовано 02.05.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, асистент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету
Переглянуто редакційною колегією 02.05.2022 р.

ТЕРИФЛУНОМІД

Назва англійською мовою:  teriflunomide.
Група/призначення:

Імуномодулятор, селективні імуносупресанти.

Терифлуномід – це імуномодулюючий засіб з протизапальними властивостями, що селективно та оборотно інгібує мітохондріальний фермент дигідрооротатдегідрогеназу (ДГО-ДГ), необхідний для de novo синтезу піримідину. Це активний метаболіт лефлуноміду.

Альтернативні назви/синоніми: обаджіо.
Діюча речовина: терифлуномід.
Рекомендації при вагітності: протипоказаний.
Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини – потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виробник класифікує препарат як протипоказаний вагітним. Дані від експериментальних тварин припускають ризик у вигляді мальформації ембріонів та загибелі плодів. Доступна інформація про клінічне дослідження з охопленням 43 вагітностей, яке без наведення детальної інформації повідомило про відсутність підвищення ризику спонтанних абортів, низької ваги новонароджених, зменшення гестаційного віку, вроджених аномалій.

Якщо жінка завагітніла, приймаючи препарат або жінка репродуктивного віку припиняє прийом препарату, їм рекомендується провести процедуру прискореного виведення з організму терифлономіду (за допомогою холестираміну), оскільки період досягнення концентрації в плазмі, яка представляє мінімальний ризик – <0,02 мг/мл триває в середньому 8 місяців і навіть до 2 років.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів і кролів. У випадку перорального введення щурам в період органогенезу  доз, які не були токсичними для матерів, спостерігали високу частоту дефектів плодів, переважно краніофаціальні, скелетні та загибель ембріонів/плодів. Доза, яка не спричиняла впливу на розвиток ембріону/плода була нижчою від максимально рекомендованої для людини. Коли ці не токсичні для матерів дози призначались в період вагітності і лактації, відзначали затримку розвитку, аномалії очей і шкіри, високу частоту дефектів кінцівок, постнатальну загибель потомства.

У кролів пероральні дози, які спричиняли мінімальну материнську токсичність, призводили до високої частоти вад, описаних у щурів і загибелі ембріонів/плодів. Доза, яка не порушувала пре- і постнатальний розвиток у кролів, була нижчою від максимально рекомендованої для людини.

У мишей і щурів не спостерігали ознак карциногенності. Різні дослідження мутагенності і кластогенності продемонстрували як позитивні, так і негативні результати.

Дослідження у самців щурів не показали несприятливого впливу на фертильність, але спостерігали залежне від дози зменшення числа сперматозоїдів придатків яєчок. У самок щурів пероральні дози до та під час парування призводили до ембріолетальності, зниження ваги тіла, мальформацій на фоні всіх тестованих доз.

Інформація щодо впливу на плід:

Терифлуномід є активним метаболітом лефлуноміду, відповідаючи за активність останнього. Призначається для лікування пацієнтів з рецидивуючим-ремітуючим розсіяним склерозом. Препарат розподіляється переважно у плазмі. Метаболізується до неактивних метаболітів. Рівень зв’язування з білками плазми становить >99%, залежний від дози період напіввиведення становить 18-19 днів. Препарат виявлявся в спермі людини.

Не відомо, чи терифлуномід проникає через плаценту в людини. Молекулярна вага та довгий період напіввиведення припускає такий трансфер, але високий рівень зв’язування з білками плазми обмежуватиме вплив на ембріон/плід.

В статті 2013 року наводяться дані клінічного дослідження з охопленням 43 вагітностей з впливом терифлуноміду. Інформації про використані дози, термін впливу, результати вагітностей не наводиться, але автори вважають, що при такому впливі немає підвищеного ризику спонтанних абортів, зменшення ваги новонароджених, зменшення гестаційного віку, вроджених вад.

Два повідомлення щодо 70 вагітностей з пренатальним впливом терифлуноміду наводять наступні результати: 29 перерваних вагітностей, 13 спонтанних абортів, 26 здорових новонароджених, 2 незавершені вагітності. В групі з 26 здорових немовлят не діагностовано вроджених вад та зменшення ваги. 11 з цих вагітностей було включено до попереднього звіту від виробника. Жінки з прогресуючою вагітністю проходили процедуру елімінації холестираміном або активованим вугіллям, як це і рекомендовано для лефлуноміду.

Серед вагітностей з впливом терифлуноміду великі вроджені вади діагностували в 1 випадку з 28 в клінічних дослідженнях і в жодному випадку з 51 з постмаркетингових досліджень. Частота спонтанних абортів склала 21,2%. Серед 19 вагітностей від чоловіків, лікованих терифлуномідом були наступні результати: 16 здорових дітей, 2 медичні аборти, 1 спонтанний аборт. В 23 випадках терифлуномід призначався до запліднення, в 3 з них проведено процедуру елімінації.  Ще у 24 випадках лікування зупинили за 8 місяців до запліднення   без виведення з організму. Серед 47 випадків зареєстровано 23 нормальні народження, 22 медичні аборти, 2 самовільні переривання.

Згідно з інструкцією до препарату не виявлено підвищення частоти самовільного переривання чи вроджених вад серед понад 150 вагітностей з пренатальним впливом терифлуноміду та серед 300 вагітностей з впливом лефлуноміду в І триместрі та з використанням процедури виведення.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання терифлуноміду в період грудного вигодовування у людини. Молекулярна вага та дуже довгий період напіввиведення припускають екскрецію до грудного молока, яку обмежуватиме високий рівень зв’язування з білками.

У дорослих, лікованих терифлуномідом, описана важка токсичність (гепатотоксичність, депресія кісткового мозку, імуносупресія тощо). Тому препарат не слід використовувати в період лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.
Адаптовано за матеріалами:
  1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
  2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
  3. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK500734/.

 

Адаптовано 02.05.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, асистент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету
Переглянуто редакційною колегією 02.05.2022 р.

ІНФЛІКСІМАБ

Назва англійською мовою:  infliximab.
Група/призначення:

Імуносупресанти. Інгібітори фактора некрозу пухлини-альфа (TNFα).

Це синтетичний препарат, який є химерним моноклональним антитілом проти фактору некрозу пухлин альфа (ФНП‑α; TNFα).

Альтернативні назви/синоніми: ремикейд.
Діюча речовина: інфліксімаб.
Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини – дані від експериментальних тварин припускають низький ризик (протипоказаний в комбінації з метотрексатом).

Рекомендації при лактації: сумісний.
Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Вважається, що користь для матері від лікування інфліксімабом значно перевищує ризик для ембріону/плода. У 2011 році Світовий конгрес гастроентерологів визначив низький ризик  у випадку застосування інфліксімабу в період запліднення чоловіками та жінками, в період вагітності, принаймні, в перших двох триместрах. Репродуктивних досліджень в експериментальних тварин не проводилось через різні механізми дії. Препарат протипоказаний вагітним з ревматоїдним артритом в комбінації з метотрексатом, який є тератогеном.

У 2016 році Європейська ліга проти ревматизму (European League against Rheumatism (EULAR) видала нову  настанову щодо використання специфічних препаратів в період вагітності та лактації, включно з біологічними інгібіторами фактору некрозу пухлин.  Через довгий період напіввиведення лікування перед заплідненням може призвести до впливу на ембріон у випадку не планованої вагітності. Існує ризик непрямого впливу в будь-якому терміні вагітності через потенційний токсичну дію на материнський організм, що спостерігалось в деяких пацієнтів, а саме: підвищений ризик смертності у пацієнтів з помірною та вираженою застійною серцевою недостатністю, підвищений ризик важких інфекцій.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивних досліджень з інфліксімабом не проводилось, оскільки  він не реагує на перехресну реакцію з ФНП-альфа в інших видів, крім людини і шимпанзе. У мишей проводили репродуктивні дослідження з аналогом антитіла, яке специфічно зв’язується з мишачим ФНП-альфа і не виявили ознак токсичного впливу на матерів, ембріони, як і ознак тератогенності.          

Інформація щодо впливу на плід:

Препарат призначається для лікування ревматоїдного артриту (в комбінації з метотрексатом) та важкого перебігу хвороби Крона*, включно з варіантом з фістулами. Інфліксімаб специфічно зв’язується з фактором некрозу пухлин альфа людини для пригнічення його активності.

*Хвороба Крона – хронічне захворювання шлунково-кишкового тракту запального характеру. Причина –  запальний процес у внутрішній слизовій оболонці і підслизових шарах стінки шлунково-кишкового тракту. Слизова може вражатися на будь-яких ділянках від стравоходу до прямої кишки, але найбільш часто зустрічається запалення стінок кінцевих відділів тонкого кишечнику (клубова кишка). Захворювання протікає хронічно, з чергуванням гострих нападів і ремісій. Перші ознаки хвороби (перший напад), як правило, виникають у молодому віці – в осіб 15-35 років. Захворювання зустрічається однаково часто як у чоловіків, так і у жінок.

До цього класу препаратів також належать: адалімумаб, цертолізумаб пегол, голімумаб.

Період напіввиведення становить 8-9,5 днів. Незважаючи на високу молекулярну вагу інфліксімаб проникає через плаценту людини на пізніх термінах вагітності, тобто, будучи IgG1 антитілом, препарат активно проходить через плаценту, особливо у ІІІ триместрі і мінімально в І триместрі.

В 11 випадках в середньому в терміні 40 тижнів вагітності (38-41 тижні) концентрація інфліксімабу в пуповині склала в середньому 160% (87-400%) від показника в крові матері. Препарат виявлявся в немовлят ще протягом 2-7 місяців. Не спостерігали вроджених вад та потреби в інтенсивній допомозі.

Повідомлення 2001 року інформує про результат вагітності 26-річної жінки з хворобою Крона, яка отримала інфліксімаб на ранніх термінах вагітності. Хворіє 6 років, наявна ретровагінальна фістула. Отримувала наступні препарати: азатіоприн, метронідазол, месаламін (5-аміносаліцилова кислота). Жінка отримала дві інфузії інфліксімабу (дозування не відомо): перша у терміні 1-2 тижні, друга – 2-3 тижні. Третю планову інфузію скасували у зв’язку з діагностуванням вагітності. В передчасних пологах (на 24 тижні від запліднення) народилась дитина вагою 681 грам, яка померла через 3 дні. Автор цього дослідження також навів дані виробника щодо 27 жінок, лікованих інфліксімабом безпосередньо перед або протягом І триместру: 3 спонтанні аборти, 1 медичний аборт за бажанням, 6 доношених новонароджених, дитина з вродженою вадою серця (тетрадою Фалло) – інфліксімаб в І триместрі, відсутня інформація про 16 вагітностей.  Автор вказує на тісний зв’язок між механізмом дії інфліксімабу та відомим тератогеном для людини – талідомідом, який також знижує активність ФПН-α. Проте, зниження продукції ФПН-α може не бути первинною причиною тератогенності талідоміду. Теоретично антагоністи ФПН-α можуть порушувати імплантацію та овуляцію, але цього не продемонстровано клінічно.

Абстракт 2001 року розвинув вищенаведені дані і вже повідомляє про 59 жінок (попередні теж включені), які отримували інфліксімаб до та протягом вагітності з приводу лікування хвороби Крона (N=45), ревматоїдного артриту (N=5; відсутня інформація про одночасний прийом метотрексату), від невідомого захворювання (N=9). Інформація про ці випадки була отримана з постмаркетингової бази даних інфліксімабу. Термін впливу інфліксімабу був наступний: до вагітності (N=27); перед вагітністю та в І триместрі (N=11); в І триместрі (N=5); термін невідомий (N=16). Результати вагітностей відомі в 36 випадках (термін впливу препарату невідомий): 26 народжених живими, 5 самовільних переривань, 5 медичних абортів. Серед народжених живими зареєстровано два випадки ускладнень (описані вище) – передчасно народжена дитина вагою 681 грам і дитина з тетрадою Фалло (стан після оперативного лікування). Отримані результати співставні із загальнопопуляційними.

Повідомлення 2003 року описало 29-річну жінку з важким перебігом хвороби Крона, яка отримала три інфузії інфліксімабу (600 мг/дозу) за 6-тижневий період. Через 3 місці жінка отримала 4 інфузію (500 мг). Як виявилось, остання доза була введена на 3 день після запліднення. На 36 тижні народилась здорова дитина, яка розвивалась нормально у віці 20 місяців.

У 2003 році опублікували результати опитування 600 членів Американського коледжу ревматології для визначення результатів вагітностей з впливом протиревматичних препаратів, що модифікують хворобу: етанерцепт, інфліксімаб, лефлуномід, метотрексат. Згідно з відгуками 175 респондентів наводяться результати 15 вагітностей з пренатальним впливом етанерцепту: 6 доношених здорових дітей; 1 спонтанний аборт (також приймався метотрексат); 1 медичний аборт; 3 невідомі результати; 4 вагітності продовжуються на момент опитування.

Повідомляється про попередні результати проспективного колаборативного дослідження щодо препаратів для лікування ревматоїдного артриту у вагітних, яке проводилось тератологічною інформаційною службою OTIS (Organization of Teratology Information Specialists). Було охоплено період 1999-2004 років. 33 жінки зазнали впливу в І триместрі етанерцепту (N = 29) або інфліксімабу (N = 4). Результати цих вагітностей порівнювали з контрольною групою з 77 жінок з відповідними захворюваннями (не приймали анти-НФП-альфа препарати) та 50 здорових жінок контрольної групи. Три жінки контрольної групи були втрачені з-під нагляду. Не виявлено різниці між групами за кількістю самовільних переривань і медичних абортів. В основній групі виявлено 1 випадок вродженої патології (1/33; 3,0%) – трисомію 18, спонтанний аборт, вплив етанерцепту. В контрольній групі жінок із захворюванням діагностовано 3 великі вроджені вади (3/75; 4,0%), в групі здорових жінок  – 2 випадки (2/49; 4,1%). У групі лікованих етанерцептом або інфліксімабом та контрольній групі жінок із захворюванням показник передчасних пологів (до 37 тижня) та доношених новонароджених з меншою вагою в порівнянні з контрольною групо здорових жінок був істотно вищим, що свідчить про внесок самого захворювання.

Дослідження 2004 року наводить дані виробника щодо вагітностей з впливом інфліксімабу. Серед 146 вагітностей 131 з прямим впливом (препарат приймала сама жінка) та 15 з непрямим впливом (препарат приймав чоловік/партнер). Щодо вагітностей з прямим впливом: результати відомі для 96 жінок (73%): 82 жінки з хворобою Крона та 14 жінок з ревматоїдним артритом; 53 жінки зазнали впливу за 3 місяці до запліднення (а з них 28 ще й протягом І триместру), 30 жінок – в І триместрі, 7 – перед заплідненням понад 3 місяці, про 6 немає інформації про термін впливу препарату. Результати вагітностей 96 жінок з прямим впливом: 64 вагітності (67%)/68 новонароджених народжених  живими (4 двійні); 14 (15%) самовільних абортів; 18 (19%) медичних абортів. Результати вагітностей 82 жінок з хворобою Крона: 55 вагітностей (67%)/58 дітей народжених живими (3 двійні);  11 (13%) самовільних переривань; 18 (22%) медичних абортів. Зареєстровано 5 випадків ускладнень у плодів, включно з 2 структурними аномаліями серед 96 народжених живими:  1) передчасно народжена дитина на 24 тижні вагою 681 грам, яка померла внаслідок внутрішньомозкової та внутрішньолегеневої кровотечі; 2) новонароджений з респіраторним дистрес синдромом, жовтяницею, судомами, який добре почувався у віці 9 місяців життя; 3) дитина з двійні із затримкою розвитку та гіпотиреозом; 4) немовля з тетрадою Фалло, проведено хірургічну корекцію, немовля почувається добре у віці 1-го року (мама лікувалась інфліксімабом протягом року до запліднення та в І триместрі); 5) немовля з мальротацією кишківника (мама отримувала інфліксімаб і лефлуномід перед заплідненням та в період вагітності). Тобто, результати суттєво не відрізнялись від загальнопопуляційних показників в США та показників у жінок з хворобою Крона, які не отримували анти ФНП-альфа препаратів.

Англійське повідомлення 2006 року наводить результати 23 вагітностей з впливом наступних ФНП-альфа препаратів в період концепції: етанерцепт (N=17), адалімумаб (N=3), інфліксімаб (N=3). Додатково призначався метатрексат 9 жінкам і лефлуномід – двом.  9 жінок (4 етанерцепт, 5 інфліксімаб) припинили лікування перед заплідненням. Результати 32 вагітностей були наступними: 7 самовільних переривань, 3 медичні аборти, 22 народжені живими. Не виявлено великих вроджених вад у народжених живими, включно з однією дитиною з впливом адалімумабу і метотрексату на ранніх термінах вагітності.

Повідомляється про 32-річну жінку з хворобою Крона, яка отримала 5 інфузій інфліксімабу в дозі 10 мг/кг. Остання доза була введена через 2 тижні після народження здорової дівчинки вагою 3290 грам, з оцінкою за шкалою Апгар по 9 балів. У віці 6 місяців життя імунна система була нормальна, про що також свідчить адекватна відповідь на планову імунізацію.

У 2008 році описали 22-річну жінку з хворобою Крона, яку лікували інфліксімабом в дозі 10 мг/кг кожні 4 тижні та месаламіном (5-аміносаліцилова кислота) перед та під час вагітності і лактації. Жінка отримала 6 доз за вагітність, останню за 2 тижні до народження здорового доношеного хлопчика вагою 3350 грам, який нормально розвивався у віці 27 місяців.

Повідомлення на основі бази даних FDA описало 61 вроджену ваду у 41 новонародженого від матерів, які приймали антагоністи ФНП (22 етанерцепт, 19 інфліксімаб). Автори дійшли висновку, що 24 дитини мали одну чи більше вад, які входять до асоціації VACTERL (дефекти хребців, атрезія ануса, вади серця, трахеостравохідна нориця, дисплазія променевої кістки та нирок), з частотою вищою за показник в контрольній групі). На думку коментарів доказів тератогенності та зв’язку з асоціацією VACTERL не достатньо. Перераховані авторами дослідження вади зустрічаються часто, наприклад, дефект перетинок серця. Крім цього, база даних має певну упередженість – враховуються тільки випадки з несприятливими результатами, більша увага приділяється новим препаратам.

Французьке дослідження 2009 року повідомило результати вагітностей 15 жінок, які приймали анти ФНП-препарати в період вагітності (10 етанерцепт, 3 інфліксімаб, 2 адалімумаб). Лікування проводилось у І, ІІ, ІІІ триместрах в 12, 3 і 2 випадках відповідно. Результати були наступними: 2 самовільні переривання, 1 медичний аборт, 12 здорових новонароджених. Також  було розглянуто літературні джерела щодо використання анти ФНП-препаратів у вагітних і виявили понад 300 випадків. Автори дослідження висновували, що з цих випадків тільки 29 жінок отримували лікування протягом всього періоду вагітності, а частота вроджених вад була на загально популяційному рівні.

Повідомляється про 3 жінок з хворобою Крона, яких лікували інфліксімабом в дозі 5 мг/кг перед та під час вагітності. Дві жінки отримували препарат кожні 8 тижнів (4 дози) до 31-го та 32-го тижнів вагітності, а третя – на 19-му, 21-му, 25-му тижнях. Перші 2 жінки народили здорових дітей на 38-му і 39-му тижнях, вагою 2840 та 2700 грам відповідно. Третя жінка народила здорового хлопчика вагою 2780 грам на 36-му тижні. Оцінка за шкалою Апгар у всіх дітей була в межах норми, при наступному спостереженні зафіксовано нормальний розвиток цих дітей з нормальною імунною відповіддю.

Проспективне когортне дослідження 2015 року від Європейської тератологічної інформаційної служби оцінило вплив ФНП-альфа препаратів у І триместрі ((N = 445), порівнявши їх з контрольною групою здорових вагітних (N = 1532). Аналізовані препарати були наступними: адалімумаб (N = 172), цертолізумаб (N = 7), етанерцепт (N = 140), голімумаб (N = 3), інфліксімаб (N = 168). Великі вроджені вади переважали в основній групі – 5% проти 1,5% в контрольній відповідно. Проте не виявлено специфічного патерну. Також не спостерігали різниці в частоті малих аномалій (6,4% проти 4%), як і генетичних аномалій (0,9% проти 0,8%). В групі етанерцепту вроджені вади діагностували у 5 зі 140 дітей (3,6%). Також при порівнянні з контрольною групою не виявлено різниці в частоті самовільних абортів. Показник передчасних пологів був вищим в основній групі  – 17,6% проти 9%, для етанерцепту – 17,9%. Вага новонароджених була значно нижчою в основній групі – 3130 грам проти 3374 грам. Середня вага після впливу інфліксімабу склала 3200 грам.

Проспективне когортне дослідження 2014 року від Ізраїльської тератологічної інформаційної служби аналізувало впоив ФНП-альфа препаратів у пацієнтів з аутоімунними захворюваннями (N = 83) в порівнянні з  контрольною групою з відповідними захворюваннями (N = 86) і контрольною групою без захворювання (N = 341). Йшлось про наступні агенти: адалімумаб (N = 23), етанерцепт(N = 25), інфліксімаб (N = 35). В основній групі 97,6% впливу відбувалось у І триместрі з наступними результатами: рівень самовільного переривання вищий (10,8%) від показника в групі здорових (2,9%) та жінок з відповідними захворюваннями (5,8%); гестаційний вік нижчий в порівнянні з обома контрольними групами (38 проти 39 проти 39 тижнів); частота передчасних пологів аналогічна в групах жінок із захворюванням, але вища за контрольну групу здорових жінок (20,7% проти 14,3% проти 6,7%); вага новонароджених істотно нижча в основній групі в порівнянні з контрольною (2975 проти 3155 грам).

Застосування препарату під час вигодовування:

Жінка з хворобою Крона, про яку повідомлялось в попередньому розділі, годувала дитину, отримуючи інфліксімаб. Остання доза була введена за 2 тижні до пологів, а наступні – на 2 та 10 тижнях після народження дитини (10 мг/кг). Концентрація інфліксімабу в сироватці матері на 6, 10, 13 тижнях була наступною: 40,0; 9,3; 84,0 мкг/мл відповідно. А у грудному молоці препарат не визначався. На 6 тижні рівень препарату в сироватці новонародженого склав 39,5 мкг/мл – на рівні показника в крові матері. Хоча препарат не виявлявся в грудному молоці, грудне вигодовування зупинили на 3 тижні і відновили після отримання другої дози – на 10 тижні після пологів. Рівень препарату в сироватці новонародженого знижувався, не залежно від другої дози, яку отримала мама.

В іншому випадку жінка з хворобою Крона лікувалась в період вагітності інфліксімабом в дозі 10 мг/кг кожні 4 тижні. Зразки грудного молока отримувала безпосередньо перед першою дозою та щодня протягом 30- днів, оскільки жінка вирішила годувати дитину. В жодному із зразків грудного молока не виявляли інфліксімаб.

Три жінки годували немовлят, відновивши лікування інфліксімабом на 3, 10, 14 дні після пологів відповідно. Зразки крові матерів отримували на 6-43 дні після дози, а молока – на 7-43 дні. В двох немовлят – на 5 і 43 дні, а третя дитина не була доступна для проведення аналізу. Концентрація у сироватках матерів коливалась в межах 60-74 мкг/мл, а у всіх зразках молока та сироватки немовлят була нижчою за рівень визначення (0,10 мкг/мл).

Інфліксімаб не виявлявся в жодному із зразків грудного молока. Препарат виявлявся тільки в сироватці одного з трьох новонароджених. Не було виявлено порушень імунної функції у цих дітей. Хоча наведені дані є обмеженими, це припускає низький ризик токсичного впливу на немовля на грудному вигодовуванні, якщо він взагалі існує. У 2011 році Світовий конгрес гастроентерологів визнав інфліксімаб сумісним з грудним вигодовуванням.

Європейська ліга проти ревматизму (European League against Rheumatism (EULAR) вважає, що інфліксімаб асоціюється з низьким ризиком в період лактації. Інфліксімаб не був виявлений у 5 зразках грудного молока і виявлений в низькій концентрації у 17. Співвідношення молоко:плазма склало 1:200.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.
Адаптовано за матеріалами:
  1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
  2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
  3. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501351/

Адаптовано 25.04.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, асистент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету
Переглянуто редакційною колегією 25.04.2022 р.

 

ГОЛІМУМАБ

Назва англійською мовою:  golimumab.
Група/призначення:

Інгібітори фактору некрозу пухлин альфа (ФНП‑α; TNFα).

Альтернативні назви/синоніми: сімпоні.
Діюча речовина: голімумаб.
Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини – дані від експериментальних тварин припускають низький ризик (протипоказаний в комбінації з метотрексатом).

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – ймовірно сумісний (протипоказаний в комбінації з метотрексатом).

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про використання голімумабу в період вагітності у людини. Дані від одного виду тварин припускають низький ризик для ембріону/плода. Через відсутність досвіду застосування у вагітних оцінка ризику не можлива. Існує певна подібність між впливом імуномодуляторів з анти-ФПН-α активністю і відомим тератогеном для людини – талідомідом, який також знижує активність ФПН-α. Проте, зниження продукції ФПН-α може не бути первинною причиною тератогенності талідоміду. Теоретично антагоністи ФПН-α можуть порушувати імплантацію та овуляцію, але цього не продемонстровано клінічно. У 2016 році Європейська ліга проти ревматизму (European League against Rheumatism (EULAR) видала нову  настанову щодо використання специфічних препаратів в період вагітності та лактації, включно з біологічними інгібіторами фактору некрозу пухлин.

Якщо призначення голімумабу показано вагітній, її слід інформувати про відсутність досвіду застосування у людини. Тому, допоки не буде отримано достатньо інформації, найкращою рекомендацією є уникнення вживання препарату в період органогенезу (20-55 днів після запліднення або 34-69 днів від першого дня останньої менструації).

Інформація щодо досліджень на тваринах:           

Репродуктивні дослідження проводились у мавп. Тварини отримували в І триместрі двічі на тиждень підшкірно дози, які у 300 разів перевищували рекомендовану для людини, виходячи з ваги. При цьому не спостерігали несприятливих наслідків  ні у матерів, ані в плодів. Препарат проникає через плаценту, що підтверджується наявністю його в пуповинній крові наприкінці ІІ триместру. При введенні  мавпам голімумабу двічі на тиждень підшкірно в ІІ та ІІІ триместрах також не спостерігали несприятливих наслідків. Ці дози спричиняли вплив на матерів та немовлят на рівні, який у 860 та 310 разів відповідно перевищував показник в крові, отримуваний від максимальної рекомендованої дози для людини. Не виявлено несприятливих наслідків для розвитку та дозрівання імунної системи потомства при впливі в період вагітності та лактації.

Досліджень мутагенності та карциногенності не проводилось.

Дослідження у мишей з використанням аналогу – антимишачого ФНП‑α антитіла не продемонстрували порушень фертильності.

Інформація щодо впливу на плід:

Голімумаб – це синтетичний лікарський препарат, який є повністю людським IgGlk моноклональним антитілом (із мишачої гібридоми) проти фактору некрозу пухлин.

До цього класу препаратів також належать: адалімумаб, цертолізумаб пегол, етанерцепт, інфліксімаб.

Препарат призначається в комбінації з метотрексатом для лікування дорослих пацієнтів з помірним та важким перебігом ревматоїдного артриту. Також призначається окремо або разом з метотрексатом для лікування дорослих пацієнтів з активним псоріатричним артритом та окремо для лікування дорослих активним анкілозуючим спондилітом.

Середній період напіввиведення становить приблизно 2 тижні.

Невідомо, чи голімумаб проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага препарату висока, але відомо, що імуноглобулін G проникає через плаценту на пізніх термінах (імуноглобулін для внутрішньовенного введення). Плацентарний трансфер IgG залежить від дози та гестаційного віку. Плацентарний трансфер також підтверджується аналогічним процесом у мавп, плацента яких подібна до цього органу людини.

У 2014 році повідомили результати вагітностей з пренатальним впливом голімумабу: проспективні  (N=35) та ретроспективні (N=12) дані. Препарат вводився в період 2 місяців до запліднення та/або в період вагітності. 12 жінок одночасно з голімумабом приймали метотрексат. Результати були наступними: 26 народжених живими; 13 спонтанних абортів; 7 медичних абортів; 1 ектопічна вагітність. Виявлено одну вроджену ваду у дитини з пренатальним впливом голімумабу та метотрексату.

Проспективне когортне дослідження 2015 року від Європейської тератологічної інформаційної служби оцінило вплив ФНП-альфа препаратів у І триместрі ((N = 445), порівнявши їх з контрольною групою здорових вагітних (N = 1532). Аналізовані препарати були наступними: адалімумаб (N = 172), цертолізумаб (N = 7), етанерцепт (N = 140), голімумаб (N = 3), інфліксімаб (N = 168). Великі вроджені вади переважали в основній групі – 5% проти 1,5% в контрольній відповідно. Проте не виявлено специфічного патерну. Також не спостерігали різниці в частоті малих аномалій (6,4% проти 4%), як і генетичних аномалій (0,9% проти 0,8%). Також при порівнянні з контрольною групою не виявлено різниці в частоті самовільних абортів. Показник передчасних пологів був вищим в основній групі  – 17,6% проти 9%, вага новонароджених була значно нижчою в основній групі – 3130 грам проти 3374 грам.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання голімумабу в період лактації у людини. Невідомо, чи це антитіло проникає до грудного молока. Оскільки імуноглобуліни проникають до молока, то це також очікується з голімумабом. Наслідки такого впливу на немовля на грудному вигодовуванні невідомі. В дорослих пацієнтів відзначали важкі інфекції. У потомства мавп вплив голімумабу в період лактації не впливає на розвиток та дозрівання імунної системи. Якщо жінка обирає грудне вигодовування на фоні лікування голімумабом, немовля потребує моніторингу на предмет можливого розвитку інфекцій.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.
Адаптовано за матеріалами:
  1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
  2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
  3. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501652/.

 

Адаптовано 21.04.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, асистент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету
Переглянуто редакційною колегією 21.04.2022 р.

ЕТАНЕРЦЕПТ

Назва англійською мовою:  etanercept.
Група/призначення:

Імуносупресанти, інгібітори фактора некрозу пухлин-альфа.

Альтернативні назви/синоніми: енбрел.
Діюча речовина: етанерцепт.
Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини – ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Ряд досліджень виявили зменшення ваги новонароджених у випадку пренатального впливу етанерцепту. Достеменно невідомо, чи це наслідок впливу препарату, чи захворювання матері. Якщо препарат показаний до прийому, його не слід відміняти з настанням вагітності. Етанерцепт не продемонстрував тератогенності в експериментальних тварин на фоні значно вищих від клінічних доз. У 2016 році Європейська ліга проти ревматизму (European League against Rheumatism (EULAR) своєю опублікувала нові настанови  використання інгібіторів фактору некрозу пухлин.

Інформація щодо досліджень на тваринах:           

Репродуктивні дослідження проводились у щурів і кролів з використанням доз, які у 60-100 разів перевищували рекомендовану для людини – без несприятливого впливу на плід. Досліджень фертильності та карциногенності не проводилось, а в дослідженнях in vitro та in vivo не виявлено мутагенності.     

Інформація щодо впливу на плід:

Етанерцепт – це химерний білок рецептора фактора некрозу пухлин людський та p75Fc, отриманий за технологією рекомбінантної ДНК.

Препарат призначається для зменшення симптомів та підтримки клінічної відповіді у пацієнтів з помірним та важким перебігом ревматоїдного артриту, включно з ювенільним ревматоїдним артритом. Інші препарати цього класу: адалімумаб, цертолізумаб пегол, голімумаб, інфліксімаб.

У 2003 році опублікували результати опитування 600 членів Американського коледжу ревматології для визначення результатів вагітностей з впливом протиревматичних хворобомодифікуючих препаратів: етанерцепт, інфліксімаб, лефлуномід, метотрексат. Згідно з відгуками 175 респондентів наводяться результати 15 вагітностей з пренатальним впливом етанерцепту: 6 доношених здорових дітей; 1 спонтанний аборт (також приймався метотрексат); 1 медичний аборт; 3 невідомі результати; 4 вагітності продовжуються на момент опитування.

Ранніший огляд рекомендував у випадку лікування етанерцептом жінки репродуктивного віку застосовувати ефективну контрацепцію в процесі лікування.

Повідомляється про попередні результати проспективного колаборативного дослідження щодо препаратів для лікування ревматоїдного артриту у вагітних, яке проводилось Тератологічною інформаційною службою OTIS (the Organization of Teratology Information Specialists). Було охоплено період 1999-2004 років. 33 жінки зазнали впливу в І триместрі етанерцепту (N = 29) або інфліксімабу (N = 4). Результати цих вагітностей порівнювали з контрольною групою з 77 жінок з відповідними захворюваннями (не приймали анти-НФП-альфа препарати) та 50 здорових жінок контрольної групи. Три жінки контрольної групи були втрачені з-під нагляду. Не виявлено різниці між групами за кількістю самовільних переривань і медичних абортів. В основній групі виявлено 1 випадок вродженої патології (1/33; 3,0%) – трисомію 18, спонтанний аборт, вплив етанерцепту. В контрольній групі жінок із захворюванням діагностовано 3 великі вроджені вади (3/75; 4,0%), в групі здорових жінок  – 2 випадки (2/49; 4,1%). У групі лікованих етанерцептом або інфліксімабом та контрольній групі жінок із захворюванням показник передчасних пологів (до 37 тижня) та доношених новонароджених з меншою вагою в порівнянні з контрольною групо здорових жінок був істотно вищим, що свідчить про внесок самого захворювання.

Англійське повідомлення 2006 року наводить результати 23 вагітностей з впливом наступних ФНП-альфа препаратів в період концепції: етанерцепт (N=17), адалімумаб (N=3), інфліксімаб (N=3). Додатково призначався метатрексат 9 жінкам і лефлуномід двом.  9 жінок (4 етанерцепт, 5 інфліксімаб) припинили лікування перед заплідненням. Результати 32 вагітностей були наступними: 7 самовільних переривань, 3 медичні аборти, 22 народжені живими. Не виявлено великих вроджених вад у народжених живими, включно з однією дитиною з впливом адалімумабу і метотрексату на ранніх термінах вагітності.

Повідомлення 2007 року описало 2 вагітності з впливом етанерцепту, виконавши огляд літератури. Перша жінка почала приймати етанерцепт в дозі 25 мг двічі на тиждень перед заплідненням. Вагітність діагностували на 2 місяці. Незважаючи на відсутність відхилень за даними ультразвукового обстеження жінка вирішила перервати вагітність. Друга жінка віком 21 року перед заплідненням отримувала 25 мг етанерцепту двічі на тиждень та преднізон 5 мг/день. Останню дозу етанерцепту ввели на 4 тижні вагітності. Народився здоровий хлопчик вагою 3520 грам, якого в неонатальному періоді лікували з приводу інфекцій сечового тракту та жовтяниці. У віці 5 днів діагностували вроджену гіперплазію кори наднирників, обумовлену дефіцитом 21-гідроксилази, розпочато лікування преднізолоном. Дитина розвивалась нормально у віці 2 років.

Повідомлення на основі бази даних FDA описало 61 вроджену ваду у 41 новонародженого від матерів, які приймали антагоністи ФНП (22 етанерцепт, 19 інфліксімаб). Автори дійшли висновку, що 24 дитини мали одну чи більше вад, які входять до асоціації VACTERL (дефекти хребців, атрезія ануса, вади серця, трахеостравохідна нориця, дисплазія променевої кістки та нирок), з частотою вищою за показник в контрольній групі). На думку коментарів доказів тератогенності та зв’язку з асоціацією VACTERL не достатньо. Перераховані авторами дослідження вади зустрічаються часто, наприклад, дефект перетинок серця. Крім цього, база даних має певну упередженість – враховуються тільки випадки з несприятливими результатами, більша увага приділяється новим препаратам.

Французьке дослідження 2009 року повідомило результати вагітностей 15 жінок, які приймали анти ФНП-препарати в період вагітності (10 етанерцепт, 3 інфліксімаб, 2 адалімумаб). Лікування проводилось у І, ІІ, ІІІ триместрах в 12, 3 і 2 випадках відповідно. Результати були наступними: 2 самовільні переривання, 1 медичний аборт, 12 здорових новонароджених. Також  було розглянуто літературні джерела щодо використання анти ФНП-препаратів у вагітних і виявили понад 300 випадків. Автори дослідження висновували, що з цих випадків тільки 29 жінок отримували лікування протягом всього періоду вагітності, а частота вроджених вад була на загально популяційному рівні.

Проспективне когортне дослідження 2014 року оцінювало вплив біологічних препаратів (N = 26) та інших препаратів, що модифікують хворобу (N = 28) в період вагітності для лікування ревматоїдного артриту, анкілозуючого спондиліту, псоріатичного артриту, недиференційованого спондилоартриту. До біологічної групи препаратів увійшли адалімумаб (N = 6), етанерцепт (N = 13), інфіксімаб (N = 3), рітуксімаб (N = 4). Не виявлено істотної різниці в показниках народжених живими (80,8% проти 89,3%), самовільних абортів (7,7% проти 10,7%), медичних абортів (7,7% проти 0%), передчасних пологів (19% проти 8%), ваги новонароджених (2850 проти 3147 грам) між групою, лікованою біологічними препаратами та без впливу препаратів відповідно.

Проспективне когортне дослідження 2015 року від Європейської тератологічної інформаційної служби оцінило вплив ФНП-альфа препаратів у І триместрі ((N = 445), порівнявши їх з контрольною групою здорових вагітних (N = 1532). Аналізовані препарати були наступними: адалімумаб (N = 172), цертолізумаб (N = 7), етанерцепт (N = 140), голімумаб (N = 3), інфліксімаб (N = 168). Великі вроджені вади переважали в основній групі – 5% проти 1,5% в контрольній відповідно. Проте не виявлено специфічного патерну. Також не спостерігали різниці в частоті малих аномалій (6,4% проти 4%), як і генетичних аномалій (0,9% проти 0,8%). В групі етанерцепту вроджені вади діагностували у 5 зі 140 дітей (3,6%). Також при порівнянні з контрольною групою не виявлено різниці в частоті самовільних абортів. Показник передчасних пологів був вищим в основній групі  – 17,6% проти 9%, для етанерцепту – 17,9%. Вага новонароджених була значно нижчою в основній групі – 3130 грам проти 3374 грам.

Проспективне когортне дослідження 2014 року від Ізраїльської тератологічної інформаційної служби аналізувало вплив ФНП-альфа препаратів у пацієнтів з аутоімунними захворюваннями (N = 83) в порівнянні з  контрольною групою з відповідними захворюваннями (N = 86) і контрольною групою без захворювання (N = 341). Йшлось про наступні агенти: адалімумаб (N = 23), етанерцепт(N = 25), інфліксімаб (N = 35). В основній групі 97,6% впливу відбувалось у І триместрі з наступними результатами: рівень самовільного переривання вищий (10,8%) за показник в групі здорових (2,9%) та жінок з відповідними захворюваннями (5,8%); гестаційний вік нижчий в порівнянні з обома контрольними групами (38 проти 39 проти 39 тижнів); частота передчасних пологів аналогічна в групах жінок із захворюванням, але вища за контрольну групу здорових жінок (20,7% проти 14,3% проти 6,7%); вага новонароджених істотно нижча в основній групі в порівнянні з контрольною (2975 проти 3155 грам).

Дослідження 2015 року описало педіатричні результати в середньому у віці 43 місяців після пренатального впливу в порівнянні з контрольною групою (N = 25). Аналізували наступні препарати: адалімумаб (N = 3), цертолізумаб (N = 1), етанерцепт (N = 21). Не виявлено різниці в гестаційному віці на момент пологів (38 проти 39 тижнів), вазі новонароджених (3156 проти 3260 грам), показниках за оцінкою Апгар, грудному вигодовуванні (54,2% проти 66,7%). Також не виявлено різниці при огляді у віці 6, 12, 24 місяців життя в таких показниках: вага, ріст, самостійне сидіння, початок ходіння, початок розмови. В групі дітей з впливом препаратів не було зафіксовано поствакцинальних ускладнень і відповідних інфекцій, одна дитина захворіла вітряною віспою, незважаючи на вакцинацію.

Наводимо кілька кейсів:

  • 32-річна жінка з ревматоїдним артритом в анамнезі 1 року та неплідністю, яку лікували підшкірним введенням етанерцепту в дозі 25 мг двічі на тиждень, метатрексатом в дозі2,5 мг/тиждень, рофекоксибом дозою 25 мг/день. Через 3 місяці після припинення прийому двох останніх препаратів і через 4 тижні після останньої дози етанерцепту (сумарна доза 3300 мг за 64-ри місяці) було проведено індукцію овуляції і внутрішньоматкову інсемінацію. Процедура була успішною, народилась доношена здорова дівчинка вагою 2659 грам, яка добре почувалась при огляді у віці 3 місяців.
  • 37-річна жінка з непліддям, вторинним до наявності антифосфоліпідних антитіл та підвищеного числа природних кілерів (NK-клітин) отримувала наступне лікування: етанерцепт (25 мг підшкірно двічі на тиждень), низькі дози аспірину (81 мг/день), низькомолекулярний гепарин (еноксапарин 30 мг/день підшкірно). В анамнезі жінки хронічна лейкопенія, обумовлена вірусом Ебштейна-Бара. Вагітність наступила через 1 місяць після початку лікування. Всі три препарати відмінили на 32 тижні вагітності. На 38 тижні народився здоровий хлопчик вагою 2486 грам, який добре розвивався у віці 21 місяця. На не підтверджену фактами думку авторів етанерцепт може пригнічувати ФНП, який виробляється NK-клітинами слизової оболонки матки.
  • Етанерцепт призначався жінці з 5 невдалими імплантаціями в циклах штучного запліднення в дозі 25 мг підшкірно кожні 4 дні, починаючи з 4 тижнів до індукції овуляції і був відмінений з початком призначення гонадотропінів. На 34,5 тижні народилась двійня, хлопчики.
  • жінка з важким ревматоїдним артритом, добре контрольованим етанерцептом, якій діагностували вагітність на 6 тижні. Лікування зупинили, але відновили від 20 тижня й до закінчення вагітності – через погіршення перебігу артриту. На 39 тижні народилась дівчинка вагою 2740 грам з нормальними показниками за шкалою Апгар та без вродженої патології;
  • 40-річну жінку лікували підшкірним введенням етанерцепту в дозі 25 мг двічі на тиждень та преднізолоном в дозі 9 мг/день перед та під час вагітності. Концентрацію етанерцепту визначали в крові матері кожного триместру вагітності і в пологах. Концентрація знижувалась зі 3849 нг/мл в І триместрі до 2239 нг/мл в пологах. На 36 тижні народилась дівчинка вагою 1906 грам з нормальними показниками за шкалою Апгар, без аномалій. Концентрація в пуповині на момент пологів склала 81 нг/мл – приблизно 4% від показника в крові матері.
Застосування препарату під час вигодовування:

В описаному вище випадку (40-річна жінка лікувалась підшкірним введенням етанерцепту в дозі 25 мг двічі на тиждень та преднізолоном в дозі 9 мг/день перед та під час вагітності) жінка продовжила лікування етанерцептом в попередній дозі, а  немовля знаходилось на виключно грудному вигодовуванні. Концентрація в крові матері на 1-му, 3-му, 12-му тижнях після пологів була відносно сталою (2306-3512 нг/мл), а в сироватці новонародженого знижувалась від 81 нг/мл при народженні до 21 нг/мл на першому тижні життя і була нижчою за рівень визначення на 12-му тижні. Концентрація в грудному молоці на 12-му тижні склала 3,5 нг/мл.

Повідомляється про жінку, якій на 30 тижні після пологів призначили  підшкірне введення етанерцепту двічі на тиждень по 25 мг з приводу загострення артриту.

Жінка не годувала дитину. Визначали рівень препарату в крові жінки та грудному молоці: після 5 дози перевірили кров, а зразки молока отримували на 44-49 дні. Концентрація в молоці становила 75 нг/мл через день після дози, а в наступних зразках зменшувалась від 50 до 25 мкг/мл. Якби немовля знаходилось на грудному вигодовуванні, то отримало б 50-90 мкг/день етанерцепту.

Два наведені дослідження надають істотно різні показники концентрації етанерцепту в грудному молоці, тільки в першому випадку наводиться час отримання зразка по відношенню до прийому дози препарату. Але, в будь-якому випадку, концентрація препарату в грудному молоці є дуже низькою, без системної абсорбції в одного з новонароджених, який знаходився на грудному вигодовуванні, це означає, що білок перетравлюється в шлунково-кишковому тракті немовляти.

Хоча даних недостатньо, проте видається, що етанерцепт є сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Повідомляється про використання препарату для імунотерапії у випадку репродуктивних невдач. Згідно з попередніми даними у деяких жінок таке лікування було ефективним. Дослідження, яке охопило 95 жінок з імунними розладами, лікованих етанерцептом продемонструвало вищий рівень настання вагітності в порівнянні з групою з 93 жінок, які отримували плацебо.

Дослідження у чоловіків з анкілозуючим спондилітом порівнювало аналіз спермограми перед лікуванням етанерцептом та після лікування через 3-6 місяців і 12 місяців. Не виявлено аномалій та різниці в ході спостережень.  Етанерцепт знижував негативний вплив ФНП-альфа на функцію сперматозоїдів in vitro.

Повідомляється про 68 жінок з ендометріозом, серед 19 з яких використання етанерцепту асоціювалось з вищим рівнем клінічних вагітностей у випадку застосування репродуктивних технологій (допоміжні репродуктивні технології та вагітність) в порівнянні з нелікованими цим препаратом жінками. Показник народжених живими не був статистично вищим.

Адаптовано за матеріалами:
  1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
  2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
  3. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK500611/.

 

Адаптовано 18.04.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, асистент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету
Переглянуто редакційною колегією 18.04.2022 р.

ЦЕРИТИНІБ

Назва англійською мовою:  ceritinib.
Група/призначення:

Протипухлинні та імуномоделюючі засоби, інгібітори протеїнкінази.

Альтернативні назви/синоніми: зікадія.
Діюча речовина: церитиніб.
Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини – дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання церитинібу в період вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають ризик, але відсутність досвіду застосування у людини не дозволяє належно оцінити цей ризик для ембріону/плода. Жінкам, які лікуються церитинібом, рекомендовано використовувати високоефективні контрацептиви в період лікування та ще протягом 2 тижнів після закінчення лікування.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів і кролів. У випадку введення вагітним щурам в період органогенезу доз <0,5 разів за максимальну рекомендовану для людини, виходячи з AUC*, спостерігали залежні від дози скелетні аномалії (затримку осифікації та скелетні варіації). У кролів дози на рівні 0,015 від максимальної рекомендованої для людини та вищі спричиняли залежні від дози скелетні аномалії та незавершену осифікацію. На фоні доз 0,13 від максимальної рекомендованої для людини діагностували відсутність та неправильне розташування жовчного міхура, ретростравохідну підключичну артерію. Значно вищі дози асоціювались з материнською токсичністю, абортами, ембріолетальністю.

Досліджень карциногенності не проводилось. Численні дослідження мутагенності були негативними. Також не проводилось досліджень з вивчення фертильності та раннього ембріонального розвитку. Дослідження токсичності у мавп і щурів не продемонстрували змін репродуктивних органів.

*AUC – фармакокінетичний параметр, який характеризує сумарну концентрацію лікарського препарату в плазмі крові протягом всього часу спостереження; це абревіатура від англ. Area Under the Curve (площа під кривою).

Інформація щодо впливу на плід:

Церитиніб є пероральним високоселективним та потужним інгібітором кінази анапластичної лімфоми (ALK-інгібітором).

Препарат  призначається для лікування пацієнтів з метапластичним недрібноклітинним раком легень, позитивним до кінази анапластичної лімфоми (ALK)-positive), який прогресує на фоні прийому кризотинібу або є нечутливим до нього. Це єдиний препарат цього класу.

Період напіввиведення становить 41 годину, рівень зв’язування з білками плазми – 97%. Невідомо, чи церитиніб проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага та довгий період напіввиведення припускають такий трансфер, але вплив на ембріон/плід обмежуватиметься високий рівнем зв’язування з білками плазми.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання церитинібу в період лактації у людини. Молекулярна вага та період напіввиведення припускають екскрецію до грудного молока, проте, вплив на немовля на грудному вигодовуванні обмежуватиме високий рівень зв’язування з білками плазми.

Найчастішим несприятливими наслідками такого лікування у дорослих були діарея, нудота, підвищення рівня трансаміназ, рвота, абдомінальний біль, слабкість, зниження апетиту, закрепи.

Якщо жінка годує немовля і приймає церитиніб, то дитину слід моніторувати на предмет таких реакцій.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.
Адаптовано за матеріалами:
  1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
  2. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK500841/.

 

Адаптовано 11.04.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, асистент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету
Переглянуто редакційною колегією 11.04.2022 р.

КРИЗОТИНІБ

Назва англійською мовою:  crizotinib.
Група/призначення:

Протипухлинні засоби, інгібітори протеїнкінази.

Альтернативні назви/синоніми: ксалкорі, крізотініб.
Діюча речовина: кризотиніб.
Рекомендації при вагітності: протипоказаний.
Рекомендації при лактації: протипоказаний.
Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання кризотинібу в період вагітності у людини. В двох видів тварин спостерігали токсичний вплив на розвиток на фоні доз, подібних до рекомендованих у людини. Виходячи з механізму дії препарату, його слід уникати у вагітних.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У випадку лікування щурів в період органогенезу підвищувалась частота постімплантаційних втрат на фоні доз на рівні 1,2 від рекомендованої для людини, виходячи з AUC*. Не виявлено підвищення частоти структурних аномалій у щурів при використанні доз, токсичних для матері (5-кратна максимальній рекомендованій, виходячи з AUC) та у кролів  – трикратна доза відповідно. На фоні цих доз зменшувалась вага тіла плодів. Досліджень карциногенності не проводилось. Кризотиніб був генотоксичним в численних дослідженнях, мутагенності не виявлено. Не проводилось досліджень з вивчення фертильності. Щодо досліджень токсичності у щурів: у самців виявлена ​​дегенерація сперматоцитів пахітен на фоні доз, трикратних максимальній рекомендованій для людини, виходячи з AUC, призначених на 28 днів; у самок на фоні аналогічних 10-кратних доз протягом 3 днів відзначали одноклітинний некроз фолікулів яєчника.

*AUC – фармакокінетичний параметр, який характеризує сумарну концентрацію лікарського препарату в плазмі крові протягом всього часу спостереження; це абревіатура від англ. Area Under the Curve (площа під кривою).

Інформація щодо впливу на плід:

Кризотиніб є пероральним інгібітором рецепторів тирозинкінази. Призначається  для лікування поширеного недрібноклітинного раку легень,  позитивного до кінази анапластичної лімфоми (ALK)-positive), що виявляється тестом, схваленим FDA.

Препарат метаболізується до неактивних метаболітів, рівень зв’язування з білками становить 91%. Середній період напіввиведення триває 42 години після одноразової дози, але при багаторазовому прийомі може подовжуватись.

Не відомо, чи кризотиніб проникає через плаценту в людини. Молекулярна вага, довгий період напіввиведення припускають такий трансфер, а кількість препарату, який впливатиме на ембріон/плід обмежуватимесь відносно високим рівнем зв’язування з білками плазми.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання кризотинібу в період лактації у людини. Молекулярна вага та довгий період напіввиведення припускають екскрецію до грудного молока, кількість препарату обмежуватиме відносно високий рівень зв’язування з білками плазми. Допоки не буде накопичено достатньо даних про вплив препарату, найкращою рекомендацією залишається відмова від грудного вигодовування у випадку необхідності лікування матері.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.
Адаптовано за матеріалами:
  1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
  2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
  3. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK500840/.

 

Адаптовано 11.04.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, асистент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету
Переглянуто редакційною колегією 11.04.2022 р.

ЦЕРТОЛІЗУМАБ ПЕГОЛ

Назва англійською мовоюcertolizumab pegol.
Група/призначення: імуномодулятор.

Цертолізумаб пегол – це пегілізований антигензв’язуючий фрагмент гуманізованого моноклонального антитіла до фактору некрозу пухлин альфа (ФНП- α).

Альтернативні назви/синоніми: симзия.
Діюча речовина: цертолізумаб пегол.
Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини – ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Обмежений досвід застосування у вагітних припускає низький ризик для ембріону/плода. У 2011 році Світовий конгрес гастроентерологів визначив, що цертолізумаб прегол асоціюється з низьким ризиком і є сумісним в період зачаття і вагітності. Репродуктивні дослідження у тварин не проводились, оскільки препарат є специфічним людським антитілом. Натомість у щурів проводились дослідження зі специфічним антитілом гризунів, подібним до цертолізумаб перголу, які не виявили ознак шкідливих наслідків для плодів. Існує певна подібність між впливом імуномодуляторів з анти-ФПН-α активністю і відомим тератогеном для людини – талідомідом, який також знижує активність ФПН-α. Проте, зниження продукції ФПН-α може не бути первинною причиною тератогенності талідоміду. Теоретично антагоністи ФПН-α можуть порушувати імплантацію та овуляцію, але цього не продемонстровано клінічно.

У 2016 році Європейська ліга проти ревматизму (European League against Rheumatism (EULAR) своєю настановою  визначила, що цертолізумаб можна використовувати у вагітних завдяки низькому трансферу через плаценту. Не було виявлено різниці в частоті спонтанних абортів (15,3%) та вроджених вад (4,5%) в групі цертолізумабу і порівнянні з контрольними групами із захворюванням у 2 когортах, 1 випадку-контроль, 2 серіях повідомлень.

У випадку використання блокаторів фактору некрозу клітин (ФПН-α) після 30 тижня вагітності новонародженому не можна вводити живі вакцини до 6-го місяця життя.

Інформація щодо досліджень на тваринах:                

Репродуктивні дослідження у тварин не проводились, оскільки препарат є специфічним людським антитілом. У щурів проводились дослідження зі специфічним антитілом гризунів, подібним до цертолізумаб перголу, які не виявили ознак шкідливих наслідків для плодів та порушення фертильності.

Порівняння до рекомендованої дози людини (5,7 мг/кг від 400 мг дози для пацієнта вагою 70 кг) не зазначалось, максимальна використана доза була 17-кратною останній.

Довготривалих обстежень оцінки потенційної карциногенності не проводилось, препарат не продемонстрував генотоксичності.

Інформація щодо впливу на плід:

Препарат призначається для зменшення симптомів та підтримки клінічної відповіді у дорослих пацієнтів з помірним та важким перебігом хвороби Крона з неадекватною відповіддю на традиційне лікування. Кінцевий період напіввиведення становить приблизно 14 днів. Інші препарати цього класу: адалімумаб, етанерцепт, голімумаб, інфліксімаб.

Цертолізумаб (але не пегол) проникає через плаценту на пізніх термінах вагітності. Так, у 12 новонароджених (2 двійні) на середньому терміні 37,8 тижнів вагітності середня концентрація цертолізумабу в пуповині склала 3,9% від концентрації у матері. Концентрація в пуповині та у немовлят становила ≤1,65 мкг/мл, а у 4 пуповинних зразках і 3 немовлят нижче рівня визначення (<0,41 мкг/мл). Пегол не визначався в жодному із зразків. Не було виявлено вроджених вад та потреби в інтенсивній допомозі новонародженим.

Огляд 2013 року проаналізував 17 жінок із запальним захворюванням кишечника, які зазнали в період вагітності впливу цертолізумабу. В цій групі було 8 народжених живими, 1 самовільний викидень, 1 дитина з малою вагою/малістю для гестаційного віку, відсутня інформація про ще 7 вагітностей.

Дослідження випадок-контроль 2014 року оцінило результати у пацієнток із запальними захворюваннями кишечника, які отримували ФПН-α блокатори (N=124 – 133 вагітності) та в контрольній групі із захворюванням (N=99). Ускладнювали вагітності наступні фактори: паління, фенотип В2 хвороби Крона (стенотичний), загострення при вагітності, ускладнення при попередніх вагітностях. Наявність запальних захворювань кишечника понад 10 років до запліднення асоціювалась з ускладненнями у новонароджених. Профіль безпеки анти- ФПН агентів в період вагітності подібний до показника в контрольній групі.

Проспективне обсерваційне дослідження 2015 року оцінювало препарати, які приймали вагітні з ревматоїдним артритом (N=67 та 79 вагітностей). Розглядались наступні препарати: адалімумаб (N = 13), етанерцепт (N = 56), цертолізумаб (N = 2), інфліксімаб (N = 3), голімумаб (N = 1), анакінра (N = 1), абатацепт (N = 1), ритуксимаб (N = 2). Повідомлено такі результати: 11 (14%) самовільних викиднів, 52 (66%) народжені живими, 5 (6%) внутрішньоутробна загибель, 25 (48%) кесарський розтин, 12 (23%) передчасні пологи, 6 (12%) ранні передчасні пологи.

Проспективне когортне дослідження 2015 року від Європейської тератологічної інформаційної служби порівняло вплив ФПН-α блокаторів в І триместрі (N = 445) із здоровими контролями (N = 1532). Це були наступні препарати: адалібумаб (N = 172), цертолізумаб (N = 7), етанерцепт (N = 140), голібумаб (N = 3), інфліксімаб (N = 168). Великі вади частіше спостерігали в групі лікування TNFα-блокаторами, але без певного патерну. Не виявлено різниці частоти малих аномалій (6,4% проти 4%), генетичних аномалій (0,9% проти 0,8%), самовільних викиднів, гестаційного віку. Рівень передчасних пологів був вищим у групі ФПН-α блокаторів (17,6% проти 9%), а вага новонароджених – істотно нижчою (3130 грам проти 3374 грам.)

Застосування препарату під час вигодовування:

Цертолізумаб не виявляли в кількох зразках грудного молока жінки, яка отримувала 400 мг кожні 4 тижні і отримала дозу за 1 тиждень до пологів та через 3 тижні після пологів. В пологах рівень в пуповині та у немовляти становив 0,94 мкг/мл і 1,02 мкг/мл відповідно.  Через 4 тижні після пологів рівень у матері і дитини  становив 22,93 мкг/мл і 0,84 мкг/мл відповідно. Зразки грудного молока отримували на 1 і 2 тижнях після пологів та через 4 години, 3 дні, 6 днів після дози на 3 тижні. В усіх 5 зразках концентрація препарату була нижчою від порогу визначення. Пегол не виявлявся у новонародженого.

Стаття 2015 року порівняла результати у новонароджених, на грудному вигодовуванні і на штучному, які зазнали пренатального впливу наступних препаратів: цертолізумаб (N = 3), інфліксімаб (N = 11), адалімумаб (N = 6). Не виявлено різниці показників росту і ваги у віці 1 року, від розвитку у віці 4, 9, 12 місяців, інфекцій у цьому ж віці.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.
Адаптовано за матеріалами:
  1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
  2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
  3. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501653/.

 

Адаптовано 11.04.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, асистент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету
Переглянуто редакційною колегією 11.04.2022 р.
1 2 3 126