АТРАКУРІЙ

Група/призначення:

Недеполяризуючий нейром’язовий блокатор, курареподібний (див. статтю Кураре).

Покази: міорелаксація при проведенні різного роду оперативних втручань, включно з кесаревим розтином, та інвазивних втручань у плодів, з використанням ШВЛ.

Препарати атракурію містять біля 15% цисатракурію, бесилатової солі, яка окремо застосовується під назвою німбекс.

Альтернативні назви / синоніми:

Атракуріум,  тракріум, інтубан, атракурію безилат, атакюр, цисатракурій, німбекс / цисатракурію безилат.

Діюча речовина: атракурій.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про несприятливі наслідки у плодів чи новонароджених внаслідок пренатального впливу атракурію. Через високу молекулярну вагу препарату та іонізацію в фізіологічному рН тільки невелика його кількість проникає через плаценту у людини, що обмежує вплив на ембріон та плід. Більше того, безпосереднє введення плодам на пізніх термінах вагітності не асоціювалось з негативними наслідками (при потребі в інвазивних процедурах для обмеження рухів плода під її проведення). Однак, відсутня інформація про використання на ранніх термінах вагітності у людини. Репродуктивні дослідження у кролів продемонстрували, що препарат може бути потенційним тератогеном у цього виду тварин, але необхідно провести наступні дослідження для визначення магнітуди такого  потенціалу.

Виходячи з даних, які наводяться нижче, використання атракурію на пізніх термінах вагітності представляє низький ризик, якщо взагалі такий існує.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження у кролів з підшкірними дозами 0,15 мг/кг один раз на добу або 0,10 мг/кг двічі на день (для людини використовується внутрішньовенна болюсна* доза 0,08-0,5 мг/кг) продемонстрували підвищення частоти спонтанних вісцеральних та скелетних аномалій в обох групах при порівнянні з контрольною без лікування. Більше того, при порівнянні з контрольною групою виявляли менший відсоток плодів чоловічої статі (41% проти 51%) та вищий відсоток постімплантаційних втрат (15% проти 8%) в групі з дозою 0,15 мг/кг раз на добу.

В дослідженні від виробника, опублікованому в 1983 році, вагітним кролям вводили підшкірно атракурій в дозах, аналогічних описаним вище, на 6-18 дні вагітності. Кролі та кішки в перинатальному дослідженні, описаному нижче, були використані, оскільки фармакокінетика атракурію в цих видів тварин аналогічна до цього процесу в людини, в той час, як кінетика у щурів значно відрізняється. У плодів кролів не спостерігали тератогенності або інших несприятливих наслідків.

Теоретично відносно висока молекулярна вага атракурію бесилату та високий рівень іонізації в фізіологічному рН пригнічує його плацентарний трансфер.  В перинатальній частині дослідження, згаданого вище, 6 вагітним кішкам за 1-3 дні до пологів вводили одноразову дозу атракурію 0,6 мг/кг внутрішньовенно. В крові плодів атракурій не виявлявся, що дозволило дійти висновку про відсутність плацентарного трансферу. Більш того, не відзначали пригнічення дихальної активності при введенні дози 0,6 мг/кг безпосередньо плодам.

Коротке повідомлення 1985 року описало неспроможність виявлення плацентарного трансферу атракурію протягом 60-хвилинного інтервалу після введення 0,5 мг/кг внутрішньовенно 5 вагітним вівцям. Невелика кількість лауданозину, основного метаболіту, проникає через плаценту і виявляється в деяких плодів. Однак, цей метаболіт вважається неактивним при клінічних дозах атракурію.

Згідно з інструкцією до цисатракурію він не порушує розвиток ембріону у щурів на фоні 20-кратної рекомендованої для людини дози. Цистракурій в мінімальній кількості проникає через плаценту у собак в пологах.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Атракурій проходить швидку не ферментну спонтанну деградацію в плазмі (елімінація по Гофману – реакція розпаду гідроксидів четвертинних амонієвих солей), яка є незалежною від печінкових та ниркових механізмів.

На противагу даним від експериментальних тварин плацентарний трансфер атракурію у людини підтверджено. В 5 жінок з 26 із запланованим кесаревим розтином середня венозна концентрація препарату після внутрішньовенної дози 0,3 мг/кг коливалась в межах 3,34 мкг/мл на 3-й хвилині до 0,7 мкг/мл на 10-й. Венозна концентрація в пуповині коливалась від 0 до 0,23 мкг/мл, припускаючи співвідношення пуповина : плазма матері 5-20%. Друге повідомлення цих авторів описало 53 жінок, які отримали в кесаревому розтині атракурію 0,3 мг/кг внутрішньовенно із збільшенням на 0,1-0,2 мг/кг внутрішньовенно для підтримки релаксації. Концентрація препарату в 16 жінок в пологах коливалась в межах 0,54-3,34 мкг/мл. Тільки одна пацієнтка отримала другу внутрішньовенну дозу (0,2 мг/кг). Концентрація у венозній крові пуповини в 7 немовлят була нижчою від рівня визначення (<0,1 мкг/мл у двох та <0,05 мкг/мл у п’яти); один зразок крові з пуповини був контамінований; у 8 випадках концентрація становила 0,05-0,23 мкг/мл. Співвідношення пуповина : кров матері коливалась в межах 0,03-0,33 (в середньому 0,12). Нейроактивність всіх немовлят була в межах норми. В обох дослідженнях не виявлено несприятливого впливу на оцінку за шкалою Апгар.

Ряд повідомлень описали безпечне використання атракурію при вагітності. Повідомляється про жінку з низькою концентрацією холінестерази в плазмі (плановий кесаревий розтин). Метаболізм атракурію не залежить від концентрації холінестерази в плазмі і тому його успішно використали для нейром’язової блокади в дозі 0,4 мг/кг внутрішньовенним болюсом. Через 10 хвилин після цього народилась здорова дитина з оцінкою за шкалою Апгар 8 та 10 балів на 1-й і 5-й хвилинах, відповідно. В іншому випадку внутрішньовенно атракурій вводили протягом 16 годин для підтримки паралічу мускулатури у жінки з пневмококовою пневмонією, яка потребувала механічної вентиляції. Крім інших анестетиків жінка отримала 520 мг атракурію протягом 16 годин (32,5 мг/годину) до  вагінальних пологів з народженням дівчинки вагою 1800 грам, оцінкою за шкалою Апгар 7, 7 та 10 балів на 1-й, 5-й та 10-й хвилинах, відповідно, без ознак нейром’язової блокади.

Повідомляється про нейром’язову блокаду атракурієм у жінки на 24 тижні вагітності  з приводу проведення резекції феохромоцитоми. Здоровий хлопчик вагою 2977 грам народився на 39 тижні. Два інші повідомлення також інформують про народження здорових дітей шляхом кесаревого розтину з використанням атракурію. Більш того, рев’ю 1986 року щодо акушерської анестезії дійшло висновку про безпечність атракурію.

Повідомляється про безпосереднє/пряме введення атракурію плодам для забезпечення нейром’язової блокади. В одному дослідженні використали дозу 0,4 мг/кг для 11 плодів при 18 внутрішньо-маткових трансфузіях і проводили порівняння з панкуронієм (0,1 мг/кг, 12 плодів, 19 трансфузій). Гестаційний вік не повідомляється. Препарати були подібними в початку нейром’язової блокади. Однак, атракурій статистично переважав над панкуронієм у часі повернення рухів плода (22 проти 67 хвилин), більшій кількості рухів плода, рухів плода за хвилину, більше серцевих акселерацій після трансфузії. Автори дійшли висновку про перевагу атракурію у випадку потреби в забезпеченні медичного паралічу плода.

Стаття 1988 року описує використання атракурію 0,4 мг/кг внутрішньовенно після встановлення недостатності дози 0,2 мг/кг для блокади активності плода при внутрішньоматковій трансфузії. Атракурій використали у 6 жінок, яким було призначено 12 трансфузій через резус-імунізацію плодів. Параліч наступав за 1-5 хвилин, активність відновлювалась між 20 – 130  хвилинами. В одного плода розвинулась брадикардія, він помер через годину після трансфузії через важкий еритробластоз та розрив селезінки.

П’яти плодам вводили атракурій в дозі 1,0 мг/кг внутрішньом’язово у сідничний м’яз з приводу різних внутрішньоматкових процедур в терміні 32-38 тижнів вагітності. Для порівняння, 5 іншим плодам вводили панкуроній (0,15 мг/кг внутрішньом’язово), в групі атракурію нейром’язова блокада наступила трошки раніше (в середньому 4,7 проти 5,8 хвилин) та відновлення рухів також наступило раніше (в середньому 36 проти 92 хвилин). Один плід з групи панкуронію мав перитоніт, народився мертвим; один плід з групи атракурію з перитонітом народився живим, але з перфорацією шлунково-кишкового тракту; ще один плід, якому вводили атракурій, для дренажу при асциті та трансфузії альбуміну помер після народження. Автори не обговорювали ці результати, але вони не пов’язані з нейром’язовою блокадою. В місці ін’єкції препаратів у новонароджених не спостерігали пошкодження м’яких тканин, нервів чи м’язів.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Атракурій проходить швидку не ферментну спонтанну деградацію в плазмі (елімінація по Гофману) з періодом напіввиведення приблизно 20 хвилин; метаболіти не активні. Крім того, через високу молекулярну вагу препарату та іонізацію в фізіологічному рН тільки невелика його кількість проникає до грудного молока.

Хоча застосування препарату в період лактації є можливим, слід зачекати, принаймні,  кілька годин (краще довше) до відновлення грудного вигодовування.

Рев’ю 1994 року щодо анестетиків також дійшло висновку про можливість продовження грудного вигодовування після закінчення нейром’язової блокади.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 26.06.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.06.2018 р.