ДОЦЕТАКСЕЛ

Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб. Рак молочної залози, не дрібноклітинний рак легенів, карцинома яєчників. Це аналог паклітакселу.

Альтернативні назви / синоніми: таксотер.

Діюча речовина: доцетаксел.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Повідомляється про 8 випадків застосування доцетакселу при вагітності у людини, 2 з них в І триместрі, в тому числі 1 в період органогенезу. В обох цих останніх випадках результати вагітностей були нормальними. У плода з впливом в ІІ та ІІІ триместрах виникла помірна гідроцефалія, яка спонтанно пройшла. В іншому випадку діагностували множинні вроджені вади розвитку у плода до початку хіміотерапії, дитина померла незабаром після народження. Репродуктивні дослідження у тварин продемонстрували ризик при дозах, нижчих за рекомендовані для людини, материнська токсичність також спостерігалась.

Досвід застосування препарату при вагітності у людини обмежений, не рекомендується призначати в період органогенезу, але не слід припиняти лікування при вагітності, якщо стан жінки цього вимагає.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні та тератологічні дослідження проводились у щурів з дозою доцетакселу 0,18-2,7 мг/м²/день (0,03 та 0,45 мг/кг/день). У кролів тератологічні дослідження проводились з дозами 0,36-3,6 мг/м²/день (0,03-0,3 мг/кг/день). Не спостерігали підвищення частоти вроджених вад розвитку в жодного виду тварин, незважаючи на материнську токсичність. Відзначали зниження ваги плодів, осифікації скелету та виживання плодів при деяких рівнях доз, що, ймовірно, асоціюється з материнською токсичністю. У бабуїнів продемонстровано трансплацентарний трансфер на пізніх термінах вагітності.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи доцетаксел проникає до плаценти, але молекулярна вага такий трансфер припускає, однак, зв’зування з білками плазми буде його обмежувати.

У 2000 році вперше повідомили про використання доцетакселу при вагітності. У 34-річної жінки на 15 тижні вагітності діагностували рецидив раку молочної залози.  Приблизно за рік до цього була проведена модифікована радикальна мастектомія з наступною хіміотерапією, яка включала епірубіцин, циклофосфамід, флуороурацил, метотрексат. На 19 тижні призначено вінорельбін, але через прогресування захворювання його відмінили і призначили доцетаксел кожні 3 тижні 3 циклами. На 32 тижні проведено плановий кесаревий розтин з народженням нормальної дівчинки вагою 1620 грам з оцінкою за шкалою Апгар 8 та 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. Дитина розвивалась нормально на 20 місяці життя.

У 2006 році 35-річній жінці на 13 тижні з приводу раку молочної залози призначили 4 21-денні цикли флуороурацилу, доксорубіцину, циклофосфаміду. Відповіді на лікування не було, тому на 25 тижні терапію змінили на 21-денний цикл доцетакселу. На 39 тижні народився здоровий хлопчик вагою 3,09 кг, ростом 51 см та нормальною оцінкою за шкалою Апгар.

Інше повідомлення 2006 року описує 2 випадки використання доцетакселу при вагітності. Впершому випадку в 29-річної жінки на 12 тижні діагностували рак молочної залози. На 14 тижні розпочали лікування доксорубіцином та циклофосфамідом кожні 2 тижні 4 циклами. На 17 тижні при ультразвуковому дослідженні виявлено гідроцефалію (розширені бокові та ІІІ шлуночки). На 24 тижні проведено модифіковану радикальну мастектомію, дисекцію аксилярного вузла з наступним призначенням доцетакселу кожні 2 тижні 4 циклами між 26 та 32 тижнями. На 34 тижні народилась дитина з помірною гідроцефалією, яка спонтанно пройшла за кілька місяців. У віці 28 місяців дитина розвивалась нормально. В другому випадку  38-річній жінці діагностували рак молочної залози на 10 тижні вагітності. З 14 тижня розпочато терапію доцетакселом та доксорубіцином кожні 3 тижні 6 циклів. На 35 тижні проведено кесаревий розтин через прееклампсію з народженням здорової дитини без вроджених вад. Дитина нормально розвивалась у віці 9 місяців життя.

Коротке повідомлення інформує про 44-річну жінку з прогресуючим раком молочної залози. Жінку лікували флуороурацилом, епірубіцином, циклофосфамідом до мастектомії перед вагітністю. При вагітності призначено 5 тижневих доз доцетакселу через метастази в кістки на 35 тижні. На 40 тижні народився здоровий хлопчик з нормальним розвитком до віку 15 місяців.

У 2007 році повідомили про 28-річну жінку з мастектомією, хіміотерапією, променевою терапією за 1 рік до вагітності. Через виникнення метастазів призначено доцетаксел та трастузумаб на 23 та 26 тижнях вагітності, тільки трастузумаб на 27 тижні та тільки доцетаксел на 30. На 30 тижні при ультразвуковому дослідженні виявили агідрамніон та затримку розвитку плода. Вважається, що агідрамніон був спричинений трастузумабом. На 33 тижні відзначали олігогідрамніон. На 36 тижні проведено кесаревий розтин з народженням хлопчика вагою 2,23 кг, оцінкою за шкалою Апгар 7 та 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. У дитини не відзначали відхилень внаслідок тривалого маловіддя.

35-річну жінку з метастазами не дрібноклітинного раку легенів лікували в І та ІІ триместрах хіміотерапією до діагностування вагітності. Після краніотомії з приводу метастазів на ранньому терміні вагітності призначили доцетаксел та цисплатин на 1-й та 8-й дні кожний 21 день 4 циклами (9-18 тижні вагітності). Через відсутність відповіді лікування змінили на 2 цикли гемцитабіну та цисплатину (19-22 тижні вагітності). Через 2 місяці після останньої дози діагностували вагітність. На 33 тижні шляхом кесаревого розтину народилась нормальна дівчинка вагою 1490 грам з нормальним каріотипом, оцінкою за шкалою Апгар 8, 9 та 10 балів на 1-й, 5-й та 10-й хвилинах, відповідно. Дитина нормально розвивалась у віці 10 місяців.

32-річній жінці на 20 тижні вагітності від штучного запліднення проведено хірургічне втручання з приводу розриву кісти яєчника, але при біопсії діагностовано рак. Призначено 4 цикли доцетакселу та цисплатину перед кесаревим розтином на 34 тижні. Новонароджена дівчинка вагою 2245 грам та оцінкою за шкалою Апгар 3 та 6 балів на 1-й та 10-й хвилинах відповідно, померла на 5 добу від множинних вроджених вад розвитку, які діагностували до початку хіміотерапії.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання у людини. Невідомо, чи препарат проникає до грудного молока, його молекулярна вага, ліпофільна природа та довгий період напіввиведення (11,1 година) припускає такий трансфер, але високий рівень зв’язування з білками (94%) може обмежити екскрецію. Наслідки впливу на немовля на грудному вигодовуванні невідомі, проте виражена токсичність та ускладнення описані у дорослих (пригнічення кісткового мозку, алергічні реакції, нудота, рвота, діарея).

Якщо жінка повинна приймати доцетаксел, їй слід відмовитись від грудного вигодовування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У щурів не спостерігали порушення фертильності при введені токсичних для дорослих доз.

Дослідження щодо з’ясування частоти індукованої хіміотерапією аменореї у пацієнток в пременопаузальному періоді внаслідок впливу різних препаратів виявило, що комбінація доцетакселу та епірубіцину не є істотним предиктором аменореї.

Згідно з інструкцією до препарату у щурів та собак відзначали атрофію яєчок при лікуванні доцетакселом кожні 3 тижні протягом 6 місяців. Ефективна доза для щурів становила 5 мг/кг, для собак – 0,375 мг/кг. Виходячи з площі поверхні тіла ці дози були значно нижчими від терапевтичних для людини.

Дослідження 2010 року в групі 40 пацієнтів з онкологічними захворювання, які отримували доцетаксел чи паклітаксел в комбінації з гемцитабіном або карбоплатином, продемонструвало, що обидві таксан-терапевтичні схеми асоціювались із зменшенням рівня інгібіну В та еквівалентним підвищенням фолікулостимулюючого гормону, що є показником пошкодження епітелію сім’яних канальців. Однак, використання комбінації препаратів в цьому дослідженні обмежує можливість визначити специфічні ефекти таксанів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 13.05.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.05.2017 р.