СУЛЬФАСАЛАЗИН

Група/призначення:

Антибактеріальні препарати широкого спектру дії. Група сульфаніламідів. По структурі це одна молекула 5-аміносаліцилової кислоти (месалазин), приєднана до однієї молекули сульфапіридину за допомогою азо-групи.

Сульфасалазин є антагоністом фолієвої кислоти (див. інформацію нижче).

Покази: виразковий коліт*, хвороба Крона**, ревматоїдний артрит.

Альтернативні назви / синоніми: азульфідін.

Діюча речовина: салазосульфапіридин.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Сульфаніламіди в цілому та окремі препарати цієї групи не вважаються великими тератогенами для людини. Через потенційну токсичність для новонародженого слід уникати призначення препаратів перед пологами – в ІІІ триместрі.

Потенційні несприятливі наслідки впливу сульфанламідів включають індукцію ідіосинкратичних реакцій (лихоманку, патологічні зміни крові, гіперчутливість). Наприклад, сульфаніламіди у плода та новонародженого можуть вивільняти білірубін і спричиняти ядерну жовтяницю (білірубінова енцефалопатія) при низьких рівнях останнього. Таке ускладнення теоретично очікується, проте аналіз історичної когорти з 1823 немовлят з впливом сульфаметизолу за 4 тижні до пологів не  продемонстрував зростання частоти жовтяниці.

Приблизно 30% сульфасалазину абсорбується у тонкому кишечнику; інші 70% метаболізуються завдяки кишковій флорі у товстому кишечнику до сульфапіридину і 5-аміносаліцилової кислоти. Максимальна концентрація сульфасалазину і його метаболітів у плазмі різниться залежно від індивідуальних особливостей пацієнтів; при повільному ацетилюванні їх концентрація значно вища, що збільшує ризик появи побічних ефектів. Більша частина абсорбованого сульфасалазину повертається з жовчю в кишковий тракт, менша частина виводиться із сечею в незміненому вигляді. Період напіввиведення сульфасалазину становить 5-10 годин. Більшість виділеного сульфапіридину абсорбується і досягає максимальної концентрації в плазмі через 12–24 годин після прийому препарату. Більшість повідомлень про використання сульфасалазину при вагітності не асоціюють його з несприятливими результатами вагітностей.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Експериментальні дослідження 1950 та 1970 років припустили, що окремі сульфаніламіди призводять до вроджених вад розвитку в деяких видів тварин.

Щодо сульфасалазину: репродуктивні дослідження у щурів та кролів з використанням доз, які у 6 разів перевищували рекомендовану для людини, не виявлено порушень фертильності та шкоди для плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Сульфаніламіди швидко проникають до плаценти у всіх термінах вагітності. Через 2-3 години після прийому концентрація в крові плода становить 70-90% від материнської. При прийомі мамою перед пологами значний рівень в крові новонародженого може триматися кілька днів. Прояви токсичності наступні: жовтяниця, гемолітична анемія і, теоретично, ядерна жовтяниця (білірубінова енцефалопатія). Кілька авторів повідомляють про виражену жовтяницю у новонароджених при прийомі мамою сульфаніламідів перед пологами. Недоношені новонароджені особливо чутливі до розвитку жовтяниці.

Не повідомляється про зростання частоти вроджених вад при прийомі в період вагітності сульфасалазину. Однак, доступні  3 повідомлення про 5 новонароджених (2 мертвонароджених) з вродженими вадами внаслідок впливу препарату. Проте достеменно невідомо, чи вада виникла від дії препарату, основного захворювання матері або комбінації цих чи інших факторів. Це були наступні вроджені вади: 1) двобічна розщілина губи та піднебіння, гідроцефалія, дитина померла; 2) дефект міжшлуночкової перетинки, коарктація аорти; 3) полікистоз нирок (синдром Поттер ІІ а), рудиментарний лівий ріг матки, мертвонароджений, І з двійні; 4) обличчя Поттер, гіпоплазія легенів, відсутність нирок та уретри, клишоногість, мертвонароджений, ІІ з двійні; 5) дефект міжшлуночкової перетинки, коарктація аорти, макроцефалія; гіперплазія ясен, малі вуха (2 останні стани вважаються успадкованими).

Сульфасалазин та його метаболіт сульфапіридин швидко проникають до плаценти з досягненням концентрації у плода на рівні материнської. При народженні у 11 немовлят концентрація сульфасалазину та сульфапіридину становила 4,6 та 18,2 мкг/мл, відповідно. Жоден з цих рівнів не був достатнім для витіснення білірубіну зі зв’язку з альбуміном.  Не повідомляється про виражену неонатальну жовтяницю та ядерну жовтяницю у новонародждених, навіть якщо матері приймали сульфасалазин на момент пологів.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, у 1455 випадках приймались сульфаніламіди в І триместрі, в 5689 – в будь-який період вагітності. Не виявлено асоціації з великими та малими вродженими вадами. Виявлено кілька можливих асоціацій з окремими вадами в групі вживання препаратів в будь-який період вагітності, що потребує додаткового підтвердження, а саме: персистуюча артеріальна протока (8 випадків), колобома (4), гіпоплазія кінцівки або її частини (7), різноманітні дефекти стопи (4), уретральна обструкція (13), гіпоплазія або атрофія наднирників (6), доброякісні пухлини (12).

Повідомлення 2009 року від проекту запобігання вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study) інформує про асоціацію між антибактеріальними препаратами та понад 30 окремими вродженими вадами розвитку. Проаналізовано 13155 випадків, які порівняли з 4941 відповідним контролем. Інформацію отримували шляхом детального телефонного опитування через 24 місяці після пологів. Вважалось, що плід зазнав впливу препаратів, якщо мама приймала його за 1 місяць до запліднення і далі протягом І триместру. Виявлено значиму асоціацію між різними вродженими вадами (загальна кількість випадків впливу препарату/контрольні випадки)  та сульфаніламідами (145/42), можливо, в комбінації з триметопримом; а також нітрофурантоїном (150/42). Скореговані ризики щодо окремих вад  для сульфаніламідів були наступними: аненцефалія (3,4, 95% ДІ 1,3-8,8), синдром гіпоплазії лівих відділів серця (3,2, 95% ДІ 1,3-7,6), коарктація аорти (2,7, 95% ДІ 1,3-5,6), атрезія хоан (8,0, 95% ДІ 2,7-23,5%), поперечні аномалії кінцівок (2,5, 95% ДІ 1,0-5,9), діафрагмальна кила (2,4, 95% ДІ 1,1-5,4). Також значима асоціація з вродженими вадами виявлена (загальна кількість випадків/контролів; число вад) для антибіотиків пеніцилінової групи (716/293;1), еритроміцинів (202/78; 2), цефалоспоринів (128/47; 1), хінолонів (42/14; 1), тетрациклінів (36/6; 1). Як і при всіх ретроспективних дослідженнях отримані дані можуть визначати асоціації, але не причинний зв’язок.  Крім того вищенаведене дослідження мало ряд обмежень.

Анкетне опитування 531 вагітної із запальним захворюванням кишечника дійшло висновку, що, за винятком хвороби Крона, ця група захворювань не призводить до несприятливих результатів вагітностей. Лікування призначили 288 пацієнткам і  воно не призвело до підвищення частоти акушерських ускладнень в порівнянні із загальною популяцією. Коли лікованих жінок порівняли з тими, що не отримували терапії, сульфасалазин сам по собі не підвищував частоти ускладнень вагітності. При прийомі комбінації преднізону (глюкокортикоїд) із сульфалазином спостерігали зростання частоти ускладнень у пацієнток з хворобою Крона. Інше дослідження в Британії також проводилось на основі опитування 1100 пацієнток з хворобою Крона щодо результатів вагітностей. В цій групі не виявлено доказів підвищення частоти вроджених вад, але автори зазначають, що з 39 повідомлених випадків вроджених вад в 29 з них матері приймали сульфасалазин. Цей показник є вищим від очікуваного (20 випадків), але може також свідчити про популярність сульфасалазину у лікуванні хвороби Крона.

Угорське дослідження випадок-контроль щодо запобігання вроджених вад розвитку (Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities) виявило 17 вагітностей (0,07%) з прийомом сульфасалазину з виявленими вадами та 26 (0,07%) вагітностей в контрольній групі здорових народжень. Загальне співвідношення шансів становило 1,3 (95% ДІ 0,9-1,8) – статистично незначиме підвищення ризику. Жодний аналіз не виявив істотного зростання окремих вроджених вад при порівнянні з контрольною групою. Висновки лімітовані невеликою кількістю випадків прийому сульфасалазину.

Данське когортне дослідження з використанням національного реєстру пацієнтів, реєстру народжень та національної бази виписаних рецептів виявило 900 дітей, народжених жінками з хворобою Крона у період 1996-2004 років, з яких 179 отримали рецепти на сульфасалазин або 5-аміносаліцилову кислоту та 73- які отримали рецепти тільки на стероїди або в комбінації як із сульфасалазином, так і з 5-аміносаліциловою кислотою. Не виявлено статистично значимого підвищення частоти низької ваги новонароджених або вроджених вад.

Дослідження на основі медичного реєстру народжень Норвегії (Medical Birth Registry of Norway) та бази даних виписаних рецептів за період 2004-2007 років виявило 119 чоловіків та жінок, які отримали, принаймні, 1 рецепт на сульфасалазин в період за 3 місяці до запліднення та при вагітності. Не виявлено статистично значимого підвищення частоти вроджених вад.

Повідомлення вагітності на фоні виразкового коліту інформує про 66 випадків з прийомом сульфасалазину як мінімум протягом 1 місяця в якості монотерапії або в поєднанні з іншими препаратами. Було виявлено 1 дитину з вродженими вадами в порівнянні з 2 випадками серед 88 жінок, які не отримували лікування виразкового коліту в період вагітності. Не спостерігали підвищення частоти жовтяниці в новонароджених або матерів, які приймали сульфасалазин.

Сульфасалазин є антагоністом фолієвої кислоти  – інгібітором дигідрофолатредуктази. Проводилось дослідження для з’ясування можливої ролі такого ефекту в формуванні вроджених вад, які можна попередити призначенням фолієвої кислоти.  Порівнювали немовлят з орофаціальними розщілинами та кардіоваскулярними аномаліями з дітьми з вадами, які не вважаються фолат-залежними. Відносний ризик при прийомі жінкою в І триместрі препаратів-антагоністів фолієвої кислоти (триметоприму (антибактеріальний засіб), тріамтерену (калій-зберігаючий діуретик), сульфасалазину) становив 3,4 (95% ДІ 1,8-6,4) для кардіоваскулярних вад та 2,1 (1,4-3,2) для орофаціальних розщілин. Ці висновки стосуються групи препаратів разом і невідомо в якій мірі окремі препарати асоціюються з вадами.

Проводилось дослідження результатів вагітностей від партнерів-чоловіків, які отримували для лікування запальних захворювань суглобів хворобо–модифікуючі протиревматичні препарати (ХМПРП) (disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs)), включаючи сульфасалазин, за 12 тижнів до запліднення. Не виявлено різниці результатів вагітностей при порівнянні з тими, де батько не отримував терапії.

Комітет з акушерської практики американського конгресу акушерів та гінекологів (ACOG Committee on Obstetric Practice) у 2011 році підтримав  використання сульфаніламідів при вагітності, якщо вони є найбільш ефективними.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Старіші повідомлення щодо прийому сульфасалазину при лактації інформують про наявність в молоці тільки одного сульфапіридину. Новіші дослідження виявили в молоці також 5-аміносаліцилову кислоту. Дослідження у 8 матерів, які приймали сульфасалазин, та їхніх дітей на грудному вигодовуванні оцінювало рівень сульфасалазину та сульфапіридину в сироватці матерів та немовлят, а також  в грудному молоці.  Виявлено, що немовля на грудному вигодовуванні отримує незначну кількість препаратів.  Застосування сульфасалазину в період лактації асоціювалось з кривавою діареєю у немовлят. Інше повідомлення пов’язує індукцію діареї у немовлят на грудному вигодовуванні з 5-аміносаліциловою кислотою. Хоча до грудного молока потрапляє тільки невелика кількість цього метаболіту, деякі новонароджені не можуть толерувати навіть цю незначну кількість. Американська академія педіатрії класифікує сульфасалазин як препарат, зазвичай, сумісний з грудним вигодовуванням з відміткою про уникнення призначення недоношеним немовлятам та дітям з гіпербілрубнемією або дефіцитом глюкозо-6-фосфат дегідрогенази**.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Лікування сульфасалазином асоціювалось з неплідністю у чоловіків та порушеннями в спермограмі, включно з олігоспермією та порушенням рухливості.  Цей наслідок виявився зворотним. Несприятливий вплив на якість сперми пов’язують з метаболітом сульфасалазину – сульфапіридином; зміни швидко зникали при заміні терапії 5-аміносаліциловою кислотою на іншу. Одне повідомлення асоціює сульфасалазин з імпотенцією.

Проспективне когортне дослідження в Нідерландах щодо препаратів для лікування ревматоїдного артриту виявило, що преконцепційний прийом сульфасалазину не затримує настання вагітності, на відміну від не стероїдних протизапальних препаратів та преднізону.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 07.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.06.2016 р.