ТЕРБУТАЛІН

Група/призначення:

Бета-адреноміметики (син. бета-адреностимулятори, бета-агоністи, β-адреностимулятори) для лікування бронхіальної астми. Має селективну β-активність.

Альтернативні назви / синоніми: бріканіл.

Діюча речовина: тербуталін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Тербуталін призначається при вагітності як бронхолітик та токолітик з низьким ризиком для плода. В США затверджений тільки для лікування бронхіальної астми. Американський національний інститут здоров’я (NIH) у 2004 році рекомендує сальбутамол як препарат вибору серед β-агоністів для лікування астми при вагітності. Нові дані припускають, при тривалішому застосуванні тербуталіну будь-яким шляхом (понад 2 тижні), асоціацію з розладами спектру аутизму. Короткотривале застосування протягом 48-72 годин для забезпечення наступного призначення кортикостероїдів для покращення дозрівання легенів; ймовірно є безпечним. Крім того, одне повідомлення інформує про асоціацію між прийомом тербуталіну в І триместрі для лікування астми та вадами серця. В зв’язку з такими повідомленнями, уникнення бета-адреноміметиків на ранніх термінах вагітності, крім випадків необхідності швидкого усунення симптомів астми низькими інгаляційними дозами та постійне використання в ІІ-ІІІ триместрах, здається виправданим.

Застосовується в якості токолітичного препарату на пізніх термінах вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату, репродуктивні дослідження у щурів та кролів не продемонстрували зростання несприятливих результатів вагітностей при материнських дозах, які в більш ніж 1000 разів перевищують рекомендовані для людини. Як і всі симпатоміметики, тербуталін призводив до зростання кардіоваскулярних вад у курячих ембріонів, які пом’якшувалися при паралельному введенні бета-блокаторів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 149 новонароджених, які зазнали впливу тербуталіну в І триместрі вагітності. Зареєстровано 7 (4,7%) великих вроджених вад при очікуваних 6. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 3/2 вроджені вади серцево-судинної системи, 0/0 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 1/0 орофаціальні розщілини, 0/0 редукційна вада кінцівки, 0/0 гіпоспадія. Ці дані не підтримують асоціацію з препаратом.

Тербуталін швидко проникає до плаценти. При введенні внутрішньовенно 0,25 мг тербуталіну 7 жінкам в активній фазі пологів виміряли концентрацію препарату в пуповинній крові через 7-60 хвилин після введення  – 12-55% (в середньому 36%) від концентрації в плазмі матері.

Тербуталін призначається в якості токолітичного засобу починаючи з ранніх 1970. Частота побічних ефектів для матері, як правило, не висока (≤5%), але вони можуть бути важкими. Рев’ю 1983 року наводить наступні найчастіші побічні ефекти парентеральної терапії бета-2-симпатоміметиками (тобто, тербуталіну та ритодрину): набряк легень, ішемія міокарду, аритмія, спазм церебральних судин, гіпотензія, гіперглікемія, різні метаболічні порушення (гіпокаліемія, підвищення рівня лактату в крові, зменшення концентрації гемоглобіну). Важчі прояви спостерігаються при постійних інфузіях препарату.

Тербуталін може призводити до тахікардії у матері та плода, у плода до 175 ударів за хвилину. У матерів частіше спостерігається підвищення систолічного тиску та зниження діастолічного без зниження середнього артеріального тиску і тому, без негативного впливу на плід.

Як і інші бета-адреноміметики, тербуталін може призводити до транзиторної гіперглікемії у матері з подальшим підвищенням рівня інсуліну. Порушення толерантності до глюкози у матерів спостерігали через годину у 19 з 30 пацієнток, які приймали перорально тербуталін, принаймні, 1 тиждень. Хоча у плодів на відзначали макросомії, вага плодів матерів, лікованих тербуталіном, мала тенденцію до збільшення при порівнянні з плодами контрольної групи.

Повідомляється про випадок раптової незрозумілої смерті  плода у терміні 30 тижнів через 5 годин після початку внутрішньовенної інфузії тербуталіну для попередження передчасних пологів. Не було виявлено відхилень з боку плаценти чи плода.

У 1991 році повідомили про некроз міокарду у новонародженого. У терміні 25 тижнів вагітності розпочато постійну підшкірну інфузію тербуталіну (початкова доза 0,5 мг/годину) для попередження передчасних пологів у 22-річної жінки з гестаційним діабетом. Лікування тривало до народження у терміні 37 тижнів хлопчика вагою 2850 грам. Невдовзі після народження у немовляти зареєстровано тахіпное (80-100 дихань за хвилину), а при рентгенлогічному дослідженні виявлено помірну кардіомегалію та підсилену васкуляризцію легень. Біопсія правого шлуночка при катетеризації продемонструвала дегенерацію міокарду та локальний ексцентричний ядерний дизморфізм. Вважається, що такі знахідки пов’язані з надлишком катехоламіну. У віці 1 місяця не виявлено змін при електрокардіографії та ехокардіографії.

Епідеміологічне дослідження 1996 року щодо пошуку кореляції між вживанням медикаментів та великими вродженими вадами порівнювало групу дітей з вродженими вадами (N=1472) та контрольну групу без великих та малих вроджених вад (N=9682). В цілому, не виявлено значимої асоціації між бета-симпатоміметиками (бронходилятаторами) та великими вродженими вадами. Коли вади поділи на 10 груп в залежності від ураженого органу, виявили асоціацію з вродженими вадами серця (без уточнення, співвідношення шансів 5,8, 95% ДІ 1,4-24, р=0,05).

Повідомляється про випадок печінкової недостатності у жінки через тиждень після безперервного внутрішньовенного введення тербуталіну. Лікування припинили і через тиждень народилась здорова дитина без ознак ураження печінки.

Парадоксальну реакцію на тербуталін спостерігали у пацієнтки після внутрішньовенного введення 0,25 мг препарату у вигляді гіпертонуса матки з наступною вираженою брадикардією у плода (<50 ударів на хвилину). Внаслідок ургентного кесаревого розтину народилась здорова дитина.

Тербуталін часто призначають для лікування інтранатального дистресу плода.

Більшість досліджень дійшли висновку, що ускладнення для плода є мінімальними або неіснуючими. При порівнянні з контрольною групою профілактичне призначення тербуталіну вагітним низького ризику з двійнями викликало значну прибавку  ваги за рахунок подовження тривалості вагітності. Крім того, тербуталін, як і інші бета-міметики, знижує частоту неонатального респіраторного дистрес-синдрому. При обстеженні дітей, які зазнали пренатального впливу тербуталіну у віці 2-24 місяців, не виявили побічних наслідків.

Повідомляється про 26-річну вагітну 4 плодами після процедури перенесення гамет в фалопієві труби. Передчасні пологи почалися у терміні 18 тижнів вагітності і тоді ж розпочато лікування ритодрином внутрішньовенно протягом 2 тижнів, яке надалі замінили на підшкірне введення тербуталіну. Жінка знаходилась на підтримуючій терапії тербуталіном  протягом 51 дня зі щотижневими паузами на 24 години. За цей період жінка отримала 200 мг тербуталіну. Пологи прогресували і на 28 тижні вагітності проведено кесаревий розтин, між 28 та 32 годинами життя; у 3 новонароджених розвинулась серцева недостатність з брадикардією, метаболічним ацидозом, слабкою перфузією тканин, зменшенням сечовипускання. Симптоми були резистентними до стандартного лікування і відповіли на введення добутаміну (бета-адреностимулятор). Немовлята потребували введення добутаміну протягом 3-9 днів.

При дослідженні, результати якого опубліковані у 2005 році, виявили асоціацію між тривалим впливом тербуталіну (понад 2 тижні) та розладами спектру аутизму у дизиготних близнюків.

В повідомленні 2009 року проаналізовано ймовірність токсичності бета-2-агоністів при вагітності, особливо тербуталіну та ритодрину, при призначенні у якості токолітичних засобів та сальбутамолу для лікування астми. Виходячи з даних, отриманих від тварин та досвіду застосування у людини, автори дійшли висновку, що  бета-2-агоністи асоціюються при тривалому пренатальному впливі з підвищеним ризиком розладів спектру аутизму, психічних розладів, нездатності до навчання. Також у дітей був підвищений ризик гіпертензії та прискорення серцевого ритму. Механізмом таких наслідків видається зниження парасимпатичної активності, що призводить до зростання симпатичної. При короткотривалому призначенні тербуталіну (2-3 дні) вищенаведена токсичність не спостерігалась, а при вживанні 2 і більше тижнів така асоціація була наявною.

У лютому 2011 року FDA застерегло від призначення ін’єкційного тербуталіну вагітним для попередження та пролонгованого лікування передчасних пологів (понад 48-72 години), як стаціонарно, так і амбулаторно,  через потенційні проблеми з боку серцево-судинної системи матері та смерть. FDA також вважає неможливим призначати перорально тербуталін для лікування загрози передчасних пологів, оскільки препарат не продемонстрував свою ефективність та через вищеописані побічні наслідки.

Застосування препарату під час вигодовування:

Тербуталін проникає до грудного молока, співвідношення молоко:плазма становить 1,4-2,9. Пік концентрації в молоці виявляється через 4 години після вживання препарату матерями з бронхіальною астмою. Немовля отримує 0,7% материнської дози. У немовлят не спостерігали ознак адренергічної стимуляції.

Група ВООЗ з лактації та американська академія педіатрії вважають тербуталін сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату не спостерігали порушень фертильності при дослідженнях у щурів при введенні пероральних доз до 50 мг/кг, які приблизно у 810 разів перевищують максимальну рекомендовану для людини денну підшкірну дозу (виходячи з площі поверхні тіла).

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 30.03.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 15.04.2016 р.